No tratamento de doenças pediátricas, as formas farmacêuticas produzidas em massa geralmente não são adequadas para crianças. Medicamentos comercialmente disponíveis são comumente manipulados e misturados com alimentos pelos cuidadores em casa, ou medicamentos extemporâneos são rotineiramente manipulados nas farmácias hospitalares para tratar crianças hospitalizadas. Apesar dos esforços consideráveis das agências reguladoras, a população pediátrica ainda está exposta a práticas questionáveis e potencialmente prejudiciais.
Ao projetar medicamentos para crianças, a capacidade de ajustar a dosagem, garantindo a segurança dos ingredientes, é de suma importância. Para estes fins, as formulações sólidas podem representar uma alternativa válida às formulações líquidas por sua fórmula mais simples e mais estabilidade e, para superar o problema da capacidade de intumescimento, os mini-comprimidos podem ser uma opção viável.
Esta revisão trata das diferentes abordagens que podem ser aplicadas para desenvolver mini-comprimidos destinados à pediatria com foco na segurança dos excipientes. A par do método convencional de compressão, a impressão 3D mostrou-se particularmente apelativa, pois permite reduzir o número de ingredientes e evitar tanto a mistura de pós como etapas intermédias como a granulação. Assim, esta técnica poderá ser bem adaptável às preparações galénicas diárias de uma farmácia hospitalar, conduzindo assim a uma redução da prática comum das preparações off-label.
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Sobre este artigo: Zuccari, G.; Alfei, S.; Marimpietri, D.; Iurilli, V.; Barabino, P.; Marchitto, L. Mini-tablets: uma estratégia válida para combinar eficácia e segurança em pediatria. Produtos farmacêuticos 2022, 15, 108. https://doi.org/10.3390/ph15010108
Trecho sobre Excipientes da publicação
Excipientes Apropriados para Pediatria
Em princípio, quase todas as formulações de medicamentos contêm excipientes que têm sido usados por muitos anos e são considerados geralmente considerados seguros (GRAS). São descritos em monografias em diversas farmacopeias e liberados com certificados de análises, realizadas segundo métodos de ensaio de monografias, que garantem sua qualidade. Em qualquer caso, as especificações incorporadas nas monografias destinam-se a cobrir o uso em adultos e não em crianças. Consequentemente, embora existam diferenças significativas na farmacocinética e farmacodinâmica entre as duas populações de pacientes, é prática comum supor que os excipientes, que não causaram reações adversas em adultos, são seguros também em recém-nascidos e/ou crianças. Nos últimos anos, a consciência de que alguns excipientes são menos bem tolerados em crianças, especialmente em neonatos cujos sistemas fisiológicos ainda estão em desenvolvimento, tornou-se conhecido pela intervenção das autoridades reguladoras. De fato, alguns recém-nascidos podem não conseguir depurar um excipiente com a mesma taxa que os adultos, como nos casos de fenilcetonúria. Portanto, não apenas a escolha da formulação mais adequada, mas também a seleção dos excipientes representam fatores-chave no desenvolvimento de formas farmacêuticas pediátricas adequadas. Na diretriz da EMA, é declarado como a seleção de um excipiente seguro pode ser realizada [ não só a escolha da formulação mais adequada, mas também a seleção de excipientes representam fatores-chave no desenvolvimento de formas farmacêuticas pediátricas adequadas. Na diretriz da EMA, é declarado como a seleção de um excipiente seguro pode ser realizada [ não só a escolha da formulação mais adequada, mas também a seleção de excipientes representam fatores-chave no desenvolvimento de formas farmacêuticas pediátricas adequadas. Na diretriz da EMA, é declarado como a seleção de um excipiente seguro pode ser realizada [9 ]. Ao projetar uma nova formulação, a diretriz da EMA sugere que um determinado excipiente deve ser escolhido com base nas fontes listadas abaixo em ordem hierárquica. Diretrizes da Comissão, ICH e EMA
Pareceres científicos do CHMP
Já autorizado em medicamentos pediátricos com composição quantitativa conhecida
Incluído na Legislação Alimentar Europeia ou Incluído nos pareceres da EFSA
Outras fontes, como o comitê de especialistas em aditivos alimentares (JECFA), indexado
Literatura ou evidência científica interna
No entanto, as opiniões sobre alimentos raramente abrangem neonatos e, se as informações sobre segurança não estiverem disponíveis, são necessários custos adicionais para sustentar estudos toxicológicos em animais e clínicos. Como resultado, os excipientes utilizados não são novos na maioria dos casos. Além disso, a diretriz da EMA sugere que, apesar do uso de um novo excipiente ser importante para a inovação farmacêutica, apenas um emprego em larga escala pode fornecer dados mais confiáveis sobre sua segurança. Com o objetivo de abordar algumas das questões relativas às substâncias a serem consideradas seguras para o desenvolvimento de formulações pediátricas, as Iniciativas Europeias e Americanas de Formulações Pediátricas (EU-US PFI) estão trabalhando para coletar dados disponíveis de recursos díspares e reuni-los sob o guarda-chuva do Segurança e Toxicidade de Excipientes para Pediatria (STEP) banco de dados de uso prático.
Dentre as substâncias amplamente empregadas em formulações medicinais, é necessária uma avaliação particularmente criteriosa na escolha de adoçantes, aromatizantes, plastificantes, solventes, conservantes e corantes. Em recém-nascidos, substâncias como álcool benzílico e polissorbato 80 têm sido associadas ao aumento da mortalidade, os parabenos têm sido correlacionados à hiperbilirrubinemia, enquanto o aspartame e o acessulfame de potássio diminuem a sensibilidade à insulina. Tanto o etanol quanto o propilenoglicol podem alterar o desenvolvimento do sistema nervoso central e serem metabolizados pela mesma via enzimática de muitos medicamentos comuns, incluindo o paracetamol, podendo aumentar o risco de atingir níveis tóxicos de API e acúmulo de API. Recentemente, foi relatado que os efeitos de toxicidade em neonatos expostos à solução oral de lopinavir/ritonavir (Kaletra ®), uma combinação de drogas antivirais para o tratamento da infecção pelo HIV, se devem principalmente à interação excipiente-excipiente. De fato, esta solução contém quantidades relevantes de propilenoglicol (152,7 mg/mL) e etanol (356,3 mg/mL), que são eliminados quase que exclusivamente por depuração metabólica através da álcool desidrogenase (ADH). Mais recentemente, especulou-se que a quantidade de etanol presente na formulação de buprenorfina (0,075 mg/mL, contendo 30% de etanol, 0,016 mg/kg/dia) poderia explicar em parte as diferenças nos sintomas da síndrome de abstinência neonatal (NAS) observadas em um ensaio clínico. A esse respeito, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA recomenda que os medicamentos para crianças com menos de 6 anos de idade não contenham álcool. Na União Europeia (UE), medicamentos comuns como ranitidina, furosemida, manitol, fenobarbital, cotrimoxazol e paracetamol contêm etanol em suas formulações. A revisão do anexo da diretriz da CE sobre “Excipientes na rotulagem e bula dos medicamentos para uso humano” recomenda que o etanol não deve ser incluído em medicamentos, a menos que seus benefícios superem em muito os riscos associados à ingestão de álcool. Nesse contexto, a EMA propôs um limite de 1 mg/dL de etanol para uma dose única de medicamento e um limite diário de ingestão de 6 mg/kg/dia para crianças menores de 6 anos.
Observações sobre a toxicidade de excipientes como polissorbato, propilenoglicol, álcool benzílico e cloreto de benzalcônio já foram relatadas na década de 1980. Trombocitopenia, disfunção renal, hepatomegalia e ascite foram observadas após a administração de um suplemento de vitamina E contendo 9% de polissorbato 80 e 1% de polissorbato 20 a neonatos. Além disso, recém-nascidos prematuros administrados com formulações de nutrição parenteral contendo propilenoglicol até 3.000 mg/dia, sofreram efeitos colaterais relevantes, como convulsões ou hemorragia intracraniana e outros efeitos relacionados à natureza química da substância (hiperosmolaridade, acidose láctica, creatinina), devido à sua depuração hepática e renal imatura. Embora os produtos que contenham altos níveis de propilenoglicol devam ser evitados com idade inferior a 4 anos, como seu acúmulo pode ocorrer devido a uma meia-vida maior (por exemplo, 16,9 h em neonatos versus 5 h em adultos), esse solvente está presente de forma preocupante em preparações intravenosas contendo dexametasona, diazepam, digoxina, lorazepam, nitroglicerina ou fenobarbital, portanto expor os recém-nascidos a concentrações nocivas. Conforme relatado na Tabela 1, a ingestão diária aceitável (IDA) para este solvente é igual a 1 mg/kg e 50 mg/kg para neonatos até 28 dias e de 29 dias até 4 anos, respectivamente.Continue lendo aqui 
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