Como você pode evitar a precipitação de incompatibilidade entre sua API e sua formulação?

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Matthew Jones, Cientista, Chefe do Laboratório de Cristalização

No desenvolvimento de medicamentos, projetar uma formulação para um medicamento (um comprimido, por exemplo) exige atenção cuidadosa às propriedades físicas e químicas do ingrediente farmacêutico ativo (API ou substância farmacêutica). Também requer consciência de que certos atributos físicos, como a distribuição do tamanho de partícula da substância medicamentosa, podem mudar com as condições de processamento e com as mudanças na rota de síntese empregada. A formulação, que inclui todos os excipientes usados ​​para fabricar o comprimido, garante que o ingrediente ativo seja liberado de forma a fornecer não apenas a melhor eficácia ao paciente, mas também proteger a substância do medicamento. Se a substância tiver interações desfavoráveis ​​com qualquer um dos excipientes,

Por esses motivos, é essencial que os especialistas que estão criando a formulação estejam cientes de quaisquer reações que possam ocorrer entre uma API e os excipientes de um comprimido. Isso permite a escolha correta dos excipientes, evita surpresas desagradáveis ​​em um estágio posterior e permite que o foco permaneça na expansão da fabricação da substância farmacêutica e do produto formulado. Então, o que uma empresa farmacêutica pode fazer para reconhecer propriedades desfavoráveis ​​de substâncias medicamentosas e incompatibilidade entre uma API e sua formulação? Encontrar a resposta a esta pergunta antecipadamente permite que um fabricante de medicamentos evite riscos potenciais para o paciente, bem como interrupções dispendiosas durante o desenvolvimento.

As características da API que seu formulador não pode ignorar
Uma das principais dificuldades no desenvolvimento de um novo medicamento é combinar o cronograma do desenvolvimento da fabricação de uma substância com uma formulação de medicamento. Na maioria dos casos, os químicos e engenheiros terão quase concluído o desenvolvimento de um processo de fabricação de substâncias medicamentosas quando os formuladores começarem a desenvolver a formulação comercial final. Na maioria das vezes, químicos e engenheiros concluem o desenvolvimento sob a suposição de que seu papel está completo - foi desenvolvido um processo eficiente para fabricar a substância medicamentosa com uma especificação de pureza - deixando o formulador a lidar com uma substância medicamentosa que é menos do que ideal para desenvolvimento de produtos.

Essa separação, bem como a falta de sobreposição nos processos, pode levar a lacunas críticas de conhecimento entre os químicos e formuladores sobre as propriedades do pó. Se essas propriedades do medicamento são caracterizadas precocemente, ajuda a identificar e sinalizar quaisquer problemas em potencial que possam levar a problemas no desenvolvimento da formulação. Isso ocorre porque as propriedades físicas e químicas da substância do medicamento têm um impacto direto nos requisitos de formulação do medicamento. Por exemplo, a solubilidade e o tamanho das partículas, ambas propriedades físicas, controlam a taxa de dissolução e, portanto, a disponibilidade da substância da droga no organismo. As propriedades químicas podem levar a reações indesejadas com outros componentes do produto, resultando em impurezas indesejadas e perda de eficácia ou mesmo efeitos colaterais prejudiciais ao paciente. Sem uma linha aberta de comunicação entre cada equipe, os químicos do desenvolvimento não estão totalmente cientes dos fatores que têm impacto no desenvolvimento da formulação; por outro lado, os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação na manipulação das propriedades de substâncias medicamentosas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e é necessária uma boa comunicação para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação na manipulação das propriedades de substâncias medicamentosas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e é necessária uma boa comunicação para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação na manipulação das propriedades de substâncias medicamentosas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e é necessária uma boa comunicação para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento.

A lista a seguir destaca a importância das características físicas e químicas de uma substância medicamentosa:

• Solubilidade - A solubilidade de uma substância medicamentosa em fluidos fisiológicos - suco gástrico ou fluidos intestinais - é importante, pois representa o limite superior de concentração da droga naquele ambiente.
• Taxa de dissolução - Se o material não se dissolve rápido o suficiente no corpo, ele simplesmente passa sem efeito terapêutico para o paciente. Por outro lado, se o material se dissolver muito rapidamente, pode se tornar tóxico, criando sérios problemas de segurança. A obtenção da absorção ideal de um medicamento depende das propriedades das partículas combinadas com a formulação em que se encontra.
• Propriedades do pó - O tamanho médio das partículas e a distribuição dos tamanhos são particularmente importantes porque determinam a taxa de dissolução, que, em combinação com a solubilidade da substância, controla a disponibilidade do medicamento para absorção pelo organismo. Eles também influenciam as propriedades de fluxo de um pó.
• Propriedades do fluxo - Se uma substância do medicamento é de fluxo livre, como açúcar de mesa grosso ou tem propriedades de fluxo ruins, como açúcar de confeiteiro, pode ter consequências tanto no processo de fabricação quanto no produto. Pós “pegajosos” podem resultar em quantidades reduzidas de substância no medicamento devido a perdas no equipamento de processamento. As más propriedades de fluxo das misturas substância-excipiente do medicamento podem levar à segregação dos componentes e uniformidade de conteúdo insuficiente na dose individual.

Embora possa parecer que, no caso de incompatibilidade de atributos físicos, a solução mais fácil é reconstruir o isolamento final para ajustar-se à formulação, alterações extensas em um processo provavelmente exigiriam estudos clínicos adicionais para demonstrar equivalência do produto para aprovação. Mesmo pequenas modificações não são viáveis ​​depois que o processo de fabricação da API foi bloqueado e até registrado nas autoridades reguladoras. Para uma pequena empresa que busca um novo medicamento, pode não haver financiamento para ensaios clínicos adicionais. Isso também pode causar atrasos consideráveis ​​no cronograma de desenvolvimento, algo que as empresas farmacêuticas geralmente não podem pagar.

Com um tempo de mercado típico de 12 anos, qualquer atraso reduz o já curto tempo de recuperação do investimento, uma vez que o produto é comercializado. A diminuição dos prazos de desenvolvimento, gerando o tipo certo de informação no início do processo de desenvolvimento, não apenas acelera o ROI da empresa, mas também, e mais importante, leva o medicamento aos pacientes mais rapidamente. Uma medida para evitar a precipitação de incompatibilidade ou propriedades inadequadas da API e, portanto, atrasos na linha do tempo, é alinhar o desenvolvimento da síntese e o isolamento final da substância do medicamento com o desenvolvimento da formulação. Isso pode reduzir a necessidade de as duas equipes recuarem e otimizarem as propriedades da substância do medicamento e melhorarem a formulação. Ainda, Muitas empresas lutam para fazer essa transição devido a silos organizacionais que se tornaram comuns no setor. No entanto, se uma empresa puder remover essas paredes percebidas da comunicação, poderá gerar a colaboração necessária entre dois grupos cujas funções são cruciais para o desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos.

Comunicação e colaboração: uma solução a frente
Embora alguns possam relutar em alinhar os processos de síntese e formulação de API por causa dos riscos e custos percebidos associados ao trabalho de desenvolvimento de carregamento antecipado, pode-se argumentar que o custo modesto de obter uma boa visão dos aspectos críticos o conhecimento que possibilita a formulação precoce vale o risco. Isso é especialmente verdadeiro quando se considera que a grande maioria dos candidatos geralmente não consegue chegar ao mercado. De acordo com um estudo recente da BIO Industry Analysis, "a probabilidade geral de aprovação (LOA) da Fase 1 para todos os candidatos ao desenvolvimento era de 9,6% e 11,9% para todas as indicações em oncologia." 1Portanto, uma empresa pode enfrentar custos adicionais, mesmo que não crie uma abordagem mais alinhada à síntese e formulação de APIs, e o custo de um medicamento com falha é às vezes significativo demais para que algumas empresas superem.

Uma maneira simples de abordar esse realinhamento é criar conscientização e entendimento, bem como canais de comunicação entre as unidades organizacionais. Uma vez abertos esses canais, é provável que os benefícios de um relacionamento mais alinhado se tornem aparentes rapidamente. O formulador agora pode construir uma base substancial de conhecimento do químico ou engenheiro de desenvolvimento durante o projeto do processo final de isolamento da substância do medicamento. O formulador também se tornará mais consciente de quais fatores têm impacto no desenvolvimento da formulação. Ao mesmo tempo, o químico do desenvolvimento terá uma compreensão mais profunda das propriedades químicas da API, o que ajuda a identificar possíveis interações químicas com os excipientes que o formulador pretende usar. O alinhamento acaba se tornando um pequeno passo em direção à implementação de procedimentos que podem ser críticos para o processo geral. Como resultado, essa comunicação de informações se torna a chave para identificar possíveis problemas e trabalhar em conjunto para resolvê-los.

Implementar mudanças significativas como essas nos procedimentos de uma empresa pode ser difícil e, sem o dinheiro e a experiência, pode até ser impossível. Uma alternativa é procurar um parceiro que já tenha considerado e resolvido esse problema. Trabalhar com um parceiro experiente evita a necessidade de mudanças organizacionais demoradas e potencialmente disruptivas. Ele também permite um rápido ganho de entendimento e tempo, aproveitando ao máximo o conhecimento e a experiência do seu parceiro ao definir a melhor estratégia para um desenvolvimento contínuo de uma substância para outra.

1. Organização de Inovação em Biotecnologia (BIO), Taxas de Sucesso de Desenvolvimento Clínico 2006-2015 - https://www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker ,% 20Amplion% 202016.pdf