Fatores-chave do fluxo de pó na produção de comprimidos

Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Por Jonathan Galk, Natoli Scientific

O ingrediente ativo farmacêutico (API) ideal é aquele que flui bem, é estável, se autolubrifica, compacta bem e não é sensível à taxa de deformação. Embora todas as propriedades listadas sejam importantes, a que continua crítica é o fluxo de pó. A maioria dos desafios no processo de compactação inicia com ou pode ser rastreada até o fluxo.

Os desafios do fluxo de produtos tornam-se mais aparentes ao aumentar a produção total. Uma falha aparentemente menor do produto durante a pesquisa e desenvolvimento pode se tornar incontrolável durante a produção. A realização de estudos sobre uma formulação durante a pesquisa e desenvolvimento e a expansão podem ajudar a identificar e solucionar possíveis problemas de fluxo de pó antes de passar para a produção comercial.

Condições de armazenamento

A umidade nas áreas de armazenamento ou produção pode afetar as propriedades de um pó e, portanto, como ele flui. A umidade adicional pode aumentar o potencial do pó para formar ligações de hidrogênio que podem causar um pó mais coeso que restringirá o fluxo.

Estudos de tempo de espera durante a P&D são cruciais para determinar os efeitos das condições de armazenamento na formulação. Manter uma área de armazenamento e produção ambientalmente controlada é vital para as características de fluxo de uma formulação.

Misturando

As dificuldades de fluxo na etapa de mistura geralmente se manifestam como descarga lenta / sem descarga ou furo no rato. Esses problemas provavelmente ocorrem devido ao armazenamento inadequado, um fichário mal selecionado que é muito coeso com a API, falta de deslizante, ordem de adição inadequada ou procedimento de mistura incorreto.

A melhor maneira de estabelecer a fluidez é comparar o fluxo em um testador de fluxo de pó Flodex com a configuração do comprimido para determinar se o fluxo intrínseco do pó é próximo ou equivalente à seção transversal da matriz. Por exemplo, um Flodex pode mostrar que um pó puro de API tem fluidez de 26 mm, com um design de comprimido redondo de 12 mm de diâmetro. O formulador precisa observar a concentração e os tipos de agentes deslizantes e aglutinantes para atingir uma fluidez intrínseca alvo de 12 mm ou menos. Uma vez alcançado, os lubrificantes podem ser adicionados e avaliados quanto ao fluxo.

As interações materiais orientarão a ordem dos procedimentos de adição e mistura de excipientes. Por exemplo, se for necessário um deslizante, considere uma etapa de pré-mistura para maximizar a interação entre o deslizante e os materiais com pouco fluxo. Uma etapa de pré-mistura geralmente dura entre dois e oito minutos e a duração dessa etapa pode ser determinada usando um Flodex. Os estudos de uniformidade de mistura (BU) garantem que as APIs sejam combinadas adequadamente com excipientes e podem fornecer aos formuladores evidências claras de que uma formulação está dentro da especificação antes de passar para a próxima etapa.

Projeto da tremonha e segregação de pó

Após a mistura, o pó será descarregado na tremonha, onde o formulador deve garantir propriedades de fluxo adequadas para entrar com sucesso no alimentador de força ou gravidade. As dificuldades ao descarregar uma mistura de pó podem ser devidas a um projeto inadequado da tremonha. Estudos são realizados em P&D para calcular medidas como ângulo de repouso e atrito na parede com base nas propriedades do pó. Essas informações podem ser usadas para projetar a forma da tremonha e determinar o melhor material de construção e acabamento superficial para incentivar o fluxo de pó.

A segregação do pó dentro da tremonha pode resultar do desenho da formulação ou transferência inadequada.

Figura 1: Variação do tamanho e densidade de partículas em uma tremonha

Um tipo de segregação, chamado peneiramento, ocorre quando a gravidade ou a vibração da prensa para comprimidos faz com que partículas maiores se separem das partículas menores. As partículas menores filtram para o fundo, enquanto as partículas maiores sobem para o topo (Figura 1). Os pesquisadores podem realizar estudos de acordo com as normas internacionais da ASTM para ajudar a entender se a segregação está ocorrendo e por qual mecanismo.

A segregação que ocorre nesse ponto do processo pode afetar a qualidade do comprimido, possivelmente causando capping, laminação e altas forças de ejeção. A realização de estudos de uniformidade de conteúdo (CU), que devem seguir as diretrizes estabelecidas pelo FDA dos EUA sob o 21 CFR 211.110, pode ajudar a determinar se o lote é consistente e dentro das especificações.

Considerações sobre a imprensa do tablet

Os desafios de fluxo na prensa para tablets podem causar problemas de qualidade, como variabilidade de peso, uniformidade de conteúdo e / ou defeitos no tablet.

A variabilidade do peso pode ser conduzida por um pó com fluxo insuficiente ou aglomeração por um material dentro do pó. Cada matriz fica embaixo da abertura no quadro de alimentação por um pequeno período de tempo, geralmente milissegundos. Portanto, a vazão deve ser calculada e testada para garantir que o pó possa acompanhar a velocidade do alimentador e da torre e encher adequadamente as matrizes com o peso correto. A aglomeração pode não ser detectada em estudos de fluidez. No entanto, pode se tornar um evento de fluxo localizado que causa aleatoriamente variabilidade de peso.

Figura 2: Estudos de ensaio de uniformidade do conteúdo dos comprimidos

A velocidade da torre e do alimentador também deve corresponder à taxa de fluxo do pó para evitar o excesso de mistura, o que pode resultar em segregação ou lubrificação excessiva e, portanto, pode levar à baixa qualidade do comprimido em termos de CU ou compactação. Para identificar esses problemas, as amostras da UC geralmente são coletadas em intervalos definidos à medida que os comprimidos são produzidos na prensa para comprimidos. A Figura 2 mostra um exemplo de ensaio de CU em intervalos de 15 minutos durante a produção de comprimidos. CU1 mostra comprimidos dentro da faixa aceitável de uniformidade de conteúdo. O CU2 mostra um exemplo de segregação de peneiração, enquanto o CU3 mostra conteúdo irregular e não uniforme do tablet devido à mistura excessiva.

As amostras da UC podem ajudar a identificar problemas específicos com base nos resultados; no entanto, a menos que estejam emparelhados com os estudos da BU, não poderão isolar onde o problema está ocorrendo. Alterações na dureza podem ser identificadas com os mesmos estudos de UC. Veja a Figura 3 para o estudo da dureza do comprimido CU.

Por fim, o fluxo insuficiente de pó pode resultar em defeitos na pastilha, como aderência e separação, que podem ser causados ​​pelo ar retido na matriz. O design da formulação, a gravação, o material da ferramenta ou o revestimento podem melhorar o fluxo de pó durante o ciclo de compressão e, assim, reduzir os defeitos da pastilha. A curvatura suave nos cortes de gravação resulta em um fluxo de pó mais laminar e menos turbulento. O material da ferramenta e os revestimentos de metal devem ser selecionados para diminuir o coeficiente de atrito e aumentar as características de liberação, para melhorar o fluxo de pó.

Garantindo um bom fluxo de pó

Um pó com pouco fluxo pode afetar a qualidade do comprimido em todas as etapas do processo. Os principais fatores a serem considerados ao encontrar um pó que não flui bem são o design da formulação, as condições de armazenamento, o design do tablet e o design mecânico do equipamento de processamento. Estudos de reologia do pó, como resistência ao cisalhamento e atrito na parede, que podem ser conduzidos em um Freeman FT4, e fluidez em um Flodex, podem ser realizados durante todo o processo de P&D para ajudar a demonstrar as características de fluxo de um pó. Um desenvolvimento completo do processo, incluindo a realização de estudos de BU e CU e a determinação da velocidade da torre e do alimentador, ajuda a otimizar a produção e reduzir o tempo envolvido na solução de problemas.

Pequenos problemas de fluxo de pó durante a pesquisa e desenvolvimento podem se transformar em grandes dores de cabeça assim que a expansão da produção começa. A realização de estudos em P&D e ampliação pode ajudar a identificar e isolar onde no processo uma questão de formulação começou. O fluxo de pó também pode variar de lote para lote, o que precisa ser entendido durante a P&D. A maioria dos problemas que se manifestam na prensa para comprimidos começa com o pó e suas propriedades de fluxo, por isso é importante entender como o pó funcionará em todas as circunstâncias.