Como perder um lote em 10 dias

Por Sarah Boynton, Parceiros Executivos de Qualidade

Sejamos claros: o título deste artigo é um pouco irônico. Embora possa parecer um guia para acidentes de fabricação, na verdade é exatamente o oposto. Inspirado na rom com Como perder um cara em 10 dias , este artigo tem como objetivo destacar os erros críticos que podem levar você a “perder um lote” durante o processo de fabricação. Ao identificar essas armadilhas, espero orientá-lo em direção às melhores práticas que não apenas salvarão seus lotes, mas também melhorarão a qualidade, a eficiência e a confiabilidade de suas operações. Então, vamos mergulhar e explorar as cinco coisas que você definitivamente não deveria fazer, a menos que esteja interessado em cortejar o desastre.

1. Não perca tempo criando documentos de qualidade

Crie ferramentas que facilitem a transferência técnica

A transferência técnica na produção biotecnológica refere-se ao processo de transferência de metodologias e procedimentos científicos de uma parte da organização para outra ou entre diferentes organizações. É uma fase crítica em que um produto ou processo passa do desenvolvimento para a produção ou de um local de fabricação para outro.

O processo envolve uma compreensão abrangente do produto, seus componentes, os equipamentos necessários e as condições ambientais específicas necessárias para a produção. Não se trata apenas de transferir informações; trata-se de traduzir essa informação para um novo contexto, garantindo que ela possa ser replicada com a mesma qualidade e eficiência.

Criar e manter documentos de qualidade para um processo requer colaboração entre vários departamentos, incluindo P&D, garantia de qualidade (QA), fabricação, engenharia e assuntos regulatórios. As organizações industriais são como o corpo humano; vários sistemas diferentes estão operando em um local para atingir o mesmo objetivo. Quando estes sistemas deixarem de comunicar entre si ou ignorarem como um pode afectar o outro, haverá um colapso. A comunicação aberta e transparente é a chave para uma colaboração bem-sucedida. Reuniões regulares, diretrizes claras e funções e responsabilidades definidas ajudam a alinhar todos em direção ao objetivo comum. Quanto tempo alguém deve levar para revisar um documento? Que parte do documento cada função deve revisar? Como serão gerenciados os atrasos nas tarefas?

Ferramentas como plataformas de documentos colaborativos podem facilitar a edição, comentários e rastreamento de alterações em tempo real. Isso garante que todos tenham acesso à versão mais recente do documento e possam contribuir de forma eficaz. Depois de gerados, leve os documentos para a sala limpa e peça às equipes de fabricação que façam uma leitura. As instruções fazem sentido? Eles estão na ordem certa? Uma imagem de uma configuração ajudaria na consistência? Está claro quais e onde as informações precisam ser registradas? Devolva a versão marcada ao fluxo de trabalho do documento e agora você não apenas preparou a equipe para a aparência do processo, mas eles estão confiantes de que podem executar as tarefas dentro dele.

Impacto de documentos mal elaborados

Do formato à instrução, documentos mal elaborados podem ter um efeito dominó em todo o processo de fabricação. Documentos incompletos ou ambíguos não constituem uma base sólida para a formação. Parágrafos longos cheios de antecedentes e instruções apenas aumentarão a carga cognitiva do indivíduo que os lê. Eles são mais difíceis de revisar quando o processo está em pleno andamento. E podem reduzir os níveis de confiança de quem os utiliza. Tudo isso são armadilhas de erros em formação, que aumentarão a probabilidade de desvios.

2. Não analise dados de desvio/não conformidade

O sucesso está oculto no fracasso

Já vi isso muitas vezes: são geradas métricas de desvio que impulsionam a prática de fechamentos rápidos em vez de investigação. A maioria das organizações deseja o mínimo de desvios possível, e com razão. Mas muitas vezes o desejo de ter melhores métricas e reduzir os registros abertos leva a investigações e CAPAs ineficazes. Uma vez fechados, eles ficam fora da vista, do coração. Isto pode ser perigoso e um desperdício, pois um evento médio pode exceder dezenas de milhares de dólares. Para determinar os caminhos certos para o sucesso, precisamos examinar os caminhos do fracasso.

Os registros de desvios ou não conformidades servem como ferramentas de diagnóstico para o seu sistema de gestão da qualidade e são um tesouro de insights. Compreender os tipos e frequências de eventos pode ajudar na avaliação dos níveis de risco associados às diferentes etapas do processo de fabricação. Mesmo entre produtos diferentes, podem ser encontrados pontos em comum que apontam para lacunas no conhecimento ou na consciência mental. Revise regularmente os registros abertos e fechados para procurar padrões. Existem períodos específicos (semanais, mensais, trimestrais) onde podem ser identificados desvios recorrentes ou tendências sazonais? Há um aumento nas falhas do PIB durante os meses de verão ou às sextas-feiras? Existe um equipamento ou etapa específica no processo que está continuamente associada a eventos? Quais CAPAs foram implementadas? Eles estão sendo revisados ​​quanto à eficácia?

Vamos considerar um cenário hipotético em uma fábrica que produz uma variedade de anticorpos monoclonais. Ao longo do último trimestre, registou-se um aumento notável dos desvios relacionados com os níveis de pureza do produto final. Os desvios são esporádicos, mas ocorreram em várias linhas de produtos.

Etapa 1: coleta de dados

• A equipe de controle de qualidade coleta todos os relatórios de desvios relacionados aos níveis de pureza dos últimos seis meses. Isso inclui dados sobre números de lote, operadores envolvidos, equipamentos utilizados, horário da ocorrência e quaisquer ações corretivas imediatas tomadas.

Etapa 2: análise de dados

• Análise baseada no tempo: A equipe percebe que a maior parte dos desvios ocorreu durante o segundo turno, entre 16h e meia-noite.
• Análise Baseada em Equipamento: Dois biorreatores específicos estão consistentemente ligados a esses desvios.
• Elemento Humano: Os desvios ocorrem frequentemente quando pessoal temporário está operando o equipamento.

Etapa 3: análise da causa raiz

• O segundo turno tem uma proporção maior de funcionários temporários que podem não ser tão bem treinados quanto os funcionários regulares.
• Os dois biorreatores em questão apresentam sinais de desgaste em seus diários de bordo, mas não foram sinalizados para manutenção.

Etapa 4: Implementando Novos Controles

• Treinamento: É desenvolvido um novo módulo de treinamento, com foco nas operações específicas relacionadas ao controle de pureza. Todos os operadores, incluindo o pessoal temporário, são obrigados a concluir esta formação.
• Manutenção dos Equipamentos: Os dois biorreatores estão programados para manutenção e calibração imediatas. No futuro, será implementado um cronograma de manutenção preventiva mais rigoroso.
• Monitoramento em Tempo Real: Sensores são instalados para fornecer dados em tempo real sobre os níveis de pureza, permitindo intervenção imediata caso os níveis comecem a se desviar.
• Ferramenta de transferência de turnos: Um formulário simples é introduzido para garantir uma melhor comunicação entre turnos, concentrando-se particularmente em quaisquer questões que possam afetar os níveis de pureza.

Etapa 5: Monitoramento e Feedback

• Rastreamento de KPI: Os principais indicadores de desempenho (KPIs) relacionados aos níveis de pureza são monitorados de perto.
• Ciclo de Feedback: Uma reunião de revisão mensal é organizada envolvendo os departamentos de controle de qualidade, fabricação e manutenção para discutir a eficácia dos novos controles.

3. Não invista em treinamento

Benefícios de educar e aprimorar funcionários

A produção biotecnológica não é um simples trabalho de linha de montagem. Envolve uma compreensão de sistemas biológicos, interações químicas e medidas de controle de qualidade. Os operadores muitas vezes precisam tomar decisões em tempo real com base em diversas variáveis. Este nível de complexidade exige uma abordagem de formação mais robusta que vá além da simples leitura e compreensão de um documento. A leitura de um documento muitas vezes não fornece o contexto em que ocorre um determinado procedimento ou operação. Sem ter uma visão geral, é fácil para os operadores não perceberem a importância de cada etapa, levando a possíveis erros. A leitura por si só carece de envolvimento ativo, o que faz com que a retenção despenque, tornando mais provável que informações cruciais não sejam processadas após a memória de curto prazo. Mais importante ainda, ao ler o documento, o indivíduo não tem como esclarecer dúvidas ou corrigir mal-entendidos imediatamente. Essa lacuna pode levar à perpetuação de erros. Embora nem todas as tarefas exijam aprendizagem prática ou em sala de aula, o treinamento em tarefas críticas e equipamentos complexos deve incluir uma combinação de estilos.

No relatório de aprendizagem do LinkedIn Workplace de 2023, 1.579 profissionais de T&D e RH em todo o mundo foram entrevistados sobre o estado da aprendizagem e do desenvolvimento. Entre os cinco principais factores que as pessoas consideram quando mudam de emprego estão “oportunidades de crescimento profissional dentro da empresa” e “oportunidades para aprender e desenvolver novas competências”. Esta percentagem foi mais elevada no grupo etário dos 18 aos 34 anos. A próxima geração de trabalhadores, muitas vezes referida como Geração Z, enquadra-se nesta faixa etária e tem expectativas específicas em relação à formação: 1–3

• Personalize: Eles valorizam o treinamento adaptado às suas necessidades, interesses e objetivos de carreira individuais.
• A tecnologia é fantástica: tendo crescido na era digital, esperam que a formação seja acessível através de plataformas modernas, incluindo cursos online, aplicações móveis e realidade virtual.
• Educação continuada: Eles procuram empregadores que ofereçam oportunidades contínuas de aprendizagem e desenvolvimento, e não apenas sessões de treinamento únicas. Implemente avaliações regulares e forneça feedback construtivo para avaliar o progresso e identificar áreas de melhoria.
• Têm opções: Eles preferem experiências de aprendizagem interativas e colaborativas, como projetos em grupo, feedback de colegas e plataformas sociais de aprendizagem. Ofereça vários formatos de aprendizagem, como aulas presenciais, módulos on-line e aprendizagem combinada, para acomodar diferentes preferências de aprendizagem.
• Lembrete consistente da missão: É mais provável que eles se envolvam em treinamentos alinhados aos seus valores pessoais e à missão mais ampla da organização. No mesmo relatório do LinkedIn mencionado acima, alinhar os programas de aprendizagem aos objetivos de negócios é a prioridade número 1.

Investir na formação dos colaboradores não é apenas uma questão de conformidade ou de marcar a caixa; é um movimento estratégico que aumenta a produtividade, a qualidade e a satisfação dos funcionários.

4. Não treine e corrija de acordo com o padrão

Concentre-se no comportamento

Coaching e correção não têm a ver com microgerenciamento; tratam-se de orientação e crescimento. A falta de supervisão pode levar à complacência e ao desvio dos padrões estabelecidos. O coaching regular garante que todos estejam alinhados com os objetivos da empresa e cumpram os procedimentos exigidos. Sem ele, pequenos erros podem se transformar em falhas catastróficas. Se você já praticou algum esporte, tem filho praticando esportes ou assiste esportes, sabe o quanto o treinador é importante para o time. Eles reconhecem os pontos fortes e fracos dos participantes, definem papéis e responsabilidades claras e até inspiram grandeza. Sim, eles garantem que as regras sejam seguidas, mas também focam diretamente nos comportamentos ou técnicas que impedem alguém de ter sucesso. Os treinadores sabem que indivíduos mais fortes formam uma equipe mais forte.

A coisa mais importante a lembrar ao fornecer coaching é focar no comportamento específico que precisa de correção – e não no indivíduo. Tente resolver o comportamento imediatamente. O feedback imediato garante que o comportamento esteja fresco na mente do funcionário, tornando o coaching mais eficaz. Articule claramente o que é esperado e por que o comportamento atual é problemático. Forneça exemplos de comportamento desejado e identifique as ferramentas e o treinamento necessários e apoie o funcionário em minha necessidade para fazer as mudanças necessárias. Verifique regularmente com o funcionário para avaliar o progresso e fornecer orientações adicionais conforme necessário. Se possível, reconheça e recompense as melhorias num ambiente de grupo, reforçando o comportamento positivo.

Compreendendo o ciclo do hábito

O renomado psicólogo William James disse certa vez: “Toda a nossa vida, na medida em que tem forma definida, nada mais é do que uma massa de hábitos”. Os hábitos são formados por meio de um ciclo de dicas, rotina e recompensa. É muito mais eficiente incutir bons hábitos desde o início, em vez de tentar corrigir os maus hábitos mais tarde. A formação de novos hábitos requer a criação de novos caminhos neurais no cérebro. Isso exige esforço e repetição consistentes. É por isso que o coaching e o apoio são vitais quando há novos processos ou alterações num processo, uma vez que os contratempos são comuns. O incentivo e a orientação podem fazer a diferença entre o sucesso e o fracasso.

Quebrar um mau hábito requer compreender o ciclo de estímulo, rotina e recompensa e encontrar maneiras de interrompê-lo. Não é rápido nem fácil. Requer uma compreensão profunda do comportamento humano, paciência e um compromisso com a melhoria contínua. Como nos lembra a citação de William James, nossas vidas são moldadas por nossos hábitos. No contexto da produção, esses hábitos podem significar a diferença entre o sucesso e o fracasso, entre a qualidade e a mediocridade.

Investir em coaching e correção não se trata apenas de resolver problemas; trata-se de construir uma cultura de excelência, onde os bons hábitos são cultivados e os maus hábitos são eliminados pela raiz. É um investimento de longo prazo que rende dividendos em produtividade, qualidade e satisfação dos funcionários.

5. Não faça revisões periódicas

Um ponto no tempo salva nove

Quando falo aqui sobre revisão periódica, me refiro a duas coisas: documentação em processo usada para registrar dados e procedimentos usados ​​para executar o processo. Vamos começar com a documentação em processo. A revisão regular dos diários de bordo, registros de lote, formulários, etc., garante que os erros sejam detectados precocemente e que ações corretivas sejam tomadas antes que aumentem. Isso deve ser feito por todos os turnos, tanto de entrada quanto de saída. Erros simples de transcrição de dados que não são detectados podem resultar no atraso na liberação do lote ou, pior, na perda de um lote porque uma decisão do processo foi tomada com base no valor incorreto. Se você dedicou algum tempo para desenvolver documentos de qualidade (ver nº 1), a revisão será muito mais fácil. Existem maneiras muito simples de promover bons comportamentos de revisão de documentos, incluindo listas de verificação, leitura em voz alta, comparação com padrões ou inclusão de equipes multifuncionais na revisão de tarefas e valores críticos antes de prosseguir. A documentação do processo deve ser incorporada ao dia de trabalho, dando às pessoas tempo suficiente para realizá-la, caso contrário, ela poderá não ser realizada.

No que diz respeito aos procedimentos, é necessário que haja um processo formal de análise e revisão. Organizações de alto funcionamento implementam revisões semestrais ou anuais dos procedimentos usados ​​com frequência para garantir que estejam atualizados com as cGMPs e outras normas regulatórias. Isso não precisa ser um processo demorado. Em vez disso, capacite os usuários dos procedimentos para manter uma lista contínua de possíveis atualizações que gostariam de ver para tornar o documento mais utilizável. Se a revisão atual do POP não puder ser seguida, redimensione-a até que possa ser formalmente revisada. Não confie no conhecimento tribal. A documentação em nosso setor é uma entidade viva; ele evolui e muda. Conta uma história que deve resistir ao teste do tempo. Através da revisão periódica, podemos garantir que a evolução da história seja precisa e atenda aos padrões regulatórios esperados.

Documentação de qualidade, análise de dados, treinamento, coaching e revisão regular da documentação não são apenas práticas recomendadas; eles são essenciais para o sucesso de qualquer operação de produção biotecnológica. Ao adotar esses princípios, você não está apenas protegendo seus lotes, mas também contribuindo para uma cultura de excelência e integridade. Não perca lote em 10 dias; em vez disso, construa um legado de qualidade, inovação e sucesso.

Referências

1. Aprendizagem no LinkedIn. (2023). Relatório de aprendizagem no local de trabalho de 2023 . Obtido do LinkedIn Learning: https://learning.linkedin.com/resources/workplace-learning-report#2
2. Oswald, RS (2022, 14 de setembro). As quatro expectativas cruciais que as equipes da Geração Z têm em relação ao local de trabalho . Obtido da Fast Company: https://www.fastcompany.com/90784200/the-4-crucial-expectations-gen-z-teams-have-for-the-workplace
3. Zoe, E. (2021, 22 de fevereiro). Treinamento de funcionários da Geração Z: 8 melhores práticas . Obtido do Talent LMS: https://www.talentlms.com/blog/training-gen-z-employees/

Sobre o autor:

Sarah Boynton é consultora da equipe Quality Executive Partners (QxP). Ela tem ampla experiência no espaço biofarmacêutico/celular e de terapia genética, com foco particular em treinamento em cGMP, desempenho humano/prevenção de erros, processamento downstream e investigações de não conformidade. Antes de ingressar na QxP, Boynton trabalhou na Catalent Pharma Solutions, KBI Biopharma, AstraZeneca, Med Immune e GlaxoSmithKline.

 

O guia para formulação de comprimidos orais de liberação prolongada

Guia Lubrizol para comprimidos orais de liberação prolongada

Os comprimidos de libertação prolongada, também conhecidos como comprimidos de libertação sustentada, de libertação controlada ou de libertação prolongada, tornaram-se cada vez mais importantes no sector da saúde devido à sua capacidade de manter níveis consistentes de medicamentos no corpo durante um período específico. Este sistema de administração de medicamentos oferece vários benefícios, incluindo maior adesão do paciente, minimização de efeitos colaterais e maior eficácia terapêutica.

Definição de tablets de liberação estendida

Os comprimidos de liberação prolongada são medicamentos projetados para liberar gradualmente um ingrediente ativo durante um período específico. Em vez de ser imediatamente liberado e absorvido após a ingestão, o medicamento contido nesses comprimidos é distribuído de forma constante no corpo, garantindo um efeito terapêutico prolongado. O objetivo é manter uma concentração constante do medicamento na corrente sanguínea, reduzindo potencialmente a frequência de dosagem e minimizando picos e vales nos níveis plasmáticos do medicamento (Figura 1).

Figura 1: Nível plasmático do medicamento para comprimidos de liberação imediata e de liberação prolongada

Importância e benefícios dos comprimidos de liberação prolongada

O desenvolvimento e o uso de comprimidos de liberação prolongada são críticos na medicina moderna. Essas formulações oferecem diversas vantagens que melhoram o atendimento ao paciente:

1. Melhor adesão do paciente:  Os pacientes muitas vezes precisam de comprimidos de liberação prolongada para tomar seus medicamentos com menos frequência do que os medicamentos convencionais de liberação imediata. Isto pode melhorar a adesão aos regimes de tratamento, particularmente em condições crónicas que requerem uso de medicação a longo prazo.
2. Efeitos colaterais reduzidos:  Ao manter níveis estáveis ​​do medicamento no corpo, os comprimidos de liberação prolongada podem minimizar o risco de efeitos colaterais frequentemente associados a picos elevados na concentração do medicamento.
3. Efeito terapêutico melhorado:  Os comprimidos de libertação prolongada asseguram uma administração consistente da medicação ao longo do tempo, o que pode aumentar a eficácia global do tratamento, assegurando a máxima absorção e prolongando a duração da acção.

As seções a seguir se aprofundarão na mecânica, no desenvolvimento, nas aplicações e nas considerações dos pacientes associadas aos comprimidos de liberação prolongada. Este guia completo visa fornecer uma compreensão aprofundada deste aspecto crucial da ciência farmacêutica e do seu impacto significativo nos resultados dos cuidados de saúde.

Noções básicas de tablets de liberação estendida

Mecanismo de ação

O objetivo principal dos comprimidos de liberação prolongada é controlar a taxa de liberação do medicamento no sistema após a ingestão. Várias técnicas, incluindo sistemas de matriz, encapsulamento e métodos de revestimento , conseguem isso. Em todos os casos, o medicamento é incorporado a um sistema que se dissolve ou se decompõe lentamente no corpo, permitindo uma liberação constante do medicamento. O mecanismo de ação específico varia dependendo do tipo e design do tablet.

Diferentes tipos de tablets de liberação estendida

Os comprimidos de liberação prolongada podem ser amplamente categorizados em dois tipos:

1. Sistemas controlados por difusão:  incluem dispositivos de reservatório e dispositivos de matriz. Nos dispositivos reservatório, o núcleo do medicamento é rodeado por uma membrana polimérica que controla a taxa de liberação do medicamento. Em dispositivos de matriz, o fármaco é distribuído por uma matriz polimérica insolúvel, e a taxa de difusão do fármaco governa a sua libertação (juntamente com a erosão da matriz em momentos posteriores).
2. Sistemas Controlados por Dissolução:  Esses sistemas controlam a liberação do medicamento , modificando a taxa de dissolução do medicamento no trato gastrointestinal. Isto geralmente é conseguido através de revestimentos especiais ou da incorporação do medicamento em uma matriz solúvel em água.

Exemplos comuns de medicamentos de liberação prolongada

Muitos medicamentos vêm em formulações de liberação prolongada. Alguns exemplos comuns incluem certos medicamentos cardiovasculares (por exemplo, succinato de metoprolol), analgésicos (por exemplo, pregabalina CR), medicamentos antidiabéticos (por exemplo, metformina ER) e medicamentos psiquiátricos (por exemplo, dextrometorfano/bupropiona ER). 

 

Tabela 1: Exemplos comuns de tablets de liberação prolongada

Tabela 1: Exemplos comuns de tablets de liberação prolongada

Desenvolvimento e fabricação de tablets de liberação estendida

Técnicas de Formulação Farmacêutica

A formulação de comprimidos de libertação prolongada envolve uma variedade de técnicas farmacêuticas. A escolha da técnica depende em grande parte das propriedades do medicamento, do perfil de liberação desejado e da via de administração pretendida. Algumas técnicas comumente usadas incluem:

1. Formulações de Matriz : A abordagem mais comum para obter liberação prolongada oral, na qual o medicamento é misturado com uma matriz polimérica e comprimido em um comprimido. O comprimido é formulado para liberar o medicamento a uma taxa controlada à medida que a matriz se dissolve ou sofre erosão lentamente no corpo.
2. Técnicas de Revestimento : Envolvem a aplicação de uma fina camada de polímero às partículas ou comprimidos do medicamento. O material de revestimento e a espessura são selecionados para atingir a taxa de liberação desejada.
3. Técnicas de encapsulamento : O medicamento é encerrado em uma cápsula que se dissolve a uma taxa controlada, liberando o medicamento ao longo do tempo.

Fabricação de tablets de liberação estendida

Existem várias maneiras de fabricar comprimidos de liberação prolongada, a saber:

1. Granulação úmida : processo pelo qual os pós secos são aglomerados na presença de um fluido de granulação. A mistura é então seca, deixando para trás grânulos de API e excipiente(s). Esses grânulos são misturados com ingredientes adicionais, como enchimentos e aglutinantes, e comprimidos em comprimidos.
2. Granulação Seca : processo pelo qual misturas em pó são comprimidas em grânulos sem o uso de líquido. Esses grânulos são então misturados com ingredientes adicionais, como enchimentos e aglutinantes, e comprimidos em comprimidos.
3. Compressão Direta : um processo simplificado pelo qual misturas em pó de API e excipientes especializados são pesadas, misturadas e comprimidas em comprimidos.

Nos últimos anos, a compressão direta ganhou força como alternativa aos processos tradicionais de granulação devido aos seus muitos benefícios económicos e baseados em recursos, incluindo:

• Etapas de processamento minimizadas
• Uso reduzido de energia
• Diminuição dos custos trabalhistas
• Maior rendimento

A garantia e o controle de qualidade são essenciais na fabricação de comprimidos de liberação prolongada para garantir que eles atendam às especificações e aos perfis de liberação desejados. Isso envolve testes rigorosos de matérias-primas, materiais em processo e produtos acabados, usando métodos como testes de dissolução, testes de dureza e testes de friabilidade.

Aspectos regulatórios na produção de comprimidos de liberação prolongada

A produção de comprimidos de liberação prolongada está sujeita a requisitos regulatórios rigorosos para garantir segurança, eficácia e qualidade. Esses requisitos incluem Boas Práticas de Fabricação (BPF), testes de estabilidade, estudos de bioequivalência e rotulagem apropriada.

Ao selecionar excipientes para uma formulação de liberação prolongada, é importante consultar o Banco de Dados de Ingredientes Inativos (IID) da FDA, que lista os excipientes encontrados em medicamentos aprovados. O IID lista a maior quantidade do excipiente por dose unitária em cada forma farmacêutica em que é utilizado. Esse banco de dados é frequentemente usado pelos fabricantes no desenvolvimento de novos medicamentos e medicamentos genéricos porque fornece dados sobre ingredientes inativos que o FDA já examinou anteriormente.

Farmacocinética e farmacodinâmica de comprimidos de liberação prolongada

Como o corpo processa medicamentos de liberação prolongada

Farmacocinética é como o corpo absorve, distribui, metaboliza e excreta um medicamento. No caso dos comprimidos de liberação prolongada, o medicamento é normalmente absorvido no trato gastrointestinal durante um período prolongado. Este processo de absorção lenta, combinado com a subsequente distribuição, metabolismo e excreção, contribui para manter níveis estáveis ​​do medicamento no organismo.

Efeitos dos medicamentos de liberação prolongada no corpo

A farmacodinâmica trata dos efeitos de uma droga no corpo. Os comprimidos de liberação prolongada são projetados para fornecer um efeito terapêutico estável ao longo do tempo. Ao manter níveis consistentes do medicamento, esses comprimidos podem garantir que o medicamento continue a exercer o efeito desejado sem causar picos que possam levar a efeitos colaterais ou quedas que possam tornar o medicamento menos eficaz.

Fatores que influenciam a absorção e distribuição de comprimidos de liberação prolongada

Vários fatores podem influenciar a absorção e distribuição dos comprimidos de liberação prolongada. Estes incluem a idade do paciente, peso corporal, fatores genéticos, estado geral de saúde, presença de alimentos no estômago, pH do trato gastrointestinal e uso de outros medicamentos. Alguns APIs também podem ter propriedades que apresentam desafios, como má absorção fora do estômago/trato gastrointestinal superior ou meias-vidas curtas. Esses medicamentos geralmente exigem uma combinação de tecnologia de liberação prolongada com outra abordagem, como a gastroretenção, para estender a janela de absorção.

Leia o artigo original da Lubrizol

Fonte: Lubrizol , site https://www.lubrizol.com/Health/Blog/2023/08/The-Guide-to-Oral-Extended-Release-Tablets , Postado por Nicholas DiFranco em 30/08/2023

 

Melhores emulsões para produtos farmacêuticos e cosméticos

Fonte: Silverson Machines, Inc.

Criar uma emulsão estável pode ser uma tarefa desafiadora, mesmo com o uso de emulsificantes, mas é uma etapa crítica na produção de muitos produtos farmacêuticos e cosméticos. A eficácia, qualidade, textura, prazo de validade e aparência dos produtos dependem muito da estabilidade da emulsão.

Uma emulsão é uma mistura de dois ou mais líquidos imiscíveis – um à base de óleo e o outro à base de água, ou “aquoso”. Eles são descritos como líquidos “imiscíveis” porque não podem ser facilmente misturados sem separação e isso muitas vezes pode causar problemas durante a fabricação se não for feito corretamente.

Para formar uma emulsão estável, quer você esteja produzindo uma emulsão óleo em água ou água em óleo, o equipamento de mistura precisa transmitir uma grande quantidade de energia à mistura para garantir o glóbulo ou o tamanho da gota de ambos. fases é reduzida suficientemente finamente para que as fases sejam completa e uniformemente dispersas umas nas outras.

Os misturadores e agitadores convencionais, que são adequados para a mistura básica de líquido/líquido, são incapazes de formar uma emulsão estável porque não possuem os meios necessários para transmitir grandes quantidades de energia à mistura. Este tipo de equipamento de mistura simplesmente move as duas fases líquidas ao redor do recipiente, portanto, embora possa parecer que as fases se misturaram, o tamanho das gotas não foi significativamente reduzido, portanto, assim que a agitação parar, a emulsão logo se separará nas duas. fases distintas mais uma vez.

A mistura de alto cisalhamento submete os líquidos a intensa alta energia, o que reduz suficientemente o tamanho das gotas e permite que as duas fases se combinem, resultando em uma emulsão estável que não se separará depois que a energia de cisalhamento for removida.

A fabricação bem-sucedida de emulsões requer o equilíbrio certo de ingredientes, técnicas de processamento e equipamentos para acertar. Com um mixer Silverson você pode tirar um desses fatores da equação. Os misturadores Silverson High Shear são capazes de produzir rapidamente uma emulsão fina e uniforme com um tamanho de gota de 2 a 5 mícrons. Podem ser obtidas emulsões mais finas até 0,5 mícron, dependendo da formulação.

A Silverson Machines oferece uma linha de misturadores em tanque e em linha amplamente utilizados para preparação de emulsões, desde escala de laboratório até unidades de produção em massa, e a repetibilidade e consistência lote a lote são garantidas. E agora produtos de alta viscosidade, como cremes e loções, podem ser produzidos em escala laboratorial com a introdução do misturador em linha de laboratório Verso-UHS-HV.

O Silverson Verso-UHS-HV foi projetado para processar misturas de maior viscosidade do que o modelo Verso padrão. Este modelo incorpora o mesmo design exclusivo e inovador de 'rotor de bombeamento' do misturador em linha UHS-HV em escala de produção, o que aumenta substancialmente sua capacidade de autobombeamento e facilita a expansão para os misturadores em linha da série UHS-HV em escala de produção da Silverson.

Se você quiser saber mais sobre como a Silverson Machines pode ajudá-lo a produzir emulsões melhores, assista ao nosso artigo ' O que é uma emulsão? 'animação ou entre em contato com Silverson hoje.

 

Extrusão Hot Melt: Melhorando a Solubilidade de Compostos Pouco Solúveis

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Srinivas Ajjarapu, PhD, Cientista de Formulação, e Venketa Raman Kallakunta, PhD, Cientista de Fabricação de P&D, Thermo Fisher Scientific

Resolver os desafios de solubilidade antes que se tornem problemas de longo prazo é fundamental para o sucesso do seu projeto de moléculas pequenas. Uma opção potencial de desenvolvimento e fabricação para enfrentar os desafios de solubilidade é a implementação de uma estratégia de extrusão por fusão a quente (HME) para fabricar dispersões sólidas amorfas (ASDs).

O aproveitamento das soluções HME pode resultar em processamento sem solventes, custo reduzido de produtos (COGs) e fabricação contínua. À medida que você desenvolve sua estratégia de HME, há uma variedade de considerações em torno de aplicações, formulações e processamento farmacêuticos para garantir que sua estratégia seja flexível, robusta e abrangente.

Introdução

A tecnologia de extrusão por fusão a quente (HME) foi adaptada das indústrias de plástico e alimentos para a indústria de saúde devido à sua aplicabilidade no desenvolvimento de formulações novas e eficazes. HME é um processo de fabricação contínuo onde ingredientes ativos, polímeros e auxiliares de processamento são alimentados em uma extrusora de fusão a quente (Figura 1) e submetidos a altos cisalhamentos e temperaturas para formar uma matriz homogênea com as características desejadas. Normalmente, uma extrusora de fusão a quente consiste em um sistema de cilindro de parafuso, matriz e equipamento de pós-extrusão para resfriar, moldar e cortar o extrudado. Cada componente da extrusora tem uma função única que influencia em conjunto as propriedades do produto final. A seleção da temperatura do barril depende de vários fatores, tais como:

• A temperatura de degradação do medicamento e do polímero.
• A temperatura de transição vítrea e/ou o ponto de fusão do polímero - com base no fato de o polímero ser um polímero amorfo, cristalino ou semicristalino.
• O ponto de fusão do medicamento e a processabilidade da formulação.

A rosca consiste em elementos morfologicamente diferentes que realizam diferentes operações unitárias, incluindo transporte, mistura e amassamento dos ingredientes. A velocidade da rosca, regulada pelo motor, é responsável pela geração de cisalhamento em decorrência das forças de atrito entre os ingredientes, tanto os elementos da rosca quanto o cilindro. A configuração da rosca, a velocidade e o comprimento do cilindro determinam o tempo de residência dos ingredientes. Na extrusora, o tempo de residência desempenha um papel significativo no processamento, pois influencia tanto a cinética de degradação do fármaco e do polímero, como também as características do produto final.

O uso da tecnologia HME na indústria farmacêutica tem aumentado constantemente devido à sua capacidade de fabricar produtos com propriedades como biodisponibilidade aprimorada, dissuasão de abuso e liberação modificada, sem a necessidade de solvente.

Vários produtos comerciais foram aprovados e são produzidos com tecnologia HME. KALETRA™ NORVIR™ ​​e ONMEL™ são exemplos de formas farmacêuticas em comprimidos aprovadas pela FDA dos EUA, preparadas usando a tecnologia HME para melhorar a biodisponibilidade. NuvaRing ® , IMPLANON™ e OZURDEX™ são exemplos de implantes desenvolvidos com tecnologia HME aprovada pela FDA.

Considerações de formulação e processamento para o processo HME

O desenvolvimento de produtos farmacêuticos usando HME requer características desejadas. O uso de HME requer uma investigação meticulosa das propriedades dos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs)/polímeros, o que ajuda na decisão sobre as variáveis ​​de formulação e processamento.

Propriedades térmicas

A avaliação cuidadosa das propriedades térmicas é necessária para estabelecer a temperatura adequada do barril. Para melhorar a solubilidade, as temperaturas do barril selecionadas devem variar entre a temperatura de transição vítrea (Tg) e o ponto de fusão (MP) e as temperaturas de degradação para garantir a conversão completa do estado cristalino para o estado amorfo, evitando a degradação térmica dos componentes. Geralmente, a Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) é usada como uma ferramenta analítica para entender as propriedades térmicas de APIs e polímeros.

Figura 1: Extrusora Hot Melt

Miscibilidade droga-polímero

O fármaco e o polímero precisam ser completamente miscíveis para atingir a solubilidade máxima – supersaturação – e para minimizar o risco de separação de fases e cristalização do fármaco a partir do polímero (Figura 2). A comparação da Tg do fármaco e do polímero isoladamente e das misturas físicas do fármaco e do polímero obtidas por DSC modulada serve como informação importante para a miscibilidade fármaco-polímero. Teorias como a teoria de Flory-Huggins e a teoria da contribuição de grupo podem ser usadas para prever a estabilidade termodinâmica do extrudado, considerando as interações entre o fármaco e o polímero. Esta informação pode ajudar a decidir a carga máxima de medicamento que pode ser alcançada com um determinado medicamento e polímero.

Propriedades mecânicas

Os materiais devem sofrer níveis aceitáveis ​​de deformação – termoplásticos – para serem adequados para extrusão por fusão a quente. A viscosidade obtida a partir de estudos reológicos de fusão da combinação fármaco-polímero dá uma ideia sobre a adequação mecânica do material para o processo de extrusão.

Materiais com propriedades mecânicas aceitáveis ​​não ultrapassariam o torque além das limitações do equipamento. A viscosidade depende de vários fatores, como peso molecular do polímero, temperatura e adição de auxiliares de processamento, como plastificantes. A viscosidade de fusão a diferentes temperaturas do fármaco-polímero pode estabelecer temperaturas das zonas de extrusão para limitar o torque do parafuso dentro da capacidade do instrumento.

Figura 2: Características do estado sólido de soluções cristalinas, amorfas e moleculares

Aplicações farmacêuticas

As extrusoras hot melt são usadas para uma ampla gama de aplicações farmacêuticas, como aumento de solubilidade, preparação de formulações dissuasoras de abuso, formulações de liberação modificada, implantes e granulação contínua.

Melhoria da solubilidade

As extrusoras de fusão a quente são usadas principalmente para melhorar a solubilidade de compostos pouco solúveis. Apesar das inúmeras técnicas de triagem de alto rendimento para seleção de moléculas com características desejadas, mais de 40% das novas entidades químicas (NCEs) nos estágios de desenvolvimento de medicamentos enfrentam o desafio da solubilidade aquosa.

Embora sejam capazes de provocar a resposta farmacológica desejada, muitas moléculas com fraca solubilidade não podem ser desenvolvidas comercialmente. Além disso, as moléculas de fármaco com fraca solubilidade aquosa requerem a administração frequente de medicamentos para atingir as concentrações sanguíneas necessárias, conduzindo a efeitos secundários indesejados. Melhorar a solubilidade de medicamentos pouco solúveis eliminaria alguns dos obstáculos para chegar ao público.

A extrusão por fusão a quente é uma técnica de aumento de solubilidade sem solvente para dispersar ou dissolver a molécula cristalina pouco solúvel no polímero hidrofílico para convertê-la em um estado amorfo altamente solúvel. O HME é vantajoso em comparação com outras técnicas de aumento de solubilidade porque o processo contínuo sem solvente elimina etapas demoradas, como a secagem.

Preparação de formulações dissuasoras de abuso

Os organismos reguladores estão constantemente a tentar prevenir o abuso de drogas, incentivando o desenvolvimento de formulações dissuasoras de abuso para drogas com potencial de abuso. Formulações contendo substâncias controladas são abusadas por esmagamento e insuflação, mastigação e extração, entre outros. As formulações dissuasoras de abuso resistem aos danos das formulações gelificando ou sendo resistentes ao esmagamento. A extrusão por fusão a quente de medicamentos potenciais de abuso com polímeros como poli(óxido de etileno) de alto peso molecular tornaria as formulações resistentes à violação com a liberação desejada do medicamento. Preparação de formulações de liberação modificada

A libertação do fármaco a partir das formas farmacêuticas é frequentemente modificada com a intenção de resolver as deficiências das formas farmacêuticas de libertação imediata. As formas farmacêuticas de liberação modificada podem ser projetadas para retardar a liberação do medicamento, para protegê-lo do ambiente hostil do estômago, para distribuir a substância ativa a um local específico ou para prolongar a duração da ação. Com base no requisito, a tecnologia de extrusão por fusão a quente pode ser usada para desenvolver formulações de liberação modificada usando polímeros de diferentes pesos moleculares para sustentar a liberação do medicamento ou polímeros com grupos funcionais para liberar seletivamente o medicamento em um local específico.

Mascaramento de sabor

Os produtos administrados por via oral representam cerca de 60% de todos os produtos farmacêuticos existentes no mercado. Destes, a maioria é amarga e deixa uma sensação desagradável após engolir, algo a que os pacientes pediátricos são particularmente sensíveis. O sabor amargo dos medicamentos pode ser mascarado pela extrusão dos ingredientes ativos com polímero adequado e pelo processamento posterior do extrusado em pó ou pellets, conforme necessário.

Granulação contínua

A fabricação contínua de produtos farmacêuticos está ganhando importância devido às vantagens que oferece em relação ao processamento em lote. O processamento contínuo envolve menos etapas e é, portanto, um processo mais rápido e confiável do que um processo em lote.

Uma extrusora de fusão a quente pode ser convertida em um granulador de rosca dupla para processamento contínuo através de modificações simples, como descarga aberta em vez de matriz na extremidade do cilindro e uma bomba para dispensar o aglutinante líquido no cilindro. Além disso, a granulação contínua por granuladores de rosca dupla pode permitir tamanhos de lote variáveis ​​e monitoramento em tempo real do produto por meio de tecnologia analítica de processo.

Preparação de implantes

A preparação do implante (Figura 3) utilizando a tecnologia HME é vantajosa em relação a outras técnicas devido à sua capacidade de carregar maiores quantidades de medicamentos e evitar solventes e surfactantes no processo de fabricação.

Polímeros biodegradáveis ​​e adequados para um processo de extrusão como o poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) são utilizados para preparação de implantes. Vários produtos comerciais como NuvaRing ® e IMPLANON™ estão disponíveis como dispositivos contraceptivos no mercado.

Ampliação do processo de extrusão por hot melt

De uma extrusora de pequena escala a uma extrusora de grande escala, é necessária uma abordagem científica para aumentar a produção de produtos farmacêuticos. Parâmetros como energia mecânica específica, temperatura do produto e distribuição do tempo de residência dos ingredientes precisam ser idênticos tanto em pequena quanto em grande escala.

Isto fornece um ponto de partida para processos de expansão. Esses parâmetros podem ser ajustados modulando parâmetros como taxa de avanço, velocidade da rosca e perfis de temperatura. Além disso, as extrusoras usadas para pequena e grande escala precisam ser geometricamente semelhantes em termos de comprimento e diâmetro, proporção do diâmetro do parafuso, diâmetro externo e interno e design do parafuso.

Com base nos fatores limitantes do processo, as estratégias de aumento de escala podem ser classificadas como volumétricas, de potência e de transferência de calor:

• Aumento de escala volumétrico: No caso de uma estratégia de aumento de escala volumétrico, um tempo médio de residência idêntico dos ingredientes é direcionado para alcançar um aumento de escala bem-sucedido. O tempo médio de residência dos ingredientes pode ser determinado pelo uso de traçador ou por espectroscopia NIR ou Raman.
• Aumento de potência: A energia mecânica específica idêntica consumida pela extrusora de pequena escala e pela extrusora de grande escala é a base para o aumento de potência de um processo de extrusão de fusão a quente. A energia mecânica específica envolvida em um processo de extrusão é calculada considerando a potência e o rendimento do processo na proposição de que a geometria da rosca, a porcentagem de preenchimento e a velocidade equivalente da rosca são as mesmas entre as extrusoras.
• Aumento de escala de transferência de calor: O aumento de transferência de calor é baseado no grau de preenchimento, área de superfície do barril, gradiente de temperatura – entre os ingredientes e o barril, e o tempo de residência. Os coeficientes de transferência de calor precisam ser semelhantes para uma expansão bem-sucedida usando esta estratégia.

Além dessas estratégias, modelos assistidos por simulação como Akro-Co-Twin Screw® e Ludovic® estão disponíveis comercialmente, os quais consideram temperatura, pressão, taxa de enchimento, viscosidade, taxa de cisalhamento, consumo de energia e distribuição do tempo de residência como saídas.

Capacidades científicas da Thermo Fisher

Micro-pelotas

A Thermo Fisher Scientific está equipada com duas extrusoras de hot melt acopladas a um micropeletizador para preparação de sistemas particulados multiunidades (MUPS). Estas pastilhas podem ser ainda revestidas para proporcionar características tais como libertação retardada ou sustentada. O tamanho dos micropelotas varia de micrômetros a alguns milímetros (Figura 3).

Figura 3: Micropelotas preparadas a partir de HME

Cortar hastes

As hastes cortadas são como micropelotas em preparação, exceto que o tamanho das hastes cortadas é maior em comparação com as micropelotas. O tamanho das hastes cortadas varia de milímetros a alguns centímetros (Figura 4).

Figura 4: Hastes cortadas preparadas a partir de HME

Granulação

A Thermo Fisher Scientific pode desenvolver processos de granulação por fusão sem solvente e de granulação por via úmida para a fabricação contínua de grânulos que podem ser processados ​​posteriormente para preparar formulações finais (Figura 5).

Figura 5: Grânulos preparados a partir de HME

Conclusão

A tecnologia de extrusão por fusão a quente está vendo um rápido crescimento na indústria farmacêutica devido à sua capacidade de resolver os desafios envolvidos no desenvolvimento de formulações de medicamentos. Pode ser usado de forma eficaz para desenvolver formulações farmacêuticas da mais alta qualidade com um conhecimento profundo do processo.

Referências

1. Lang B, McGinity JW, Williams III RO. Extrusão por fusão a quente – princípios básicos e aplicações farmacêuticas. Desenvolvimento de medicamentos e farmácia industrial. 1º de setembro de 2014;40(9):1133-55.
2. Qiu Y, Chen Y, Zhang GG, Yu L, Mantri RV, editores. Desenvolvimento de formas farmacêuticas orais sólidas: teoria e prática farmacêutica. Imprensa acadêmica; 8 de novembro de 2016.
3. Documento informativo da FDA, 20 a 21 de novembro de 2017.
4. Kallakunta VR, Sarabu S, Bandari S, Tiwari R, Patil H, Repka MA. Uma atualização sobre a contribuição da tecnologia de extrusão por fusão a quente para a distribuição de novos medicamentos no século XXI: parte I. Opinião de especialistas sobre distribuição de medicamentos. 4 de maio de 2019;16(5):539-50.
5. Marsac, PJ, Shamblin, SL, Taylor, LS, 2006. Abordagens teóricas e práticas para previsão da miscibilidade e solubilidade fármaco-polímero. Farmacêutico. Res. 23, 2417–2426.

Sobre nós

A Thermo Fisher Scientific fornece soluções de serviços farmacêuticos líderes do setor para desenvolvimento de medicamentos, logística de ensaios clínicos e fabricação comercial para clientes por meio de nossa marca Patheon. Com mais de 65 locais em todo o mundo, fornecemos recursos integrados de ponta a ponta em todas as fases de desenvolvimento, incluindo API, produtos biológicos, vetores virais, plasmídeos cGMP, formulação, soluções de ensaios clínicos, serviços de logística e fabricação e embalagem comercial. Damos às empresas farmacêuticas e de biotecnologia de todos os tamanhos acesso instantâneo a uma rede global de instalações e especialistas técnicos nas Américas, Europa, Ásia e Austrália. Nossa liderança global é construída sobre uma reputação de excelência científica e técnica. Oferecemos desenvolvimento integrado de medicamentos e serviços clínicos adaptados para se adequar à sua jornada de desenvolvimento de medicamentos por meio do nosso programa Quick to Care™. Como fornecedor líder de serviços farmacêuticos, oferecemos qualidade, confiabilidade e conformidade incomparáveis. Juntamente com os nossos clientes, estamos rapidamente a transformar possibilidades farmacêuticas em realidade.

Sobre os autores

Srinivas Ajjarapu, PhD
Cientista de Formulação

Srinivas Ajjarapu é pesquisador da equipe de desenvolvimento farmacêutico da Thermo Fisher Scientific em Cincinnati, Ohio. Srinivas apoia a equipe de desenvolvimento de produtos, fornecendo informações técnicas e auxiliando na formulação e no desenvolvimento de processos. Srinivas recebeu seu PhD pela Universidade do Mississippi, onde sua pesquisa se concentrou principalmente em projetos financiados pela FDA e NIH e no desenvolvimento de formulações usando extrusão por fusão a quente. Antes de ingressar na Thermo Fisher Scientific, ele trabalhou com a Sun Pharma para a equipe de assuntos regulatórios dos EUA e Canadá, onde suas responsabilidades incluíam fornecer abordagens regulatórias para produtos em fase de desenvolvimento, arquivar dossiês e responder a consultas de agências reguladoras.

Venketa Raman Kallakunta, PhD
Cientista de Fabricação de P&D

Venkata Raman é pesquisadora da equipe de desenvolvimento farmacêutico da Thermo Fisher Scientific, que fornece serviços para projetos de desenvolvimento inicial e transferência de tecnologia. Sua experiência em pesquisa abrange mais de nove anos, incluindo quatro anos de experiência industrial em genéricos da Índia. A experiência inclui formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata e controlada, bem como trabalho de desenvolvimento em estágio inicial e final. Ele recebeu seu doutorado pela Universidade do Mississippi e sua pesquisa incluiu a formulação de dispersões sólidas amorfas e liberação controlada por meio da tecnologia de extrusão por fusão a quente.