Uma solução para garantir a quantidade e qualidade do excipiente polissorbato-80 nas formulações de medicamentos

Fonte: Catalent

Sumário executivo 

Os excipientes são utilizados durante a fabricação de medicamentos para uma variedade de fins, incluindo estabilização, aumento de volume ou aumento do ingrediente farmacêutico ativo (API). Polissorbato-80 (PS-80) é um surfactante comumente usado como excipiente para melhorar a estabilidade do API. No entanto, a degradação do PS-80 pode levar à diminuição da potência ou estabilidade do fármaco e há inconsistência na qualidade e composição do PS-80 fornecida por diferentes fornecedores. Para resolver esses problemas, a Catalent desenvolveu uma abordagem de dois métodos para quantificar e caracterizar o PS-80 fornecido por vários fornecedores e exposto a uma variedade de estressores ambientais. Usando cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e detecção de aerossol carregado (CAD), o Catalent foi capaz de detectar degradação e diferenças na composição química nas amostras tratadas.

O desafio

PS-80 é comumente usado em drogas biológicas para minimizar a adsorção de superfície / interação interfacial e estabilizar a proteína contra a agregação induzida por estresse. No entanto, PS-80 é uma mistura heterogênea de vários comprimentos de cadeia, materiais relacionados à estrutura e impurezas. Portanto, existe uma variabilidade de lote para lote entre os fabricantes. Além disso, há dificuldade em quantificar a quantidade de PS-80 em solução devido à falta de um padrão universal. Finalmente, o PS-80 pode degradar com o tempo quando exposto ao ambiente, levando a efeitos prejudiciais na potência e estabilidade do medicamento. A Catalent precisava desenvolver um método para medir a quantidade e qualidade do PS-80 como um excipiente no desenvolvimento e fabricação biológica.

A Solução Catalent

A Catalent utilizou HPLC e CAD para desenvolver dois métodos analíticos complementares que permitem a quantificação e caracterização do PS-80. Primeiro, as soluções degradadas de PS-80 foram preparadas usando 0,1% p / v PS-80 submetido a cada um dos seguintes: estresse térmico, hidrólise de base, oxidação e exposição à luz UV / fluorescente. Albumina de Soro Bovino (BSA) ou anticorpo monoclonal IgG foram adicionados à solução PS-80 degradada para uma concentração final de 5 mg / ml.

Para a quantificação de PS-80, a Catalent utilizou cromatografia de modo misto via coluna Waters Oasis MAX. Os componentes do PS-80 foram eluídos por meio de gradiente em etapas de 80% de água a 100% de isopropanol. A concentração de PS-80 foi calculada por comparação com uma curva padrão variando de 12,5 µg / ml a 100 µg / ml. Uma diminuição no PS-80 foi observada em amostras estressadas quando comparadas com amostras protegidas ou não tratadas, indicando que o método pode quantificar PS-80 com sucesso na formulação do produto (Figura 1).

Figura 1. Alteração do conteúdo de PS-80 em amostras estressadas pelo método de quantificação. (A) Estresse térmico (B) Hidrólise de base (C) Oxidação de AAPH (D) Exposição à luz.

Para a caracterização de PS-80, a proteína foi removida do PS-80 por meio de cartuchos Waters Oasis HLB SPE para extração em fase sólida. Os componentes PS-80 resultantes foram separados pela coluna Agilent Zorbax SB-CN. Observou-se que a degradação afetou os ésteres POE de sorbitano, enquanto o sorbitano POE foi relativamente afetado na maioria das condições. Produtos de hidrólise de base ácido oleico e sorbitano POE foram detectados (Figura 2). Comparado ao método de quantificação, o método de caracterização forneceu resolução adicional na forma de uma impressão digital, ou perfil cromatográfico, de cada amostra. Portanto, o método de caracterização poderia ser potencialmente usado para avaliar a variação da composição do PS-80 de lote para lote.

Figura 2. Sobreposição cromatográfica de amostras estressadas pelo método de caracterização. (A) Estresse térmico. A inserção ilustra a mudança sob estresse. (B) Hidrólise de base. Sorbitano POE (inserção à esquerda) e ácido oleico (inserção à direita) foram gerados. (C) oxidação de AAPH. (D) Exposição à luz UV / FL em (a) amostras expostas e (b) protegidas.

Conclusão

Estabilidade e potência são características críticas de desenvolvimento e fabricação de medicamentos. Excipientes são substâncias valiosas usadas para melhorar a estabilidade e potência, mas a origem e a estabilidade dos próprios excipientes podem ser um desafio. Para atender a essa necessidade, a Catalent desenvolveu uma solução de dois métodos para avaliar um desses excipientes (PS-80) quanto à quantidade e qualidade. Usando HPLC e CAD, a Catalent demonstrou que podia medir a concentração de PS-80 e distinguir entre PS-80, materiais relacionados à estrutura, impurezas e subprodutos da degradação. Este método tem múltiplas aplicações, incluindo avaliação de PS-80 como matéria-prima durante a fabricação, confirmação do conteúdo de PS-80, estudos de degradação forçada, estudos de vida útil e estudo de outros polissorbatos (por exemplo, PS-20).

 

Estratégias para melhoria da solubilidade e biodisponibilidade da API: seleção de tecnologias e excipientes

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Sanjay Konagurthu, Ph. D., Diretor Sênior, Ciência e Inovação, e Tom Reynolds, Cientista Principal

A baixa solubilidade aquosa é um grande problema encontrado durante o desenvolvimento da formulação de moléculas de drogas. Uma droga que não é capaz de se dissolver no trato gastrointestinal de um paciente não pode ser absorvida sistemicamente e, como resultado, apresenta um risco maior de falha durante o desenvolvimento. 1 Portanto, com cerca de 70 a 90 por cento dos medicamentos em desenvolvimento caindo nas duas classes de baixa solubilidade do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS), 2 é fundamental que os cientistas de formulação usem a tecnologia de aumento de solubilidade e estratégias de formulação mais adequadas para melhorar a biodisponibilidade de drogas pouco solúveis.

Os métodos tradicionais para concluir essas tarefas consomem muito tempo e trabalho, e muitas vezes dependem de testes de tentativa e erro ou apenas usando o excipiente e a tecnologia que foram os mais confiáveis ​​no passado. Em vez disso, como uma empresa descobriu, o uso de modelagem computacional no desenvolvimento de medicamentos pode simplificar a tomada de decisões e mitigar incertezas, dando ao seu produto a melhor chance de sobrevivência em um mercado cada vez mais competitivo.

Enfrentando os desafios da solubilidade em um mercado em mudança

O panorama da indústria atual parece muito diferente do que era há apenas uma década. A inovação no desenvolvimento de medicamentos está criando novas possibilidades interessantes no atendimento ao paciente. Melhorias na química sintética e triagem de alto rendimento abriram o espaço químico de pequenas moléculas, levando a novos compostos com a potência desejável. No entanto, eles também apresentam maiores desafios de solubilidade. Além disso, os químicos medicinais visando entidades menos "drogáveis" devem usar compostos lipofílicos para capturar a potência, também resultando em diminuição da solubilidade. 3 Esses obstáculos, em combinação com as taxas de desgaste típicas durante o desenvolvimento de medicamentos e testes clínicos, tornam incrivelmente difícil o avanço de uma nova entidade química (NCE) para um produto comercializado.

A responsabilidade recai sobre os cientistas de formulação para garantir que projetem uma formulação robusta que forneça biodisponibilidade, estabilidade e capacidade de fabricação adequadas. Isso requer que eles tenham conhecimento adequado sobre as propriedades da substância medicamentosa, como elas interagem e quaisquer problemas potenciais que o cientista possa enfrentar durante o desenvolvimento da formulação. Se o composto cair na classe II ou IV do BCS, o cientista da formulação deve selecionar uma abordagem de solubilização para melhorar a absorção oral e a biodisponibilidade. Uma variedade de opções pode incluir 4

• Secagem por pulverização - codissolvendo drogas e excipientes poliméricos para formar um solvente orgânico mutuamente compatível. A solução é então pulverizada através de um bico para formar partículas sólidas que podem ser coletadas em um pó seco.
• Extrusão de fusão a quente - usando um processo de fusão térmica para formar dispersões sólidas amorfas
• Grânulos revestidos - dissolvendo o API e um polímero adequado em solventes orgânicos e pulverizando sobre um substrato, depositando uma camada de fármaco / polímero amorfo
• Formulações à base de lipídios - usando lipídios para solubilizar e administrar o composto da droga
• Redução de tamanho - usando uma abordagem "de cima para baixo" ou "de baixo para cima" para reduzir o tamanho das partículas, o que expande a área de superfície para a proporção de massa, aumentando assim a taxa de dissolução do API
• Amorfo - dissolução de um API cristalino em um solvente orgânico adequado e, em seguida, secagem por pulverização
• Cocristais - usam estruturas cristalinas compostas por API e um coformador para melhorar as propriedades físicas do API (proporcionando melhores características de dissolução e estabilidade)
• Complexos - formando um complexo de inclusão usando a API e a molécula companheira, preservando a integridade da API

Historicamente, os formuladores navegaram neste cenário por tentativa e erro. Este processo não só consome muitos recursos e tempo, mas também pode levar a atrasos desnecessários nos cronogramas de desenvolvimento do produto. Em um caso específico, um cliente procurou a Thermo Fisher Scientific depois de testar quase 50 formulações para um composto em cinco tecnologias diferentes, sem sucesso. Nós prontamente encontramos uma solução apropriada para melhorar a biodisponibilidade deste fármaco pouco solúvel e rapidamente progredimos para estudos clínicos em humanos usando nossa abordagem Patheon Quadrant 2 ™  .

Patheon Quadrant 2 ™: Uma abordagem baseada na estrutura para o aumento da solubilidade

O processo empírico de seleção de excipientes e tecnologia de solubilidade é semelhante a uma bola quicando em um labirinto. Ele chegará a muitos becos sem saída antes de finalmente encontrar sua saída. No entanto, no desenvolvimento de medicamentos, cada beco sem saída significa mais tempo e dinheiro sendo investidos e, em última análise, desperdiçados. O cliente que buscou nossa ajuda já havia perdido uma quantidade considerável de recursos com seus próprios testes internos, então o tempo era fundamental.

Uma equipe de especialistas criou uma abordagem única para selecionar a tecnologia de aprimoramento de solubilidade e os excipientes mais apropriados para a molécula de um cliente, sem usar testes extensos e desnecessários. Essa ferramenta, conhecida como Patheon Quadrant 2 ™ , usa um algoritmo de computador proprietário para selecionar o aprimoramento de solubilidade mais eficaz para um composto, bem como quais excipientes devem ser usados ​​para formulação e desenvolvimento de processo. Ao fazer isso, o Patheon Quadrant 2 ™  reduz significativamente os cronogramas de desenvolvimento da formulação. Seus algoritmos foram validados com um alto grau de precisão preditiva.

O algoritmo Patheon Quadrant 2 ™ requer as seguintes informações:

• uma estrutura química de API
• propriedades físico-químicas de um API, como o ponto de fusão

A saída da seleção de tecnologia é exibida como um semáforo: verde indica as tecnologias que têm a maior probabilidade de aumentar efetivamente a solubilidade e a biodisponibilidade; amarelo implica uma discussão e possivelmente uma avaliação adicional é necessária; e o vermelho indica que há uma baixa probabilidade de a tecnologia funcionar conforme necessário.

Quando os excipientes são necessários para o aumento da solubilidade, a próxima etapa é descobrir a formulação. O algoritmo, baseado em décadas de experiência de uma equipe de cientistas de formulação e químicos computacionais, analisa como a droga e os excipientes potenciais interagem em um nível molecular e classifica qual excipiente e opção de carga de droga têm as interações mais favoráveis ​​com a API. Ele usa uma série complementar de análises envolvendo modelagem mecânica quântica, simulações dinâmicas moleculares e modelagem estatística para identificar os cinco a seis principais excipientes que teriam a melhor chance de funcionar como dispersões amorfas.

Para o composto acima mencionado, a secagem por pulverização revelou-se uma das principais abordagens para melhorar a biodisponibilidade. Após a triagem de uma ampla gama de excipientes, Patheon Quadrant 2 ™  selecionou cinco excipientes de polímero candidato, que foram testados em modelos animais. As dispersões feitas pelos cinco diferentes polímeros apresentaram maior biodisponibilidade em relação ao fármaco cristalino. A experimentação adicional estreitou o excipiente principal e resultou na seleção do candidato principal para a progressão para estudos clínicos em humanos. O trabalho subsequente envolveu o desenvolvimento de processo e aumento de escala para a fabricação de comprimidos contendo o intermediário de dispersão amorfa seco por pulverização.

O trabalho de formulação de viabilidade baseado no processo de seleção de excipiente Patheon Quadrant 2 ™  foi conduzido em um secador por spray em escala de laboratório. Este processo foi ampliado com sucesso para o secador por spray em escala piloto de 10+ kg no local de desenvolvimento inicial da Thermo Fisher Scientific localizado em Bend, OR. O aumento de escala do processo de secagem por pulverização foi conduzido invocando modelos termodinâmicos fundamentais desenvolvidos internamente na Thermo Fisher, bem como aplicando princípios de Design de Experimentos (DOE) baseados em Quality by Design (QbD) para estabelecer o espaço de design do processo. Além disso, uma forma de dosagem de comprimido robusta também foi desenvolvida com base em uma estratégia de formulação que otimizou os atributos de desempenho, capacidade de fabricação e estabilidade do medicamento. Essa abordagem levou a um resultado de fase bem-sucedido para o cliente.

No final, a Thermo Fisher foi capaz de usar um plano experimental direcionado para fornecer ao cliente um plano mais eficaz e estratégico e entrega no prazo para as necessidades da empresa e do paciente. A Thermo Fisher Scientific também possui um local comercial de secagem por pulverização em Florença, SC, onde os clientes agora têm acesso a uma solução ponta a ponta para produtos com desafios de solubilidade e biodisponibilidade.

Conclusão

Obstáculos que podem retardar o progresso de um medicamento em uma via clínica não apenas aumentam os custos e as pressões do desenvolvimento do medicamento, mas também podem atrasar a entrega de medicamentos aos pacientes que precisam. Desenvolvemos uma estratégia computacional e de formulação racional baseada nas propriedades físico-químicas de uma molécula de medicamento. Esta abordagem ignora os métodos convencionais de tentativa e erro para desafios de solubilidade e seleção de excipiente. Com essa abordagem, você pode eliminar testes desnecessários, melhorar a eficácia de sua formulação e aumentar sua velocidade geral para o mercado.

1. Ventosa-Andres, P. & Fernandez, Y. (2010), Gadea Pharmaceutical Group, Drug Solubility: Importance and Enhancement Techniques - http://www.ucd.ie/t4cms/Gadea_HOW%20TO%20DO...Drug%20solubility .pdf
2. Konagurthu, S., Reynolds, T., Wessel, M., and & Crew, M., Development of a Technology Selection Tool for Solubility Enhancement of Poorly Soluble Compounds, número do pôster 24M0300 na reunião e exposição anual da AAPS de 2016, Denver, CO.
3. Wessel, M., Reynolds, T., Konagurthu, S., & Crew, M., Pharma Services, Thermo Fisher Scientific, How Broadening The Analysis Of Compound Factors Allows For Predictive Solubility Solutions -   https://www.bioprocessonline.com / doc / como-ampliando-a-análise-de-fatores-compostos-permite-para-soluções-de-solubilidade-preditiva-0002 
4. Konagurthu, S., Reynolds, T., Wessel, M., & Crew, M., Pharma Services, Thermo Fisher Scientific (2017), A Structure-Based Approach To Solubility Enhancement: From Molecule To Clinic , número do pôster T3100 no 2017 AAPS Annual Meeting & Exposition, San Diego, CA.

 

Como a extrusão-esferonização pode ajudar a controlar a administração e melhorar o desempenho de terapias complexas

Fonte: Bora Pharmaceuticals

Por Simon Chen

Neste blog, exploramos por que e como a técnica de extrusão-esferonização oferece às empresas farmacêuticas uma maneira robusta e comprovada de fabricar as terapias mais complexas de hoje. Também discutimos as principais considerações para desenvolvedores de medicamentos que desejam selecionar um fabricante contratado como parceiro para fornecer essa técnica.

É a escolha certa para formulações de dose sólida encapsuladas

Nas mãos certas, com os recursos certos, a esferonização de extrusão é um processo bem compreendido, pronto para fabricar os complexos e potentes terapêuticos de dose sólida administrada por cápsulas de hoje e de amanhã.

A reputação da extrusão-esferonização como uma técnica de fabricação versátil e econômica é bem merecida. É viável para a maioria dos caminhos de desenvolvimento de dose sólida de hoje e está provando ser uma formulação eficaz e tecnologia de fabricação para tudo, desde novas entidades moleculares (NMEs), aplicações abreviadas de novas drogas (ANDAs), extensões de gerenciamento de ciclo de vida (LCM), a Estratégias de marketing OTC.

Devido à sua ampla utilidade na engenharia de medicamentos, a extrusão-esferonização também pode apoiar as vias de desenvolvimento 505 (B) (2) emergentes. Isso inclui a adaptação de compostos e o desenvolvimento de combinações de dose fixa (FDCs) para criar os melhores produtos preferidos do paciente.

É uma técnica versátil para os medicamentos encapsulados de hoje

Para alcançar o efeito terapêutico e entregar cargas úteis de API com precisão, os formuladores farmacêuticos estão aproveitando uma série de táticas de entrega de drogas, incluindo combinações de dose fixa (FDCs) e formas combinadas, de liberação modificada e de cápsula única.

As partículas esferonizadas de medicamentos oferecem uma variedade de atributos versáteis que os desenvolvedores de medicamentos podem aproveitar para controlar a dosagem e apoiar o desempenho terapêutico de seus medicamentos encapsulados. Isso pode ajudá-los a atingir os objetivos preferidos do paciente, como reduzir os efeitos colaterais ou reduzir a frequência da dosagem.

Melhor controle de dose, melhores resultados

A extrusão-esferonização permite uma ampla gama de controles para gerenciar a liberação de API. As formulações de liberação modificada são eficazes para substâncias medicamentosas que têm um índice terapêutico estreito ou que precisam apoiar uma melhor adesão à dose. Os sistemas de partículas com múltiplas unidades, por exemplo, estão provando demonstrar níveis mais elevados de comportamentos farmacocinéticos e farmacodinâmicos reprodutíveis (PK e PD) desejados (incluindo APIs insolúveis), resultando em efeito terapêutico melhorado em pacientes.

Esfera de influência em uma cápsula.

À medida que as preferências dos pacientes se manifestam em todo o setor de ciências biológicas, a adaptação de medicamentos para melhor atender às necessidades especiais de uma determinada população de pacientes se tornou uma prioridade. Mas onde o movimento está sendo realizado mais profundamente é na engenharia de medicamentos, com grande parte da indústria farmacêutica buscando melhorias fundamentais para a formulação terapêutica, funcionalidade e forma de medicamentos de dose sólida.

Tecnologias avançadas que desbloqueiam o potencial inerente do E-S

A extrusão-esferonização é uma metodologia madura, mas o processo e o equipamento integrado a ela têm se beneficiado com o tempo. A tecnologia em si tem visto melhorias constantes (junto com uma série de sistemas terciários estabelecidos) e, conseqüentemente, alguns fabricantes contratados têm sido mais bem preparados para fabricar medicamentos de dose sólida encapsulados complexos com esta técnica do que outros.

Qualidade no contexto

No contexto da qualidade farmacêutica, o pensamento CGMP em extrusão-esferonização significa incorporar química de qualidade por projeto (QbD), equipamentos de última geração para mistura, extrusão e esferonização. O processo requer experiência e investimento operacional para executá-lo bem e atender a todas as expectativas comerciais, financeiras e regulatórias.

A Pharma está confiando cada vez mais em seus parceiros de fabricação por contrato para fazer medicamentos complexos com processos cada vez mais complexos. Para aqueles que buscam relacionamentos de terceirização mais estratégicos, agora é mais importante do que nunca combinar a estratégia de medicamentos o mais próximo possível à experiência e capacidades técnicas de seus parceiros de fabricação.

Princípios nos quais se baseia o teste Limulus para a detecção de endotoxinas bacterianas

Fonte: FUJIFILM Wako Chemicals USA Corp.

O teste LAL ou Limulus é usado para a determinação de endotoxinas bacterianas em uma ampla variedade de amostras em laboratórios de pesquisa e indústrias. O princípio deste teste é baseado no processo de coagulação que ocorre na hemolinfa do caranguejo ferradura (Limulus Polyphemus) na presença de lipopolissacarídeos. Neste artigo, é descrito o processo biológico e a forma como foi utilizado para desenvolver o teste.

A coagulação da hemolinfa do caranguejo-ferradura ocorre por meio de uma série de reações em cadeia semelhantes às observadas em mamíferos. Para que essas reações em cadeia sejam ativadas, as pró-enzimas serina protease presentes na hemolinfa precisam reagir sucessivamente para causar o processo de gelificação. Uma característica significativa das reações de coagulação que ocorrem no caranguejo Limulus é que elas são ativadas com quantidades muito pequenas de lipopolissacarídeos (LPS); as concentrações de endotoxinas bacterianas que entram em contato com a hemolinfa no nível do picograma já são suficientes para que as reações ocorram. Essas reações têm a função de imobilizar microrganismos patogênicos, que morrem devido a substâncias antimicrobianas secretadas em paralelo e liberadas na hemolinfa.

O fato de muitos dos precursores necessários para a formação de coágulos na hemolinfa do caranguejo-ferradura serem encontrados na hemolinfa na forma de grânulos, conhecidos como amebócitos, foi utilizado pelos pesquisadores para desenvolver um método de análise de endotoxinas bacterianas por extração a hemolinfa do caranguejo. Este teste é conhecido como Limulus Amebocyte Lysate (LAL), uma vez que o lisado dos grânulos é realizado precisamente para que reajam à presença de endotoxinas no ambiente de teste e a gelificação seja produzida. A gelificação é o sinal analítico usado para a detecção qualitativa e quantitativa de LPS. Para a realização do teste, uma quantidade da hemolinfa de cada caranguejo é extraída com uma seringa e o animal é deixado em seu ambiente.

DESTACADO: A detecção de endotoxinas por meio do teste LAL, o método do coágulo em gel

Se entrarmos mais no processo biológico que ocorre na hemolinfa do caranguejo-ferradura na presença de LPS, podemos ver vários processos de ativação separados de pró-enzimas para enzimas proteolíticas: - LPS ativa a reação do fator pró-enzima C autocataliticamente em sua transformação em fator C ativado; - O fator C, por sua vez, ativa o fator B; - O fator B transforma a pró-enzima formadora de gel em uma enzima. A enzima de coagulação resultante é responsável por ancorar as duas unidades peptídicas no coagulogênio, formando um gel insolúvel. Esta molécula é semelhante ao fibrinogênio em artrópodes.

A cadeia de coagulação descrita acima também é ativada pelo (1,3) -β-D-glucano, neste caso pela ativação do fator G, que é outra serina protease pró-enzima e que também leva à formação do gel -formadora de enzima. Portanto, o β-D-glucano é considerado um agente interferente no teste LAL para a medição de endotoxinas. Os pesquisadores Wako estudaram se a interferência do (1,3) -β-D-glucana é eliminada quando o curdlan é adicionado ao ambiente onde o teste de endotoxina é realizado com o método LAL. Na Divisão LAL da Wako , o curdlano carboximetilado é adicionado à mistura de reagentes liofilizados preparados para testes, como no caso do teste ES-F de Limulus e da série Pyrostar PS, garantindo resultados confiáveis ​​para a determinação de LPS.

Podemos confirmar que o teste LAL é um método de teste simples e muito sensível às endotoxinas bacterianas, e que atualmente é utilizado como o teste mais eficiente para a determinação dessas substâncias. O método original costumava ser feito de forma qualitativa ou semiquantitativa: a presença de endotoxinas era determinada pela leitura da formação do coágulo de gel após a incubação de uma amostra com lisado de amebócito a 37ºC por 1 hora. Atualmente, métodos quantitativos altamente eficientes que nos permitem saber a quantidade exata de endotoxinas bacterianas em uma amostra têm sido desenvolvidos, como o teste Limulus Color KY , que é baseado no método colorimétrico.

Bibliografia:

1. Iwanaga S., Curr. Opin. Immunol. 5, 74–82, 1993.
2. Levin J., Bang FB, Bull. Johns Hopkins Hosp. 115, 265–274, 1964.
3. Iwanaga S., Morita T., Harada T., Niwa M., Takada K., Kimura T., Sakakibara S., Haemostasis 7, 183-188, 1978.
4. J. Kambayashi, et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 22, 2, 93-100, 1991.

 

 

Seis desafios de API que podem estar retardando seu desenvolvimento e como evitá-los

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Andreas Stolle, Peter Pöechlauer, Ph.D. e Bernt-Dietmar Schober

Os desafios para novos medicamentos que procuram entrar no mercado são numerosos e variados. Mas muitos são autoinfligidos - especialmente no desenvolvimento de pequenas moléculas. Persiste uma percepção perigosa de que, além de APIs altamente potentes, os medicamentos de pequenas moléculas têm requisitos de processo simples. A realidade, entretanto, é que a maioria das APIs exigirá várias etapas ou um trabalho inicial significativo para evitar atrasos no desenvolvimento, retrabalho ou falha total.

Uma das melhores maneiras de se manter dentro do cronograma é começar com um entendimento sólido dos desafios de API mais comuns. A conscientização o ajudará a escolher um parceiro de desenvolvimento com a capacidade de resolver problemas antes que afetem seu cronograma.

Problema nº 1: Moléculas mais complexas
Historicamente, os medicamentos de pequenas moléculas têm sido relativamente simples do ponto de vista da química e da fabricação, mas isso mudou nos últimos 10 anos, e não apenas para medicamentos de alta potência. 1 Novas classes terapêuticas surgiram com base em novas químicas, como antivirais e medicamentos oncológicos, que trazem uma série de novos desafios para o desenvolvimento. Os problemas de tamanho, biodisponibilidade e estabilidade são todos subprodutos desses NCEs mais complexos, que às vezes exigem que o método de entrega seja descoberto no pré-clínico, em vez de na Fase I ou II. Para um gerente de projeto ou diretor CMC com experiência em indústria farmacêutica, o grande número de etapas de síntese pode ser uma grande surpresa - existem exemplos com até 19 transformações químicas consecutivas.

Questão # 2: Problemas da cadeia de suprimentos
Muitos dos candidatos a medicamentos de hoje não são apenas mais complexos de se desenvolver, eles têm cadeias de suprimentos mais complexas. Um maior número de ingredientes - e mais etapas para criá-los - são necessários, exigindo mais fornecedores. Às vezes, espalhar o fornecimento por vários fornecedores reduz o risco, mas, com mais frequência, ele aumenta, pois mais elos na cadeia aumentam a probabilidade de problemas.

Outra questão é a disponibilidade de matéria-prima, que responde por 9% da escassez de medicamentos para terapias aprovadas. 2Como a escassez de medicamentos pode ter um efeito profundo nos pacientes, o momento de garantir um suprimento ininterrupto está na formulação - quando matérias-primas abundantes podem ser selecionadas para evitar problemas futuros. Uma boa maneira de os patrocinadores gerenciarem o risco de matéria-prima é fazer parceria com um CDMO que pode assumir a compra e garantir o fornecimento. Finalmente, embora seja esperado que novos regulamentos tenham impacto sobre a forma como os medicamentos são fabricados, seu efeito não pára por aí. Agora, o transporte e a travessia de materiais também estão sujeitos ao controle regulatório - um problema crescente, dada a globalização do desenvolvimento de medicamentos. No mínimo, os custos podem aumentar devido a impostos de vários países. No entanto, sem a supervisão do gerente de projeto especializado, também é fácil quebrar o cronograma devido à papelada, inspeções ou outros obstáculos regulatórios.

Questão # 3: “Tapa-olhos do próximo marco”
Muitas empresas farmacêuticas ou programas de medicamentos recebem financiamento apenas quando atingem marcos pré-determinados. Embora faça sentido para os investidores, pode ter repercussões significativas para o programa de drogas porque as empresas são forçadas a tomar decisões imprevisíveis com base na falta de fundos e metas de curto prazo. Na Fase II, alterar a especificação da API pode ser muito caro e pode condenar um projeto. Uma mudança de rota, por exemplo, pode alterar o perfil de impurezas, e confiar na formulação para solucionar a má farmacocinética pode adicionar até dois anos ao cronograma de desenvolvimento. 3 Os gerentes de projeto farmacêutico que não pensam em olhar além da toxicologia podem ser pegos de surpresa pelas implicações de tempo e custo da reformulação devido à baixa biodisponibilidade.

Questão # 4: Escalabilidade - ou falta dela
Quanto mais complexa a molécula, mais difícil é escalar. Não é incomum usar materiais não-cGMP durante a pesquisa, mas obviamente essa não é uma opção, já que o momento de ir ao mercado se aproxima. Outro fator a considerar é que no início do desenvolvimento, quando os APIs são medidos em gramas ou quilogramas, o custo dos materiais é insignificante. Mas, em escala comercial, o custo das matérias-primas pode matar a capacidade de comercialização, por isso é essencial pensar nessa realidade no início do desenvolvimento também.

Mesmo se não houver problemas de escala, pode ser que uma API exija vários fornecedores ou etapas que criarão um gargalo em quantidades maiores, ou que não existam instalações de manufatura adequadas nas proximidades, introduzindo obstáculos logísticos e possivelmente regulamentares.

Questão # 5: Regulamentos surpresa Os regulamentos
têm o objetivo nobre de proteger os pacientes - mas também podem ter efeitos negativos nos cronogramas de desenvolvimento. Isso é especialmente verdadeiro em relação a questões de toxicologia com intermediários, uma vez que a pesquisa em toxicologia se concentra principalmente no API. Sem um planejamento cuidadoso, o próprio processo de síntese pode se tornar uma fonte de atraso quando novos métodos usando diferentes solventes precisam ser explorados.

Outras questões regulatórias também podem surgir em torno da segurança térmica do medicamento, transporte e até mesmo o registro de produtos químicos em órgãos como o REACH na UE. Embora os produtos farmacêuticos estejam isentos de certos registros do REACH, as substâncias que são usadas na produção do medicamento, mas não aparecem na forma final, não o são. 4

Questão # 6: Fornecedores especializados
Embora possa ser tentador recorrer a especialistas - uma abordagem do “melhor da categoria” para desenvolvimento - pode sair pela culatra, porque os especialistas só fazem o que são contratados. Em um cenário perfeito, cada especialista executa sua tarefa e passa facilmente para o próximo especialista da fila. No entanto, cenários perfeitos são raros e esse método não oferece valor agregado por meio de insights que simplificarão as etapas abaixo. Nem protege contra atrasos de upstream em cascata ao longo do processo, que podem fazer com que uma API perca sua janela com um dos muitos especialistas sob contrato.

Uma solução simples para qualquer desafio de API
Se você não tiver certeza se traz a experiência adequada ou o conhecimento regulatório mais atualizado para orientar sua API em seus problemas de desenvolvimento críticos, considere o Patheon, parte da Thermo Fisher Scientific. Temos experiência em todos os tipos de API e dominamos as complexidades inerentes ao seu desenvolvimento. Temos a maior equipe de desenvolvimento de API no mundo ocidental, podemos fabricar APIs com demanda comercial de uma a mais de 800 toneladas por ano e temos considerável experiência em APIs de alta complexidade e alta potência. Também temos a capacidade única de nossas equipes de drogas e produtos farmacêuticos trabalharem juntas, o que demonstrou uma economia média de 14 semanas e US $ 44,7 milhões. 5 Na última década, a Patheon, parte da Thermo Fisher Scientific, apoiou a entrega de tantos medicamentos aprovados pelo NDA quanto os próximos seis CMOs principais combinados - e 2,5 vezes o concorrente mais próximo.

Sobre Patheon e Fisher Clinical Services.
A Thermo Fisher Scientific fornece soluções de desenvolvimento e fabricação de medicamentos de ponta a ponta para clientes de todos os tamanhos por meio da Patheon e da Fisher Clinical Services. Com mais de 40 locais em todo o mundo, a empresa tem amplos recursos, incluindo API, produtos biológicos, desenvolvimento inicial, soluções de testes clínicos e fabricação comercial.

1 A. Shanley, “Pharma APIs: It's Still a Small World,” Pharmaceutical Technology 39 (5) 2015.
2 Biopharminternational. Garantindo uma cadeia de suprimentos de matérias-primas robustas, web.
3 Pharmtech. Começar cedo é a chave para o desenvolvimento de drogas de eliminação de riscos, web.
4 Tammler, U. “REACh - Como isso afeta a indústria farmacêutica? “2008
5 Avaliando os benefícios financeiros de tempos de desenvolvimento mais rápidos: o caso de manufatura terceirizada de fonte única vs. multi-fornecedor, Tufts Center for Drug Development, 2017

Publicado em 18/06 PATH0712

 

Aplicação de qualidade por projeto à pesquisa e desenvolvimento farmacêutico

Fonte: Pharmaceutics International

Por Shawn Watson, Chefe de Pesquisa e Desenvolvimento

As origens da qualidade farmacêutica por Design (QbD) podem ser rastreadas até o livro de W. Edwards Deming, Out of Crisis, publicado pela primeira vez em 1982. No livro, Deming apresentou seus quatorze pontos de gestão que tiveram um impacto significativo sobre como as organizações buscam os resultados pretendidos. O terceiro ponto de Deming transformou a forma como alcançamos qualidade; não por meio de testes de pós-fabricação, mas projetando produtos de qualidade desde os estágios iniciais de desenvolvimento.

A orientação do FDA com relação ao QbD começou a tomar forma não muito depois que comecei a trabalhar como químico de bancada, minha primeira função na indústria farmacêutica. O QbD sempre fez parte da minha vida profissional e acredito firmemente que começa nos primeiros estágios do desenvolvimento de medicamentos. Ele também tem sido continuamente refinado pelo FDA em coordenação com a indústria e meu próprio conhecimento tem avançado continuamente com a experiência.

Farmacêutico QbD

O conceito de QbD afirma que a qualidade deve ser projetada em um medicamento com base na compreensão do produto e do processo pelo qual ele é desenvolvido e fabricado. O QbD é frequentemente discutido no contexto de desenvolvimento e fabricação de processos. No entanto, este artigo enfoca como o QbD é aplicado à pesquisa e desenvolvimento (P&D) para gerar melhores resultados em todo o processo de desenvolvimento de medicamentos.

Grande parte do trabalho de aplicação do QbD em P&D é dedicado ao entendimento do medicamento em desenvolvimento e inclui a coleta e organização de dados. O processo de desenvolvimento de medicamentos, desde o conceito até um lote clínico inicial, gera uma quantidade significativa de dados e esses dados devem ser gerenciados de forma eficaz ao longo do tempo em uma série de disciplinas funcionais.

O ambiente rico em dados criado ao aplicar QbD à P&D farmacêutica exige um sistema de gestão do conhecimento com três componentes principais: bancos de dados confiáveis, sistemas de relatórios que apoiam a tomada de decisões e observações científicas sólidas. Vamos examinar cada um deles um pouco mais detalhadamente.

Bancos de dados confiáveis

O desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos requer muitos recursos e, sem dúvida, os dados são um dos mais essenciais. A importância dos bancos de dados exige que sejam confiáveis, mas o que constitui um banco de dados confiável? Para mim, bancos de dados confiáveis ​​têm dois recursos principais: integridade e integridade.

A integridade de dados é um tópico de grande interesse em toda a indústria farmacêutica e muitos foram escritos sobre isso. Nos últimos vinte anos, nossa capacidade de usar os dados para obter melhores resultados melhorou, assim como a importância de sua integridade. Para tratar da conformidade com cGMP, o FDA emitiu a orientação final para integridade de dados em 2016. Este não se destina a ser um documento sobre integridade de dados, no entanto, criamos gigabytes de dados ao longo do ciclo de vida de um medicamento. Esses dados devem ser precisos e direi simplesmente que garantir a integridade dos dados é uma função de liderança.

A integridade dos bancos de dados significa que deve haver dados corretos em quantidade suficiente para avançar o desenvolvimento, mas não tanto que os recursos sejam gastos desnecessariamente em experimentos sem direção. A integridade do banco de dados requer um perfil de produto alvo de qualidade (QTTP) concluído o mais cedo possível com atributos críticos de qualidade (CQA) bem definidos. Por exemplo, um problema de uniformidade do produto pode ser descoberto cedo, o que impedirá o aumento de escala se a variabilidade não puder ser reduzida. A falta de dados completos pode atrasar, ou mesmo impedir, uma solução necessária para suportar o aumento de escala.

Relatórios informativos para apoiar a tomada de decisões

Existem dois componentes principais para relatar dados para apoiar a tomada de decisão eficaz para avançar no desenvolvimento de medicamentos - relatórios compreensíveis e a presença de tomadores de decisão.

Os relatórios de dados científicos variam de acordo com a organização e o projeto de desenvolvimento, e há muitas boas soluções de tecnologia disponíveis. Recomendo que as organizações de P&D sejam intencionais nas plataformas que escolhem para apoiar seus esforços. Esforços bem-intencionados para capacitar cada cientista com procedimentos separados de sua escolha ou para criar eficiências com relatórios excessivamente padronizados levaram a disfunções. Os líderes de P&D devem equilibrar a necessidade de relatórios padronizados com o apoio ao processo científico. Para ajudar a atingir esse equilíbrio, é importante entender o que os tomadores de decisão precisam e deixar que isso conduza os relatórios.

Ter o tomador de decisões presente parece óbvio, mas participei de muitas reuniões que apresentaram dados valiosos com o objetivo de ajudar a avançar em uma decisão sem a presença de um tomador de decisão. Primeiro, vamos definir a autoridade para tomar decisões. Um tomador de decisão é uma ou mais pessoas que têm autoridade para alocar recursos e estabelecer ou modificar prioridades para dar os próximos passos para avançar um projeto de desenvolvimento de medicamentos. A presença de um tomador de decisões é um imperativo que nivela a organização que toma decisões, cria eficiência e reduz muito os atrasos.

Afirmei que o tomador de decisão pode ser mais de uma pessoa. A tomada de decisão colaborativa é comum e, portanto, torna-se importante apresentar os dados ao órgão de decisão coletiva. Além disso, sou chefe de P&D para uma organização de desenvolvimento e fabricação de contrato (CDMO) que fornece serviços para clientes. Nosso modelo de atendimento é colaborativo e transparente, sendo fundamental incluir a tomada de decisão do cliente em nossos esforços.

Habilitando Observações Científicas

Ser capaz de dar significado às observações dos cientistas de P&D é um desafio e é onde a arte do desenvolvimento de medicamentos desempenha um papel proeminente. Não existem modelos estatísticos que nos ajudem a definir tendências nas observações científicas e os esforços para quantificar as observações científicas geralmente são insuficientes. Por exemplo, você pode realmente padronizar a maneira como um cientista descreve como um comprimido se desintegra em uma cesta de dissolução? E se você pudesse, você gostaria?

No cerne do QbD está a capacidade de estudar atributos críticos de material (CMA) e parâmetros críticos de processo (CPP) para formar atributos críticos de qualidade (CQA). Este nível de discernimento requer cientistas experientes que estão confiantes em fazer julgamentos críticos. Os cientistas que fazem essas ligações devem compreender as especificações pretendidas do produto acabado, o propósito terapêutico final do medicamento e os pacientes aos quais ele se destina.

Uma organização de P&D que aplica QbD de maneira eficaz requer uma abordagem de liderança e cultura organizacional distintas que possam articular os resultados pretendidos e, então, dar à equipe a flexibilidade e o espaço para buscar esses resultados. Nada demonstra mais a força de trabalho moderna baseada no conhecimento do que uma equipe de P&D farmacêutica trabalhando da maneira que descrevi.

O QbD começa no estágio de P&D do desenvolvimento de medicamentos e requer recursos avançados de gerenciamento de conhecimento com três componentes principais: dados confiáveis, relatórios claros que apoiam a tomada de decisões e uma equipe de cientistas experientes que exercem julgamento para alcançar os resultados pretendidos. A P&D baseada em QbD como eu descrevi pode ajudar a agilizar o processo de desenvolvimento de medicamentos para evitar atrasos e fornecer melhores resultados mais rapidamente aos pacientes.

Shawn Watson é responsável por todo o desenvolvimento de produtos, incluindo formas de dosagem estéreis, não estéreis, orais e tópicos, bem como o desenvolvimento de métodos analíticos na Pii. Ele tem mais de vinte anos de experiência em liderança na indústria farmacêutica em organizações de fabricação e desenvolvimento de produtos especiais, genéricos e de contrato (CDMOs). Sua riqueza de conhecimento abrange Pesquisa e Desenvolvimento, Qualidade e Serviços Técnicos.

Antes de ingressar na Pii, Shawn atuou como vice-presidente de qualidade e operações laboratoriais da Lupin Pharmaceuticals, vice-presidente de conformidade da Sigmapharm Laboratories e supervisor de P&D analítico da Teva Pharmaceuticals. Além disso, ele ocupou vários outros cargos importantes, incluindo vice-presidente de qualidade, diretor sênior de serviços de química e manufatura e gerente sênior de pesquisa e desenvolvimento analítico. A paixão de Shawn por trabalhar na indústria farmacêutica começou com seu primeiro emprego como químico de controle de qualidade com um CDMO e incluiu trabalhar com Pii. Shawn obteve um mestrado em administração de empresas pela Fox School of Business da Temple University, um mestrado em química pela Villanova University e um bacharelado em ciências em química e biologia pela Heidelberg University.

Sobre Pii

Pharmaceutics International, Inc. (Pii) é uma organização de desenvolvimento e fabricação de contrato (CDMO) com uma paixão por resolver problemas de forma eficiente com os mais altos padrões de qualidade.

O campus de Pii's Hunt Valley, em Maryland, inclui 70 suítes de fabricação com 4 linhas de enchimento asséptico integradas, proporcionando qualidade, segurança e eficiência. Nossos profissionais têm ampla experiência com compostos de moléculas pequenas e grandes, desenvolvimento e fabricação de medicamentos parenterais complexos, formulações de liberação prolongada, medicamentos injetáveis ​​não aquosos e liofilização. Saiba mais em https: //www.pharmint. com /

 

Como otimizar melhor seu processo de liofilização usando o mínimo de substâncias medicamentosas

Fonte: AbbVie

Por Jeff Tremain e Ted Tharp

A liofilização é um processo complexo e importante comumente utilizado para a preservação de terapias biofarmacêuticas. A liofilização pode frequentemente consumir muitos recursos, exigindo muitas horas de trabalho, tempo e investimento, especialmente ao trabalhar com certas classes de drogas biológicas.

Até recentemente, as tentativas de “otimizar” o processo de liofilização eram baseadas em tentativa e erro. Essa abordagem cara foi racionalizada pela maioria dos parceiros biofarmacêuticos e CDMO / CMO como um custo de fazer negócios. Na verdade, em muitos ambientes de fabricação biofarmacêutica, a tentativa e erro em escala piloto com base no know-how ainda é comum e aceita como ponto de partida para muitos processos de liofilização. Mas, mesmo em ambientes onde a substância medicamentosa em si é barata, a abordagem do teste pode representar custos significativos durante a fase de desenvolvimento de um produto. O comprometimento de pessoal, instalações de produção e serviços analíticos no desenvolvimento de produtos em estágio inicial com ciclos de secagem potencialmente longos, pode levar a um lote perdido  e produtividade. Isso inevitavelmente interrompe a progressão do pipeline e impede uma fabricação mais lucrativa e eficiente.

O aumento de escala e a transferência de tecnologia dos processos de liofilização continuam sendo um desafio. Mas os avanços recentes baseados em dados na modelagem de computador em estado estacionário e subsequentes práticas de liofilização em escala de bancada estão tendo um impacto positivo na otimização dos processos de liofilização. A dinâmica de fluidos computacional e a análise de atributos específicos de produtos, processos e equipamentos de laboratório nos permitem modelar todo o processo de liofilização em ambientes de laboratório e manufatura. Esses atributos incluem uma ampla gama de fatores, incluindo formulação, temperaturas críticas, dimensões do frasco e volume de enchimento, pressão, transferência de calor e taxas de sublimação.

A modelagem também permite distinguir e compensar as variáveis ​​de desempenho e design do equipamento, bem como o impacto dessas variáveis ​​em formulações específicas e embalagens primárias. Isso produz uma linha de base informada antes de começar a colocar o produto na câmara de liofilização.

Disponibilidade de recursos e necessidade de modelagem de liofilização

Em uma economia de oferta e demanda, a escassez gera valor. Sujeitar o desenvolvimento do produto a abordagens de liofilização abaixo do ideal estende os prazos, adiciona custos evitáveis ​​e atrasos em colocar a terapia nas mãos dos pacientes. Portanto, abordar metodicamente a liofilização com o parceiro de fabricação certo é fundamental para superar o desafio de desenvolver um processo de liofilização escalonável e repetível para substâncias biológicas medicamentosas.

É por isso que a modelagem, seguida por um exercício de liofilização em escala de bancada para confirmar os dados de modelagem em pequena escala, se mostra prudente como um primeiro passo crítico de pré-produção. Os benefícios para o desenvolvedor são que, ao adotar uma abordagem preventiva em escala de bancada, minimiza-se a substância medicamentosa e os custos associados necessários nos estágios iniciais. Então, uma vez que o produto avança para uma produção de GMP em maior escala, maior confiança é alcançada em torno dos parâmetros críticos do processo, levando a eficiências na utilização de substâncias medicamentosas, capacidade de fabricação otimizada e alocação apropriada de recursos de mão de obra de apoio.

Mitigando o risco de falha de fabricação de GMP

Há pressão para avançar rapidamente pelos estágios de desenvolvimento terapêutico para permitir a velocidade de comercialização. Uma compreensão completa dos requisitos no estágio de GMP é necessária para desenvolver um caminho robusto para a fabricação, que inclui um plano de mitigação, especialmente para tarefas identificadas no caminho crítico. Uma dessas considerações pode ser o momento, a disponibilidade e a quantidade do fármaco a granel para execuções de produção de liofilização em maior escala. Recomenda-se iniciar um ciclo em escala usando um substituto adequado para demonstrar a equivalência à substância medicamentosa real. Ao empregar um substituto, pode auxiliar na identificação de problemas de integridade física do produto, como nebulização nos frascos antes de utilizar a substância medicamentosa a granel potencialmente escassa e cara.

A modelagem e o trabalho em escala de bancada demonstram o impacto da transferência da fabricação em escala piloto para comercial, permitindo a caracterização completa do processo e do equipamento, revelando atributos de desempenho antes da liofilização da substância ativa final do medicamento em quantidades em escala de produção.

Reduza os custos de fabricação por meio de ciclos de liofilização minimizados

Novamente, com quantidades potencialmente limitadas de substância medicamentosa cara, alguns fabricantes escolhem abordagens conservadoras e mais longas para o tempo de ciclo de liofilização no estágio de desenvolvimento. Tempos de ciclo de liofilização mais longos resultam em custos adicionais e na redução da capacidade disponível.

O exercício de modelagem e escala de bancada cria uma oportunidade para otimizar a velocidade do ciclo de liofilização, determinando a taxa de liofilização mais rápida que uma formulação irá tolerar com segurança e eficácia, sem causar impacto negativo na aparência do bolo, estabilidade e outras características do produto. Esse conhecimento antecipado acelera os tempos de ciclo por meio da fabricação em escala subsequente, normalmente execuções clínicas e comerciais de fase final, enquanto reduz ainda mais o risco de falha ao verificar os parâmetros de liofilização desde o início.

Linha do tempo acelerada para status de FDA Fast-Track e Breakthrough

O FDA está concedendo status de terapia acelerada e inovadora em níveis recordes. Em 2018, 29 solicitações de designação fast-track foram concedidas e um recorde de 59 solicitações de designação de avanço foram aprovadas, contra 50, 46 e 32 nos três anos anteriores, respectivamente. Em março de 2019, 22 solicitações de designação de avanço já foram aprovadas, colocando o ano fiscal de 2019 em ritmo para superar o recorde do ano passado.

Com essas designações, vem uma maior urgência e um cronograma reduzido para prontidão comercial. Essa urgência pode acelerar a necessidade de coleta de dados, cronogramas de produção clínica e prontidão do CMC.

As designações aceleradas e inovadoras tornam os ganhos de eficiência e os benefícios de mitigação de risco da modelagem e da liofilização em escala de bancada ainda mais relevantes para os desenvolvedores. Eles fornecem uma caracterização do processo de linha de base que inspira confiança na probabilidade de acertar na primeira vez, o que, por sua vez, cria uma base para atender aos prazos clínicos e de comercialização acelerados.

A modelagem por computador e a liofilização em escala de bancada terão sucesso?

Apesar do resultado demonstrável de fornecer uma linha de base de pré-produção que mitiga riscos, economiza dinheiro e acelera o tempo de lançamento no mercado, a modelagem e a liofilização em escala de bancada não pegaram em todo o setor. Na verdade, uma pesquisa recente conduzida pelo fluxo de trabalho de liofilização do BioPhorum Operations Group (BPOG) (do qual AbbVie é membro) descobriu que poucos desenvolvedores e fabricantes de medicamentos estão implementando modelos para aumento de escala e transferência. Recentemente, em 2015, menos da metade dos principais fabricantes farmacêuticos pesquisados ​​estavam aproveitando a modelagem para otimizar algum nível do processo de liofilização: desenvolvimento de processo (5 de 11), aumento de escala e transferência (5 de 11), otimização de processo ( 5 de 11), análise de desvios e tomada de decisão (2 de 11), e fornecer feedback adequado às autoridades regulatórias (1 de 11).

O BPOG tem trabalhado de forma colaborativa para mudar isso, definir as melhores práticas e mapear alguns padrões na esperança de promover uma adoção mais ampla da modelagem e da liofilização em escala de bancada.

Implementando modelagem e liofilização em escala de bancada em seu processo de desenvolvimento

A modelagem por computador e a liofilização em escala de bancada não dependem de nenhuma ciência ou tecnologia proprietária. Então, por que não é o padrão para desenvolvedores de drogas, particularmente aqueles que trabalham com substâncias biológicas de baixa quantidade? Resumindo, porque adiciona um nível de complexidade e tempo no front-end do desenvolvimento do produto. Apesar dos benefícios significativos de tempo, dinheiro e redução de risco obtidos posteriormente no processo, é um desafio para muitos desacelerar o ritmo de desenvolvimento. Se incorporado, o resultado da modelagem de transferência de calor pode fornecer uma compreensão de como a formulação influencia a resistência da torta, o liofilizador e a interação da substância medicamentosa, o impacto da escala do equipamento e o tipo para conduzir um processo otimizado.

O risco e o potencial de atraso do programa superam os riscos na fabricação robusta de longo prazo? Em operações, é altamente preferível que a fabricação não esteja no caminho crítico para a comercialização; ainda assim, encontrar o equilíbrio adequado entre velocidade e tempo de comercialização é uma decisão que é melhor tomada programa a programa. Uma entrada para essa decisão é avaliar o investimento relativamente pequeno de tempo e esforço de modelagem inicial, para gerar o melhor retorno de aprovação regulatória oportuna e robustez comercial.

Os produtores de medicamentos que consideram contratar um fabricante terceirizado para a fabricação e preenchimento / acabamento devem contemplar os benefícios da modelagem por computador e da liofilização em escala de bancada. Normalmente, o melhor momento para explorar esses benefícios é durante ou imediatamente após os ensaios clínicos da Fase 1, para garantir que o CMO possa se envolver totalmente e se beneficiar dos dados da Fase 1. Isso também é vantajoso para o desenvolvedor porque estudos essenciais fora do site comercial resultam na melhor chance de passar pelo desenvolvimento e mais perto de uma fase comercial no início de seu teste.