Carbonato de cálcio como substituto do dióxido de titânio em revestimentos: a importância da engenharia de partículas

Figura 10. Valores CIElab de comprimidos contendo Parteck® TA; comparação de revestimentos com HPMC vs. revestimentos com Parteck® COAT na dependência de ganhos crescentes de peso e conteúdo sólido.

Os revestimentos brancos e coloridos uniformes aplicados aos comprimidos criam uma aparência homogênea entre os lotes, melhorando a estética e a adesão do paciente. O dióxido de titânio é amplamente utilizado em formas farmacêuticas sólidas para esse fim, servindo como opacificante e corante. Devido ao seu alto índice de refração, proporciona maior opacidade e cobertura para um revestimento .

Com base em uma avaliação de segurança do dióxido de titânio (E171) pela Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA)1 em relação a preocupações sobre possíveis efeitos genotóxicos, a Comissão da UE retirou a autorização para usar dióxido de titânio em alimentos e suplementos dietéticos. A proibição do dióxido de titânio entrou em vigor em agosto de 2022 com base no Regulamento da Comissão (UE) 2022/63 e sua remoção de produtos farmacêuticos na UE está sendo considerada.2 Uma possível proibição teria um grande impacto, pois estima-se que 91.000 medicamentos humanos contêm dióxido de titânio.3

Dadas essas tendências regulatórias, é necessário identificar substitutos sustentáveis ​​para o dióxido de titânio. Com o status de aprovação atual como o único outro corante branco para drogas na UE, o carbonato de cálcio é visto como a alternativa mais provável. O excipiente Parteck® TA – um carbonato de cálcio com uma morfologia definida e distribuição de tamanho de partícula – da Merck foi desenvolvido para uso em revestimentos de filme de comprimido e atende à necessidade de boa opacidade e eficiência do processo.

Este white paper destaca como a engenharia de partículas oferece suporte a um desempenho ideal de carbonato de cálcio em aplicações de revestimento, comparando o excipiente Parteck® TA com o dióxido de titânio de referência do setor.

Propriedades Físicas e Caracterização

A seleção de um grau adequado de carbonato de cálcio para formulações de revestimento requer uma compreensão detalhada do papel que a morfologia e o design das partículas desempenham no processo de desenvolvimento.

A opacidade dos pigmentos brancos deve-se em grande parte à sua capacidade de dispersar a luz incidente. A dispersão depende de vários fatores, incluindo as propriedades ópticas das partículas e seu tamanho de partícula, forma, estrutura de superfície, orientação espacial e arranjo de partículas.4

Figura 1. Imagens SEM de alcance terrestre do excipiente Parteck® TA

Neste estudo, o carbonato de cálcio Parteck® TA foi caracterizado por microscopia eletrônica de varredura (SEM) e difração de raios X em pó (PXRD). O produto de engenharia de partículas fornece uma morfologia de partícula única, conforme demonstrado nas imagens SEM (Figura 1).

Seu padrão específico no difratograma corresponde à morfologia da calcita com estrutura romboédrica e cristais hexagonais frequentes, conforme confirmado por medidas de PXRD (Figura 2).

 

Figura 2. Padrão específico do excipiente Parteck® TA cristalino em difratograma medido por difração de raios X em pó (PXRD, STOE GmbH); parâmetros: 40 kV, 40 mA.

Figura 3. Distribuição do tamanho de partícula do excipiente Parteck® TA em comparação com outro carbonato de cálcio comercializado (C1–C4) medido por difração a laser com um Malvern Mastersizer 2000

 

Uma boa cobertura de núcleos de comprimidos pode ser alcançada por uma faixa otimizada da distribuição de tamanho de partícula (PSD, Figura 3 e Tabela 1); uma redução do tamanho da partícula até certo ponto pode aumentar as propriedades de dispersão de luz e, portanto, a opacidade das partículas.4 Como um benefício adicional, um PSD definido pode garantir um desempenho consistente e minimizar a variação de lote para lote.

 

 

 

Tabela 1.
Tamanhos de partícula e áreas de superfície específicas BET do excipiente Parteck® TA versus outras amostras de mercado (C1–C4). Tamanho de partícula medido usando difração a laser; superfície da partícula medida de acordo com BET (Brunauer, Emmett e Teller) usando o método de adsorção de nitrogênio.

C1–C4: Produtos de carbonato de cálcio de outros fornecedores. Dados técnicos típicos para caracterização geral. Especificação do Parteck® TA disponível em SigmaAldrich.com

Pré-triagem com cartões de saque

Para simplificar o processo de desenvolvimento do revestimento de filme e o design da formulação, métodos de triagem dedicados podem ser usados. A fundição do filme em cartões de cores definidas permite uma avaliação rápida da opacidade em pequena escala sem a necessidade de testes de revestimento. A opacidade equivale ao poder de cobertura de um pigmento, enquanto o grau de opacidade de um filme é definido pela razão da refletância da luz incidente sobre um fundo preto e um fundo branco. No caso de uma cobertura completa do cartão de cor preta, a opacidade é de 100%.

A Figura 4 mostra os resultados de uma etapa de pré-triagem, realizada com filmes desenhados em cartões preto e branco. Em comparação com os filmes contendo dióxido de titânio, uma cobertura semelhante pode ser obtida com o excipiente Parteck® TA usando concentrações mais altas.

Figura 4. Comparação visual de filmes com dióxido de titânio e excipiente Parteck® TA em cartões de extração.

Formulação de base: solução Parteck® COAT (20%)
Espessura do filme: 0,08–0,15 mm
Aplicador de filme de cartão: Moeller, CI-K3-125-M

Aplicação em revestimentos de filme de comprimido

Para a simulação de substâncias medicamentosas coloridas, os núcleos dos comprimidos foram fabricados com um teor de 0,5% de óxido de ferro vermelho. Essa abordagem imita um cenário desafiador apresentado por uma substância medicamentosa de cor forte e distribuída heterogeneamente dentro do núcleo do comprimido. Os processos de revestimento foram realizados em um tambor rotativo

revestidor tipo LDCS (Vector Freund Corporation). Para o
estudo comparativo, foi objetivo investigar a cobertura dos revestimentos de filme, a distribuição na superfície do comprimido e as propriedades galênicas dos comprimidos revestidos.

Núcleos do tablet:

Formulação padrão: 98% manitol, 1,5% estearato de magnésio, 0,5% óxido de ferro vermelho
Óxido de ferro vermelho: Usado para demonstrar o desempenho da opacidade
Comprimidos convexos: 500 mg de peso, 11 mm de diâmetro; compressão realizada com a prensa de comprimidos Fette 1200i (Fette Compacting GmbH)

Suspensão de revestimento:

10% de talco, 20% de citrato de trietilo; a quantidade de HPMC e Parteck® COAT (PVA) foi adaptada às formulações individuais

Cobertura dos revestimentos de filme

A cobertura aprimorada dos comprimidos principais pode ser alcançada
por um aumento de peso do comprimido (Figura 5). Um
ganho de peso de 5-8% foi tipicamente suficiente para cobrir a maior parte

a substância de droga fortemente colorida. Um limite de carregamento
de até 20% de ganho de peso do comprimido foi avaliado para
fins de informação.

 

Figura 5. Aparência visual de comprimidos contendo dióxido de titânio e carbonato de cálcio com aumento do teor de sólidos e ganho de peso.

Distribuição na superfície do tablet

As fotos SEM da superfície e do corte do comprimido mostram uma distribuição homogênea das partículas de carbonato de cálcio no revestimento (Figura 6) e em toda a área do revestimento.

Figura 6. Imagens SEM de intervalo e seção transversal de comprimidos revestidos com o excipiente Parteck® TA e dióxido de titânio.

propriedades galênicas

De acordo com os resultados do estudo, as propriedades galênicas dos comprimidos com carbonato de cálcio Parteck® TA (5%
de ganho de peso) foram semelhantes às dos comprimidos com dióxido de titânio (5% de ganho de peso). Nenhum impacto na friabilidade ou dureza do comprimido
foi observado (Tabela 2).

Tabela 2. Parâmetros galênicos de comprimidos com carbonato de cálcio Parteck® TA e dióxido de titânio; revestimento: excipiente Parteck® COAT à base de PVA .

 

Baixe o White Paper completo sobre “ Carbonato de cálcio como substituto do dióxido de titânio em revestimentos: a importância da engenharia de partículas ” aqui

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Fonte: Merck White Paper “Carbonato de cálcio como substituto do dióxido de titânio em revestimentos: a importância da engenharia de partículas”