Quando se trata do desenvolvimento de medicamentos para uso por populações pediátricas, a seleção da formulação certa é fundamental. O estado de desenvolvimento da população-alvo de pacientes não apenas influenciará fortemente a forma de dosagem e força, mas também outros fatores de formulação, incluindo sabor ou mascaramento de odor e capacidade de deglutição. Trabalhar com um CDMO com décadas de experiência no desenvolvimento de formas farmacêuticas pediátricas pode ser fundamental para garantir o sucesso regulamentar e comercial. Nesta entrevista com Ashish Guha, Diretor Associado de Formulações Orais da Evonik Health Care, revisamos alguns dos principais fatores que precisam ser considerados durante o desenvolvimento inicial da formulação.
P - Qual a melhor forma de determinar a forma de dosagem correta com base na idade média do grupo pediátrico-alvo?
Ashish - a adequação da forma de dosagem pode variar amplamente com base na idade, bem como em outros fatores. Geralmente, soluções líquidas, emulsões ou formas de dosagem efervescentes para administração oral são as melhores para recém-nascidos e bebês. Pellets e grânulos funcionalmente revestidos também podem ser adequados para bebês para misturar em alimentos semissólidos com mais de seis meses de idade. Mas, à medida que as crianças avançam para o jardim de infância e a escola primária, a forma farmacêutica preferida se transforma em pós, orodispersíveis e minicomprimidos. Quando eles chegam à adolescência, virtualmente qualquer forma de dosagem, incluindo cápsulas, será aceitável.
P - Como os mini comprimidos diferem dos tablets convencionais e quais são os benefícios de seu uso?
Ashish - Os minicomprimidos também estão ganhando rapidamente interesse como uma forma de dosagem atraente para uso pediátrico porque cargas mais altas de medicamentos podem ser alcançadas em comparação com pellets convencionais em camadas de medicamentos. A OMS recomenda que os minicomprimidos com diâmetro inferior a 4 mm sejam aceitáveis para a maioria das crianças pequenas de até dois anos de idade para administração oral normal, e de até seis meses se misturados com a comida. O consumo de até cerca de 25 minicomprimidos por mais de seis meses e até 400 minicomprimidos por mais de um ano deve ser bem tolerado. Revestimentos funcionais como EUDRAGIT ® E podem ser usados para melhorar ainda mais as propriedades de mascaramento de sabor ou odor, ou para melhorar a capacidade de engolir, com o uso de minicomprimidos.
P - Como o pH gastrointestinal varia em crianças em comparação com adultos, e como isso afeta as estratégias de formulação?
Ashish - embora o pH gástrico para adultos seja em torno de 1,2, sabemos que costuma ser mais alto em crianças pequenas. Em crianças menores, o pH às vezes pode se aproximar de 4,0. Eles também têm períodos de jejum mais curtos, pois são alimentados a cada poucas horas. Devido à alta frequência de refeições à base de leite, há um aumento da capacidade tampão no estômago, de forma que o pH permanecerá em um nível mais alto o tempo todo. Todos esses fatores fisiológicos no trato gastrointestinal das populações pediátricas precisam ser considerados durante o desenvolvimento da formulação.
P - Se você tem um API com cheiro ou sabor não atraente, quais são suas melhores opções para uma forma farmacêutica pediátrica?
Ashish - As agências reguladoras deixaram bem claro que é de suma importância desenvolver medicamentos pediátricos orais que sejam aceitáveis para a população-alvo de pacientes. Como todos sabemos, as crianças mais novas são altamente sensíveis ao paladar e tendem a cuspir tudo que não lhes parece palatável. As abordagens convencionais de mascaramento de sabor e odor envolvem o uso de adoçantes e sabores artificiais, que apresentam riscos potenciais, como reações alérgicas, efeitos colaterais como ação laxante indesejável. Para piorar, as preocupações com a carcinogenicidade não podem ser rejeitadas em alguns casos. Portanto, o uso de revestimentos funcionais com propriedades eficazes de mascarar o sabor assume uma importância adicional. Quando se trata de pellets pediátricos ou mini-comprimidos, Eu recomendaria a você um estudo recente que conduzimos onde a cafeína amarga por Metroprolol foi substituída. Essas pelotas de 1 mm tinham uma carga de medicamento de 40 a 70% e revestidas com EUDRAGIT®E PO, um polímero em pó com excelente adesão ao filme. Em seguida, executamos testes de meio de dissolução com saliva artificial em pH 7, onde a formulação não foi apenas testada diretamente, mas também misturada a uma variedade de alimentos pediátricos, incluindo comida de bebê com abóbora / batata, iogurte e banana amassada. Após cinco minutos de incubação e mais de 15 minutos de tempo na saliva artificial, a formulação padrão sem qualquer mistura de alimentos praticamente não foi liberada por 120 minutos, sugerindo um excelente perfil de mascaramento de sabor. Quando misturados com os vários alimentos, descobrimos que havia pouca dissolução na comida para bebês. Mas para alimentos ácidos, como iogurte e, em menor grau, banana, a dissolução ocorreu em apenas 20 a 40 minutos. Assim, embora a dissolução ocorra mais rapidamente com alimentos ácidos,
P - Qual a sua sugestão para o desenvolvimento de formulações de xarope seco com mascaramento de sabor?
As formulações de xarope Ashish-Dry são amplamente aceitas para uso pediátrico devido à facilidade de reconstituição e administração, bem como à flexibilidade de dosagem. Mas muitos dos antibióticos e outros medicamentos pediátricos comercialmente disponíveis usados com pediatria nesta forma podem ter um gosto amargo e gosto residual. Em outro estudo, formulamos o antibiótico amargo azitromicina di-hidratado como um xarope seco com sabor mascarado com um EUDRAGIT ® parcialmente neutralizadoSolução E PO. Estes grânulos, que tinham apenas 175 µm a 250 µm de tamanho, foram então preparados em 100 mg de azitromicina, que foi então reconstituída com água purificada até um volume final de 5 ml. Descobrimos que o sabor amargo da azitromicina foi completamente mascarado no xarope reconstituído, sem sabor amargo ou residual. Além de mascarar o paladar com sucesso, demonstrou uma excelente sensação na boca, foi relatado como sendo fácil de reconstituir e administrar com segurança durante sete dias.
P - Quão fácil é processar formulações usando polímeros funcionais como EUDRAGIT ® E PO?
Os polímeros EUDRAGIT ® E são altamente adequados para atender aos requisitos de formulação pediátrica, pois são insolúveis na saliva e fornecem excelentes propriedades de mascaramento de sabor quando granulados, extrudados por fusão a quente ou usados como formador de filme para revestimentos de mascaramento de sabor. Embora as características de processamento de nossos polímeros EUDRAGIT ® E padrão já sejam bem compreendidas e aceitas, desenvolvemos novas formulações prontas para misturar que podem fornecer excelente adesão ao filme em baixas temperaturas, mas são ainda mais fáceis de preparar. EUDRAGIT ® E PO ReadyMix é ideal para mascaramento de sabor superior, proteção contra umidade e combinação de cores, enquanto EUDRAGIT ® IR ReadyMix Branco oferece uma aparência óptica incrível e excelente capacidade de engolir.
Para obter mais informações sobre o desenvolvimento de formas farmacêuticas pediátricas ou para solicitar uma amostra de polímeros EUDRAGIT ® E, entre em contato com a equipe da Evonik em eudragit@evonik.com
