Acelere o desenvolvimento de moléculas complexas otimizando a síntese e a formulação químicas

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Andreas Stolle, vice-presidente de Serviços de Desenvolvimento de Processos, API, e Peter Poechlauer, Ph.D., Gerente de Inovação, API, Thermo Fisher Scientific

As inovações em ciência e tecnologia nas últimas décadas permitem que os cientistas criem produtos farmacêuticos muito mais avançados para a indústria atual. Como resultado, os pacientes esperam legitimamente a medicação com menos efeitos colaterais e os médicos antecipam novas e melhores curas para doenças anteriormente intratáveis. Essas expectativas exigem que novos produtos farmacêuticos ofereçam uma vantagem sobre as terapias existentes, que as empresas patrocinadoras devem poder provar em ensaios clínicos. No entanto, eles também aumentam as dificuldades do desenvolvimento de medicamentos, devido à complexidade adicional do ingrediente farmacêutico ativo (API) e do sistema de administração necessário para esses medicamentos. Encontrar um equilíbrio entre uma API complexa, sua formulação e sua síntese requer equipamentos, conhecimentos e processos mais extensos do que aqueles normalmente necessários para o desenvolvimento tradicional de medicamentos.

Portanto, embora a complexidade dessas moléculas comece com sua química, qualquer empresa que entrar neste espaço provavelmente descobrirá que os desafios se estendem muito além disso. Não compreender e se preparar para eles no início do desenvolvimento pode resultar em gargalos que diminuem significativamente a produção e atrasam o tempo de comercialização de um medicamento.

Química e além: definindo a complexidade dos produtos farmacêuticos atuais

1. Química
Depois que um composto mostra eficácia, os cientistas devem apresentar uma rota de síntese aceitável. Isso é especialmente desafiador para os produtos farmacêuticos de hoje, devido à complexa estrutura química das novas APIs. Sua síntese inclui etapas mais químicas e intermediários potencialmente instáveis, reagentes perigosos e / ou condições de reação exigentes. Inicialmente, o foco de uma pequena empresa inovadora que busca uma dessas moléculas é estabelecer uma estrutura de chumbo em um organismo que produz um certo efeito farmacêutico. Eles fazem perguntas como: A estrutura do chumbo é absorvida e distribuída corretamente em um organismo? Como o metabolismo está funcionando? Como a excreção está funcionando?

Quando eles começam a otimizar os leads, eles criam um candidato a medicamentos com certas características estruturais e um padrão de substituição que alcança o efeito desejado. Até então, porém, todos os esforços foram feitos para descobrir como demonstrar eficácia. Os químicos provavelmente sintetizaram apenas pequenas quantidades do material (isto é, miligramas), provavelmente usando métodos elaborados para fazer isso. Pouca consideração foi colocada na formulação e ampliação, onde existem alguns dos maiores desafios e custos. Como os resultados clínicos do material produzido por uma rota anterior não podem ser aplicados perfeitamente ao material resultante de uma rota em larga escala, o resultado é um redesenho das sínteses químicas no final do processo. Em última análise, isso diminui o fornecimento das quantidades necessárias para os ensaios clínicos.

Embora a complexidade dessas moléculas comece com sua química, é provável que qualquer empresa que entre neste espaço descubra que os desafios se estendem muito além disso.

2. Propriedades das substâncias medicamentosas
Como as drogas atuais são complexas, elas podem ter propriedades físicas exigentes e difíceis de controlar. Características físicas, como solubilidade e taxa de dissolução, devem ser determinadas muito cedo e em várias circunstâncias. As autoridades reguladoras também procurarão demonstrar que você controla os atributos desejados de qualidade química e física do produto recebidos pelo paciente. Além disso, as propriedades dessas novas APIs criam novos riscos nos procedimentos de manuseio, pois muitas têm "alta potência". Isso significa que eles são ativos em doses muito pequenas, portanto as pessoas que os fabricam precisam ser protegidas para evitar qualquer contato com a substância do medicamento. Uma potencial falta de estabilidade (ou seja, durabilidade) faz com que as APIs se degradem facilmente quando em contato com determinadas condições ambientais, como umidade e calor. Portanto, cuidados especiais devem ser tomados ao processá-los durante a formulação.

É por isso que, uma vez que um composto mostre eficácia, você deve concluir a pesquisa de rota para garantir que a síntese seja escalável em todas as fases do projeto. Isso pode ser desafiador, pois a base para um processo eficiente, escalonável e confiável é estabelecida em um momento em que não se sabe se o medicamento jamais verá a data de lançamento. Considerações como a sustentabilidade do medicamento também devem ser feitas nesta fase. Isso inclui uma análise de quão eficientemente as matérias-primas são usadas e se são ambientalmente aceitáveis ​​(por exemplo, evite solventes halogenados, se possível).

Uma vez que um composto mostre eficácia, você deve concluir a pesquisa de rota para garantir que a síntese seja escalável em todas as fases do projeto.

Do lado da rentabilidade da sustentabilidade, você também deve garantir que o produto seja adequado para o futuro. Em outras palavras, como ela pode permanecer competitiva após o vencimento da patente e como pode ser feita para atender às metas de custo da saúde? Embora os custos da API durante os ensaios clínicos sejam extremamente altos, eles normalmente não são um foco, pois os volumes produzidos são muito pequenos. No entanto, assim que o produto é lançado, a empresa originadora terá que solicitar um preço elevado pelo medicamento para pagar por qualquer falha no desenvolvimento. O preço cai significativamente, no entanto, quando a droga se torna genérica e continua a cair até se tornar uma mercadoria, altura em que o preço é reduzido ainda mais. Ao analisar sua sustentabilidade antecipadamente, você pode estabelecer um processo que permita à sua empresa permanecer no negócio durante toda a vida útil do medicamento.

3. Necessidades de Formulação de Medicamentos As
novas APIs requerem conhecimento específico durante a formulação que pode ser usado para identificar e prevenir reações adversas que podem reduzir o prazo de validade de um medicamento posteriormente. Uma nova API pode não suportar as condições aplicadas em um processo de formulação convencional, e sua ação adequada em um paciente pode exigir sistemas de entrega de medicamentos específicos que direcionam uma API para o local pretendido, como um tecido ou tumor alvo.

Até o final da Fase II, a rota de síntese e formulação deve ser bloqueada e os custos da API precisam ser substancialmente reduzidos, pois esse será o processo usado para lançar o material. Todos os dados que seus cientistas criam nas fases 0-II não devem sofrer alterações durante o desenvolvimento; caso contrário, você pode entrar em uma situação em que certos estudos precisam ser repetidos. Por exemplo, alterações no polimorfo podem causar alterações na solubilidade e, portanto, na farmacocinética, o que pode forçar repetições de estudos. Uma maneira de gerenciar as complexidades dessas moléculas é ter várias e diferentes disciplinas envolvidas no desenvolvimento para garantir que os fatores mais críticos sejam levados em consideração desde o início.

Colaboração e comunicação: as chaves para o sucesso a longo prazo
Existem muitos tipos diferentes de conhecimentos envolvidos no desenvolvimento de medicamentos, e essas equipes de especialistas geralmente trabalham em silos. Além disso, muitas pequenas empresas que descobrem um novo conceito terapêutico não estão familiarizadas com os registros regulatórios, devido à sua experiência limitada com uma nova substância ativa. Os erros que podem ocorrer ao tentar levar sua descoberta do conceito ao suprimento comercial podem ser evitados combinando serviços de substâncias medicamentosas e desenvolvimento farmacêutico. Ao trabalhar juntos, uma equipe de formulação e os químicos podem colaborar e trocar conhecimento para desenvolver uma formulação que permita um fornecimento seguro de material durante os ensaios clínicos. As linhas de tempo só podem ser cumpridas se uma empresa empregar técnicas de ponta de fabricação, análise e formulação de API (por exemplo, síntese de fluxo contínuo ou técnicas de separação cromatográfica em larga escala). Isso requer equipes trabalhando em paralelo com muitas disciplinas diferentes, contribuindo com seus conhecimentos. Muitos desenvolvedores de novos medicamentos solicitam um processo de aprovação "acelerado", pois suas APIs podem responder a uma necessidade farmacêutica urgente (por exemplo, uma cura contra bactérias multirresistentes encontradas em hospitais). Um novo medicamento pode falhar a qualquer momento durante os ensaios clínicos. Portanto, os desenvolvedores de novos medicamentos, muitos dos quais são pequenas empresas, relutam em gastar muito tempo e dinheiro, enquanto o destino de seu candidato clínico ainda é incerto. Muitos desenvolvedores de novos medicamentos solicitam um processo de aprovação "acelerado", pois suas APIs podem responder a uma necessidade farmacêutica urgente (por exemplo, uma cura contra bactérias multirresistentes encontradas em hospitais). Um novo medicamento pode falhar a qualquer momento durante os ensaios clínicos. Portanto, os desenvolvedores de novos medicamentos, muitos dos quais são pequenas empresas, relutam em gastar muito tempo e dinheiro, enquanto o destino de seu candidato clínico ainda é incerto. Muitos desenvolvedores de novos medicamentos solicitam um processo de aprovação "acelerado", pois suas APIs podem responder a uma necessidade farmacêutica urgente (por exemplo, uma cura contra bactérias multirresistentes encontradas em hospitais). Um novo medicamento pode falhar a qualquer momento durante os ensaios clínicos. Portanto, os desenvolvedores de novos medicamentos, muitos dos quais são pequenas empresas, relutam em gastar muito tempo e dinheiro, enquanto o destino de seu candidato clínico ainda é incerto.

No entanto, os problemas de formulação dos produtos atualmente desenvolvidos estão surgindo com maior frequência e a complexidade pode comprometer o cronograma de desenvolvimento. Sua equipe deve aprender o máximo possível sobre uma API e um novo medicamento, independentemente da alta chance de falha nos estágios iniciais do desenvolvimento do medicamento. Deficiências no novo medicamento, como efeitos colaterais inesperados ou estabilidade insuficiente, podem se tornar visíveis bastante tarde no desenvolvimento. O candidato a fármaco então falha ou é necessário retrabalho caro ou repetição de ensaios clínicos. O tempo é especialmente precioso nesse estágio, pois a cada semana, mesmo dia, que um medicamento recém-lançado está sob proteção de patente, o remetente pode solicitar um preço muito mais alto (pagar pelo custo de desenvolvimento, incluindo falhas do candidato) .

Se uma empresa não procurar especialistas externos para ajudar a desenvolver sua molécula complexa, deve procurar recursos como as diretrizes do Conselho Internacional de Harmonização (ICH) para reconhecer e se preparar para os desafios relacionados. Também existem documentos técnicos do setor pelas autoridades reguladoras descrevendo e propondo maneiras de lidar com certos obstáculos. Webinars e conferências que incluam partes que compartilham sua experiência em lidar com esses problemas também devem ser considerados. No entanto, se uma empresa decidir se associar a um CDMO para o desenvolvimento de medicamentos, procure um que possua infraestrutura de ponta para realizar a fabricação de medicamentos e produtos farmacêuticos, bem como as competências necessárias para enfrentar esses desafios.

Publicado em 8/18 PATH0723

Utilização de super-desintegrantes naturais em comprimidos para dissolver a boca: uma revisão simplificada

Desintegrante

Muitos fármacos pertencem ao BCS classe 2, com baixa solubilidade em água, requer aumento da taxa de solubilidade e dissolução para aumentar sua biodisponibilidade oral; no entanto, em muitos casos, é necessário início imediato de ação que a terapia convencional. O tablet é o mais popular entre todas as formas de dosagem existentes atualmente devido à sua conveniência de autoadministração, compactação e fácil fabricação, devido às alterações fisiológicas associadas, principalmente a idosos e a pediatria, que são bastante incapazes de engolir (disfagia). problema de todos os pacientes da faixa etária. As formas farmacêuticas sólidas que podem ser desintegradas, dissolvidas ou suspensas pela saliva na boca, resultando em deglutição fácil, podem fornecer benefícios significativos à população pediátrica e geriátrica, bem como outros pacientes que preferem a conveniência de formas de dosagem capazes de engolir facilmente. Os comprimidos dissolventes na boca (MDT) se desintegram instantaneamente quando colocados na língua, liberando a droga que se dissolve ou dispersa na saliva. No MDT, os superdesintegrantes são incorporados na quantidade certa para rápida desintegração com biodisponibilidade aprimorada. Com base na fonte, vários tipos de super-desintegrantes estão disponíveis. São sintéticos, semi-sintéticos, naturais e coprocessados. Nesta revisão, a ênfase principal é dada aos diferentes tipos de super-desintegrantes naturais usados ​​na MDT, seus mecanismos e aplicações. superdesintegrantes são incorporados na quantidade certa para desintegração rápida com biodisponibilidade aprimorada. Com base na fonte, vários tipos de super-desintegrantes estão disponíveis. São sintéticos, semi-sintéticos, naturais e coprocessados. Nesta revisão, a ênfase principal é dada aos diferentes tipos de super-desintegrantes naturais usados ​​na MDT, seus mecanismos e aplicações. superdesintegrantes são incorporados na quantidade certa para desintegração rápida com biodisponibilidade aprimorada. Com base na fonte, vários tipos de super-desintegrantes estão disponíveis. São sintéticos, semi-sintéticos, naturais e coprocessados. Nesta revisão, a ênfase principal é dada aos diferentes tipos de super-desintegrantes naturais usados ​​na MDT, seus mecanismos e aplicações.

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Bhatti S, Kaushik M. Utilização do superdesintegrante natural em comprimidos dissolventes na boca: Uma revisão simplificada . Innov Pharm Pharmacother 2020; 8 (2): 32-38. Inovações para 2020 em produtos farmacêuticos e farmacoterapia | Publicado por Innovational Publishers

Nesta análise, você pode encontrar a seguinte lista muito interessante de polímeros naturais, suas vantagens e uma comparação com super-desintegrantes sintéticos. Para facilitar o acesso, listamos aqui também e agradecemos aos auditores Bhatti S e Kaushik M. de "Utilização de superdesintegrante natural em comprimidos para dissolução de boca: uma revisão simplificada"  para esta extensa visão geral.

Polímeros naturais usados ​​em comprimidos de dissolução rápida

Quitina e quitosana A
quitina (β- (1 → 4) -N-acetil-D-glucosamina) é um polissacarídeo natural obtido a partir de casca de caranguejo e camarão. Possui um grupo amino covalentemente ligado ao grupo acetil em comparação com o grupo amino liberado na quitosana. O TD na cavidade oral, bem como o tempo de umedecimento, podem ser analisados ​​por energia livre de superfície. A quitosana é o polissacarídeo natural mais bem utilizado, utilizado em diversas aplicações na indústria farmacêutica.

Goma de
guar A goma de guar consiste principalmente nos polissacarídeos de alto peso molecular (aproximadamente 50.000 a 8.000.000) compostos por galactomananos. É utilizado como espessante, estabilizador e emulsificante e aprovado na maioria das áreas do mundo (por exemplo, UE, EUA, Japão e Austrália). É goma que ocorre naturalmente. É de fluxo livre, consumadamente solúvel, um polímero neutro composto por unidades de açúcar e é aprovado para uso em alimentos. Não é sensível ao pH, ao conteúdo de umidade ou à solubilidade da matriz do comprimido. Nem sempre é branco puro e, às vezes, varia de cor de esbranquiçado a castanho e tende a descolorir com o tempo em comprimidos alcalinos.

Goma karaya A
goma karaya é uma goma vegetal produzida como exsudado por árvores do gênero Sterculia. A natureza de alta viscosidade da goma limita seu uso como ligante e desintegrante no desenvolvimento da forma de dosagem convencional. A goma karaya foi investigada por seu potencial como desintegrante de comprimidos. Resultados diferentes mostraram que a goma karaya modificada produz rápida desintegração dos comprimidos. O goma karaya pode ser utilizado como um superdesintegrante alternativo aos superdesintegrantes sintéticos e semissintéticos comumente disponíveis devido ao seu baixo custo, biocompatibilidade e disponibilidade fácil.

Ágar e ágar tratado
É a substância gelatinosa seca obtida de Gelidium amansii (Gelidanceae) e várias outras espécies de algas vermelhas, como Gracilaria (Gracilariaceae) e Pterocladia (Gelidaceae). O ágar é cinza-amarelado ou branco a quase incolor, inodoriza com sabor mucilaginoso e está disponível na forma de desinvestimentos, flocos de folhas ou pó grosso. O ágar consiste em dois polissacarídeos, agarose e ágar pectina. O alto vigor em gel do ágar faz dele um candidato potencial como desintegrador.

Mucilagem de sementes de feno-grego
Trigonella foenum-graceum comumente denominado feno-grego é uma planta herbácea da família das leguminosas. As sementes de feno-grego contêm uma alta porcentagem de mucilagem (uma substância gomosa natural presente  nos revestimentosde muitas sementes). Embora não se dissolva na água, a mucilagem forma uma massa viscosa e pegajosa quando exposta a fluidos. Como outras substâncias que contêm mucilagem, as sementes de feno-grego incham e ficam escorregadias quando expostas a fluidos. Portanto, o estudo revelou que esse desintegrante natural (mucilagem do feno-grego) mostrou propriedades desintegrantes mais preponderantes do que os superdesintegrantes sintéticos mais amplamente utilizados, como o Ac-di-sol, nas formulações de FDTs. Estudos demonstraram que a mucilagem extraída é um bom adjuvante farmacêutico e concretamente um agente desintegrador.

Polissacarídeo de soja
É um super desintegrante natural que não contém amido ou açúcar e, portanto, pode ser utilizado em produtos nutricionais. Halakatti et al. 2010 avaliaram o polissacarídeo de soja (um grupo de polissacarídeos de alto peso molecular obtido da soja) como desintegrante em comprimidos feitos por compressão direta utilizando lactose e fosfato dicálcico dihidratado como cargas. O polissacarídeo de soja tem bom desempenho como agente desintegrante em formulações de compressão direta, com resultados paralelos aos do CMC reticulado.

Goma
gelana A goma gelana é um polissacarídeo solúvel em água produzido pela Pseudomonas elodea, uma bactéria. A goma gelana é uma goma de polissacarídeo exocelular aniônico, de alto peso molecular e desacetilado. Antony e Sanghavi 1997 estudaram a goma gelana como desintegrante e a eficiência da goma foi comparada com outros desintegrantes convencionais, como amido de milho seco, Explotab, Avicel (pH 10,2), Ac-di-sol e Kollidon CL. A desintegração do comprimido pode ser devida às características de intumescimento instantâneo da goma de gel quando entra em contato com a água e devido à sua alta natureza hidrofílica. A desintegração consumada do comprimido mostrou-se um desintegrante superior.

Pectina da casca de manga A casca de
manga, que constitui 20 a 25% dos resíduos de processamento de manga, foi considerada uma boa fonte para a extração de pectina de boa qualidade, satisfatória para a preparação de filme e geléia aceitável. Malviya et al. (2011) investigaram e descobriram que a pectina da casca da manga é um bom candidato como super desintegrante, embora não seja mais forte que os super desintegrantes sintéticos, devido à sua boa solubilidade e alto índice de inchaço, podendo ser utilizada na formulação de comprimidos dispersíveis rapidamente.

A mucilagem de Lepidium sativum
L. sativum (família: Cruciferae) é classificada como Asaliyo e é amplamente utilizada como fitoterapia na Índia. Está amplamente disponível no mercado e tem um custo muito baixo. Os componentes usados ​​são folhas, raiz, óleo, sementes e assim por diante. As sementes contêm uma quantidade maior de mucilagem, alcalóides diméricos de imidazol lepidina B, C, D, E e F, e dois alcalóides de imidazol monoméricos incipientes, semilepidinosídeo A e B. A mucilagem de L. sativum tem características diferentes, como ligação, desintegração e gelificação , e assim por diante.

Mucilagem de sementes de Plantago ovata
Psyllium ou ispaghula é o nome predominante utilizado por vários membros do gênero de plantas Plantago cujas sementes são utilizadas comercialmente para a produção de mucilagem. A mucilagem do ovato de Plantago tem características diferentes, como propriedades de ligação, desintegração e  manutenção. Em uma investigação, comprimidos de desintegração rápida de besilato de amlodipina foram utilizados pelo método de compressão direta utilizando diferentes concentrações de mucilagem de ovato Plantago como super-desintegrantes naturais.

Goma Aegle marmelos (AMG)
É obtido a partir dos frutos de A. marmelos pertencentes aos desintegrados de forma mais rápida e consistente que a croscarmelose sódica. A polpa de fruta amadurecida é de cor vermelha com sabor mucilaginoso e adstringente. A polpa contém carboidratos, proteínas, vitamina C, vitamina A, angelenina, marmelina, dictamina, O-metil fordinol e isopentenil halfordinol. A AMG é preparada pela técnica de tratamento térmico. Aumenta a solubilidade de medicamentos pouco solúveis. O polissacarídeo de goma de bael purificado contém D-galactose (71%), ácido D-galacturônico (7%), L-Ramnose (6,5%) e L-arabinose (12,5%).

Goma de
alfarroba É conhecida como goma de alfarroba. É uma goma vegetal galactomanana extraída das sementes de alfarrobeira (Ceratonia siliqua). A goma de alfarroba é utilizada como agente gelificante e espessante na indústria de alimentos e utilizada como bioadesivo e melhora a solubilidade. A goma é um pó branco a branco-amarelado, inodoro. É insolúvel na maioria dos solventes orgânicos, incluindo etanol. É parcialmente solúvel em água à temperatura ambiente e solúvel em água quente e precisa de aquecimento acima de 850 por 10 min para uma completa solubilidade.

Mucilagem dos frutos de Ficus indica
A mucilagem dos frutos de ficus indica é utilizada como super-desintegrante, obtido a partir da polpa de ficus indica. Ficus indica é uma árvore astronomicamente imensa de até 3 me cresce muito rapidamente com galhos espalhados e raízes aéreas. Os frutos de ficus indica são do tamanho de uma cereja. Tem valor nutricional e medicinal. O fruto de ficus indica seco e não cozido fornece 230 kcal (963 KJ) de energia por 100 g ou 3,5 oz. (onça). É utilizado para aliviar febre, dor, inflamação, rejuvenescimento de feridas, dilemas de sangue e dilemas urinários.

Goma Mangifera indica O
nome mundano de M. indica é manga e pertence à família Anacardiaceae. É não-tóxico e utilizado como desintegrante, aglutinante, agente de suspensão e agente emulsificante em diferentes formulações. O pó de goma é de cor branca a esbranquiçada e o pó era solúvel em água e praticamente insolúvel em acetona clorofórmio, éter, metanol e etanol.

Mucilagem de hibiscus rosa-sinensis e ágar tratado
É também chamado de planta de sapato, rosa da China e hibisco chinês e pertence à família Malvaceae. As mucilagens são utilizadas como espessantes, agente de suspensão, agente de retenção de água e desintegrantes. A planta está facilmente disponível e suas folhas contêm mucilagem e estão presentes na mucilagem L-ramnose, D-galactose, ácido D-galacturônico e ácido D-glucurônico. O ágar tratado é tratado tratando-o com água por 1 dia.

Banana em pó desidratada (DBP) A
banana também é chamada de bananeira. DBP é originário da variedade de banana chamada Ethan e nenthran (nenthra vazha) e pertence à  família Musaceae. Contém vitamina A, sendo utilizada no tratamento de úlcera gástrica e diarréia. Além disso, contém vitamina B6, que serve para reduzir o estresse e a solicitude. É uma fonte muito boa de energia devido ao alto teor de carboidratos e contém potássio, responsável pelo funcionamento cerebral mais preponderante.

Vantagens dos polímeros naturais

As várias vantagens dos materiais naturais à base de plantas incluem o seguinte.

1. Biodegradável: Biodegradável, pois está disponível naturalmente e é produzido por todos os organismos vivos.
2. Biocompatível e não tóxico: Basicamente, todos esses materiais vegetais estão reiterando polissacarídeos de açúcar.
3. Baixo custo: são mais baratos de usar como fontes naturais. O custo de produção é menor comparado com o material sintético. A Índia e muitos outros países em desenvolvimento dependem da agricultura e há quantias substanciais de investimento em dinheiro na agricultura.
4. Processamento ecológico: Existem muitos tipos de compostos naturais obtidos de diferentes fontes vegetais que são amplamente utilizados na indústria farmacêutica e coletados em quantidades imensamente grandes devido aos simples processos de produção envolvidos.
5. Disponibilidade local (especialmente em países em desenvolvimento): Na Índia e em países em desenvolvimento homogêneos, há uma promoção para a produção de plantas como excipientes farmacêuticos sendo feitas pelo governo e também fornece as instalações para a produção em massa, como gomas e mucilagens, devido à sua amplas aplicações nas indústrias.
6. Tolerância do paciente e aceitação do público: há menos chance de efeitos colaterais e adversos nos materiais naturais em comparação com os sintéticos.

Superdesintegrantes sintéticos

Um grupo de super-desintegrantes, incluindo croscarmelose sódica ( Ac-Di-Sol ) amido glicolato de sódio (Primojel e Explotab) e crospovidona (Polyplasdone XL), aliviam a maioria desses problemas. O uso dos super-desintegrantes em um comprimido dispersível rápido é possível, pois um comprimido mostra propriedades físicas ideais.

Vantagens dos superdesintegrantes sintéticos

• Eficaz em concentrações mais baixas que o amido.
• Menos efeito na capacidade de compressibilidade e fluxo.
• Mais eficaz intragranularmente.

Exemplos de polímeros sintéticos

• Glicolato de amido de sódio.
• Polivinilpirrolidona reticulada
• Celulose modificada (croscarmelose sódica, Ac-Di-Sol)
• Resinas

Palavras-chave: biodisponibilidade , dispersível, disfagia, natural, super desintegrante,

Como otimizar melhor seu processo de liofilização usando substância mínima para medicamentos

Fonte: AbbVie

Por Jeff Tremain e Ted Tharp

A liofilização é um processo complexo e importante, comumente utilizado para a preservação de terapias biofarmacêuticas. A liofilização geralmente pode consumir muitos recursos, exigindo muitas horas de trabalho, tempo e investimento, especialmente quando se trabalha com determinadas classes de substâncias biológicas.

Até recentemente, as tentativas de "otimizar" o processo de liofilização eram baseadas em tentativa e erro. Essa abordagem cara foi racionalizada pela maioria dos parceiros de biofarma e CDMO / CMO como um custo para fazer negócios. De fato, em muitos ambientes de fabricação biofarmacêutica, as tentativas e erros em escala piloto com base no conhecimento ainda são comuns e aceitos como ponto de partida para muitos processos de liofilização. Porém, mesmo em ambientes onde a substância do medicamento é barata, a abordagem experimental pode resultar em custos significativos durante a fase de desenvolvimento de um produto. O comprometimento do número de funcionários, instalações de produção e serviços analíticos no desenvolvimento inicial de produtos com ciclos de secagem potencialmente longos, pode levar à perda de um lote  e produtividade. Isso inevitavelmente interrompe a progressão do pipeline e impede uma fabricação mais rentável e eficiente.

A expansão e a transferência de tecnologia dos processos de liofilização continuam sendo um desafio. Porém, os recentes avanços direcionados por dados na modelagem computacional em estado estacionário e as práticas subsequentes de liofilização em escala de bancada estão tendo um impacto positivo na otimização dos processos de liofilização. A dinâmica computacional dos fluidos e a análise de atributos específicos de produtos, processos e equipamentos de laboratório nos permitem modelar todo o processo de liofilização nos ambientes de laboratório e de fabricação. Esses atributos incluem uma ampla gama de fatores, incluindo formulação, temperaturas críticas, dimensões dos frascos e volume de enchimento, pressão, transferência de calor e taxas de sublimação.

A modelagem também permite distinguir e compensar variáveis ​​no desempenho e no design do equipamento, bem como no impacto dessas variáveis ​​em formulações específicas e embalagens primárias. Isso produz uma linha de base educada antes de começar a colocar o produto na câmara de liofilização.

Disponibilidade de recursos e necessidade de modelagem de liofilização

Em uma economia de oferta e demanda, a escassez gera valor. Submeter o desenvolvimento do produto a abordagens de liofilização abaixo do ideal estende os prazos, adiciona custos evitáveis ​​e atrasos em colocar a terapia nas mãos dos pacientes. Portanto, abordar metodicamente a liofilização com o parceiro de fabricação certo é fundamental para superar o desafio de desenvolver um processo de liofilização escalável e repetível para substâncias biológicas.

É por isso que a modelagem, seguida de um exercício de liofilização em escala de bancada para confirmar dados de modelagem em pequena escala, mostra-se prudente como um primeiro passo crítico de pré-produção. Os benefícios para o desenvolvedor são que, adotando uma abordagem preventiva em escala de bancada, minimiza-se a substância do medicamento e os custos associados necessários nos estágios iniciais. Então, quando o produto avança para uma produção de GMP em maior escala, é alcançada uma maior confiança em torno de parâmetros críticos do processo, levando a eficiências na utilização de substâncias medicamentosas, capacidade de fabricação otimizada e alocação adequada de recursos trabalhistas de apoio.

Mitigação de riscos contra falhas de fabricação de BPF

Há pressão para avançar rapidamente pelos estágios de desenvolvimento terapêutico, a fim de permitir velocidade no mercado. É necessário um entendimento completo dos requisitos no estágio GMP para desenvolver um caminho robusto para a manufatura, que inclui um plano de mitigação especialmente para tarefas identificadas no caminho crítico. Uma dessas considerações pode ser o momento, a disponibilidade e a quantidade da substância do medicamento a granel para execuções de produção de liofilização em maior escala. Recomenda-se participar de um ciclo em escala usando um substituto adequado para demonstrar equivalência com a substância real do medicamento. Ao empregar um substituto, ele pode ajudar na identificação de problemas de integridade física do produto, como nebulização nos frascos antes de utilizar a substância potencialmente escassa e cara.

A modelagem e o trabalho em escala de bancada demonstram o impacto da transferência da fabricação em escala piloto para a comercial, permitindo a caracterização completa do processo e do equipamento, revelando atributos de desempenho antes da liofilização da substância ativa final do medicamento em quantidades na escala de produção.

Reduza os custos de fabricação através de ciclos minimizados de liofilização

Novamente, com quantidades potencialmente limitadas de substância medicamentosa cara, alguns fabricantes optam por abordagens conservadoras e mais longas para o tempo do ciclo de liofilização no estágio de desenvolvimento. Tempos de ciclo de liofilização mais longos levam a custos adicionais e a uma redução da capacidade disponível.

O exercício de modelagem e escala de bancada cria uma oportunidade de otimizar a velocidade do ciclo de liofilização, determinando a taxa mais rápida de liofilização que uma formulação tolerará com segurança e eficácia, sem causar impacto negativo na aparência, estabilidade e outras características do produto. Esse conhecimento inicial acelera os tempos de ciclo através da fabricação subseqüente em escala, tipicamente ensaios clínicos e comerciais da fase tardia, enquanto reduz ainda mais o risco de falha ao verificar os parâmetros de liofilização desde o início.

Cronograma acelerado para status rápido e inovador do FDA

O FDA está concedendo status de terapia rápida e inovadora em níveis recordes. Em 2018, 29 solicitações de designação rápida foram atendidas e foram aprovadas 59 solicitações de designação recorde, acima de 50, 46 e 32 nos três anos anteriores, respectivamente. Em março de 2019, 22 solicitações de designação inovadoras já foram aprovadas, colocando o ano fiscal de 2019 em ritmo para superar o recorde do ano passado.

Com essas designações, surge uma urgência aumentada e um cronograma compactado para prontidão comercial. Essa urgência pode acelerar a necessidade de coleta de dados, cronogramas de produção clínica e prontidão para CMC.

Designações rápidas e inovadoras tornam os ganhos de eficiência e os benefícios de mitigação de riscos da modelagem e liofilização em escala de bancada ainda mais relevantes para os desenvolvedores. Eles fornecem a caracterização de processos de linha de base que incutem confiança na probabilidade de acertar na primeira vez, o que, por sua vez, cria uma base para atender a prazos clínicos e de comercialização acelerados.

A modelagem por computador e a liofilização em escala de bancada serão ativadas?

Apesar do resultado demonstrável de fornecer uma linha de base de pré-produção que mitiga riscos, economiza dinheiro e acelera o tempo de colocação no mercado, a modelagem e a liofilização em escala de bancada não atingiram o setor. De fato, uma pesquisa recente conduzida pelo fluxo de trabalho de liofilização do BioPhorum Operations Group (BPOG) (do qual a AbbVie é membro) descobriu que poucos desenvolvedores e fabricantes de medicamentos estão implementando modelagem para aumento e transferência. Em 2015, menos da metade dos principais fabricantes de produtos farmacêuticos pesquisados ​​estava aproveitando a modelagem para otimizar algum nível do processo de liofilização: desenvolvimento do processo (5 em 11), expansão e transferência (5 em 11), otimização do processo ( 5 em 11), análise de desvio e tomada de decisão (2 em 11) e fornecer feedback adequado às autoridades reguladoras (1 em 11).

O BPOG tem trabalhado em colaboração para mudar isso, definir as melhores práticas e mapear alguns padrões na esperança de promover uma adoção mais ampla da modelagem e da liofilização em escala de bancada.

Implementando modelagem e liofilização em escala de banco em seu processo de desenvolvimento

A modelagem por computador e a liofilização em escala de bancada não dependem de nenhuma ciência ou tecnologia proprietária. Então, por que não é o padrão para os desenvolvedores de medicamentos, particularmente aqueles que trabalham com substâncias biológicas de baixa quantidade? Em resumo, porque adiciona um nível de complexidade e tempo no front-end do desenvolvimento do produto. Apesar dos benefícios significativos em termos de tempo, dinheiro e mitigação de riscos obtidos posteriormente no processo, é difícil para muitos retardar o ritmo de desenvolvimento. Se incorporado, o resultado da modelagem por transferência de calor pode fornecer um entendimento de como a formulação influencia a resistência do bolo, a interação com o liofilizador e a substância do medicamento, o impacto da escala e do tipo do equipamento para conduzir um processo otimizado.

O risco e o potencial de atraso do programa superam os riscos na fabricação robusta a longo prazo? Nas operações, é altamente preferido que a manufatura não esteja no caminho crítico da comercialização; no entanto, encontrar o equilíbrio adequado entre velocidade e tempo de colocação no mercado é uma decisão que é melhor tomada programa por programa. Uma entrada para essa decisão é avaliar o investimento relativamente pequeno de tempo e esforço de modelagem inicial, para obter o melhor retorno da aprovação regulatória oportuna e da robustez comercial.

Os fabricantes de medicamentos que consideram contratar um fabricante terceirizado para o trabalho de fabricação e preenchimento / acabamento devem contemplar os benefícios da modelagem computacional e da liofilização em escala de bancada. Normalmente, o melhor momento para explorar esses benefícios é durante ou imediatamente após os ensaios clínicos da Fase 1, para garantir que o CMO possa se envolver totalmente e se beneficiar dos dados da Fase 1. Isso também é vantajoso para o desenvolvedor, pois estudos fundamentais fora do site comercial resultam na melhor chance de concluir o desenvolvimento e mais perto de uma fase comercial no início do teste.

Procure um CMO com experiência em modelagem computacional e liofilização em escala de bancada. Mesmo se você optar por não trabalhar com isso em seu processo agora, sugira que o seu CMO qualificado compartilhe um pouco sobre como isso beneficiou alguns de seus colegas no caminho para o sucesso comercial.

Granulação de leito fluidizado e granulação por fusão na fabricação farmacêutica

Fonte: AbbVie

Brian C. Anderson

A granulação é empregada na indústria farmacêutica há décadas. Um processo de fabricação essencial que é usado para formar grânulos agregados a partir de um pó, melhora as propriedades de um medicamento através da densificação do material e é amplamente utilizado como um processo intermediário na fabricação de dosagem sólida.

Normalmente realizado quando os pós que contêm o ingrediente farmacêutico ativo (API) e quaisquer excipientes foram misturados em uma proporção definida, a granulação oferece muitas vantagens. Ao modificar a uniformidade da distribuição da API, diminui a segregação dos ingredientes para gerar um produto consistente. Também pode melhorar as propriedades de compressibilidade e fluxo de pós, reduzindo a poeira para minimizar perdas e riscos de manuseio.

Várias técnicas de granulação foram desenvolvidas. Os métodos a seco envolvem o uso de pressão aplicada ao material em pó compacto, enquanto a granulação úmida exige a introdução de um aglutinante especializado para causar a formação de agregados. A granulação por fusão depende de um agente de ligação fundível que se une ao pó após aquecimento.

Compreender e ser capaz de controlar a granulação é essencial para a produção de produtos farmacêuticos de alta qualidade. Proporcionando reprodutibilidade de processo superior e melhor controle de processo do que muitas outras técnicas de granulação, a granulação em leito fluidizado e a granulação por fusão podem ser rigorosamente reguladas para produzir material uniforme com um tamanho de partícula especificado.

Vários produtos farmacêuticos em forma de dosagem sólida foram desenvolvidos na AbbVie usando esses métodos de granulação.

Métodos de granulação

Existem vários métodos através dos quais a granulação pode ser alcançada. O que é escolhido requer uma compreensão completa das propriedades físico-químicas do medicamento, além das características de qualquer excipiente farmacêutico.

A granulação a seco envolve o uso da pressão aplicada para unir as partículas, e normalmente emprega compactadores de rolos ou preguiçosos. Freqüentemente usada para comprimir materiais sensíveis à umidade, a granulação a seco é adequada para granulação contínua ou em lotes e é relativamente barata. Uma grande desvantagem desse método é a alta possibilidade de contaminação cruzada, pois o processo inevitavelmente produz poeira na ausência de qualquer material líquido. Para minimizar o risco, é essencial fazer parceria com um fornecedor de granulação a seco que cumpra os requisitos estritos do CGMP.

Os métodos de granulação úmida oferecem maior escalabilidade do que a granulação seca, além de reprodutibilidade aprimorada e significativa economia de custos. Eles também são uma opção preferida para granulação de APIs altamente potentes, pois proporcionam melhor contenção. Existem vários métodos de granulação úmida, incluindo granulação a vapor, que utiliza vapor como agente de ligação, e granulação por congelamento, um processo que envolve congelamento por pulverização e subsequente liofilização. A granulação em leito fluidizado é, no entanto, a técnica mais popular.

A granulação por fusão é o processo de combinar o produto farmacêutico com um aglutinante que derrete a uma temperatura relativamente baixa (50-90 o C). Após o resfriamento, o material solidifica para formar grânulos. Esse processo geralmente é escolhido para produtos farmacêuticos sensíveis à água, porém pode ser inadequado para medicamentos lábeis ao calor, como proteínas ou peptídeos.

As vantagens da granulação em leito fluidizado

Durante a granulação do leito fluido, é utilizado ar de alta velocidade para suspender o material em pó dentro de um granulador de leito fluido. Este equipamento especializado e multifuncional é capaz de misturar, granular e secar, evitando o requisito de usar instrumentação separada para cada etapa do processo. Projetado para introduzir a corrente de ar no leito a partir de baixo, o granulador de leito fluidizado expande o leito para cima para fornecer alta área de superfície de transferência de calor e massa. Esse processo também pode ser assistido por microondas para fornecer taxas de secagem muito mais rápidas e temperaturas operacionais mais baixas.

Em seguida, um aglutinante é pulverizado sobre o pó, fazendo com que as partículas grudem e formem grânulos. Isso ocorre através de um processo em fase de umedecimento e solidificação para dar origem a aglomerados. Pode ser empregue uma grande variedade de aglutinantes, incluindo solventes aquosos ou orgânicos, bem como materiais poliméricos dissolvidos. Os grânulos são subsequentemente secos usando ar quente. Como a temperatura do fluxo de ar pode ser fortemente regulada, a granulação em leito fluidizado é altamente adequada para granulação de materiais sensíveis ao calor.

Além da redução de custos e requisitos de espaço como resultado da combinação de vários processos no mesmo instrumento especializado, a granulação em leito fluidizado oferece muitas vantagens adicionais. Em primeiro lugar, é altamente reproduzível, pois a capacidade de controlar o fluxo de ar e a capacidade de determinar a taxa na qual o ligante é pulverizado no material em pó proporciona um controle extremamente rígido sobre o tamanho dos grânulos. A secagem é rápida e homogênea, sem pontos quentes problemáticos, pois os grânulos não encontram a superfície de secagem, mas são suspensos. A granulação de leito fluidizado é mais fácil de dimensionar e permite uma previsão mais precisa dos atributos do produto do que as aplicações de alto cisalhamento. Além disso, os tempos podem ser normalizados entre as execuções de fabricação para garantir a produção de material altamente uniforme.

O processo de granulação é normalmente seguido por etapas como dimensionamento, mistura e compressão. Destes, o dimensionamento pode ser especialmente caro e demorado. Técnicas como análise de peneiras, análise de imagens e difração a laser, todas requerem o uso de equipamentos especializados e exigem que o processo de granulação seja pausado durante a amostragem. A incorporação da granulação de leito fluido nos processos de fabricação farmacêutica geralmente pode eliminar o dimensionamento por meio do controle aprimorado de distribuição de tamanho de partícula (PSD).

Engenharia de processo de granulação de leito fluidizado

A granulação úmida envolve quatro mecanismos principais ou processos de taxa que ocorrem simultaneamente e continuamente dentro do granulador. Estes são umectação (também conhecida como nucleação), crescimento, consolidação e quebra. A interação entre esses diferentes mecanismos determina a distribuição final do tamanho do produto granulado, além de controlar atributos importantes como densidade e porosidade.

A capacidade de controlar os principais parâmetros do processo que impactam diretamente esses mecanismos é essencial para uma granulação bem-sucedida. Em termos de fluxo de ar, incluem a porosidade da placa de distribuição e a queda de pressão do leito, enquanto que para o processo de granulação e secagem são fatores críticos a temperatura do ar de entrada e a umidade relativa, a taxa de pulverização da solução e a pressão / fluxo do ar de atomização. Também é importante considerar as condições do ar de exaustão e variáveis ​​como pressão da câmara, volume de enchimento e queda de pressão do filtro. O tamanho, densidade, porosidade, resistência e compressibilidade dos grânulos serão todos controlados por esses fatores, juntamente com as propriedades do fluxo, o teor de umidade e a degradação.

Um dos estágios mais demorados da granulação em leito fluidizado é a secagem, um passo que pode impactar bastante a eficiência geral do processo. Como o teor de umidade residual pode ter sérios efeitos adversos na estabilidade física e química do produto, compreender o processo de secagem é de fundamental importância.

A secagem consiste em três fases. A fase 1 ocorre quando o leito do produto e o equipamento aquecem, durante os quais a água da superfície é removida a uma taxa crescente. Durante a fase 2, ocorre uma taxa constante de remoção da água superficial, acompanhada pela migração de pequenas quantidades de água intra-granular para a superfície do grânulo. A fase 3 envolve a remoção da água ligada da superfície do grânulo e é ditada pela taxa de migração intra-granular da água.

Ao implementar um processo efetivo de granulação de leito fluidizado, é importante determinar limites ou limites finais aceitáveis ​​de LOD e identificar limites superiores de temperatura.

Granulação por fusão

Uma técnica popular para granular medicamentos pouco solúveis em água, a granulação por fusão combina uma API em pó e excipientes farmacêuticos com um aglutinante líquido ou fundível em uma extrusora. Um método mais escalável que a granulação a seco, resultando em um produto mais consistente, a granulação por fusão evita a necessidade de secagem, um recurso que pode aumentar a eficiência do processo.

É altamente importante entender a natureza do ligante a ser usado durante a granulação por fusão, pois isso pode ter um impacto significativo na natureza dos grânulos que são produzidos. Quando as partículas do aglutinante são menores que as partículas do pó, o aglutinante se espalha sobre a superfície das partículas do pó para produzir grânulos grandes como resultado da distribuição e coalescência. Em contraste, quando as partículas de pó são menores que as partículas do ligante, as partículas de pó aderem à superfície do ligante para produzir grânulos que crescem em camadas. O tipo de granulação que ocorre terá impacto nas propriedades do produto resultante.

AbbVie para granulação

Existe uma variedade de recursos de granulação em toda a rede de fabricação da AbbVie, incluindo granulação a seco, úmida e por fusão em diferentes escalas. Com ampla experiência em métodos de granulação, também oferecemos fabricação de produtos biológicos, cadeia de frio e embalagens. Entre em contato com a AbbVie Contract Manufacturing (www.abbviecontractmfg.com) para discutir seus requisitos de granulação.