RECOMENDAÇÕES DA  ANVISA PARA REALIZAÇÃO DE ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA (FFSOLI)

 1. Introdução O objetivo desta recomendação é fornecer orientações gerais para desenvolvimento de ensaios de dissolução.

 2. Bases técnico-científicas:

 A absorção de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas administradas por via oral depende da sua liberação, da dissolução ou solubilização do fármaco em condições fisiológicas e de sua permeabilidade através das membranas do trato gastrintestinal.

Devido à natureza crítica dos dois primeiros, a dissolução in vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo. Com base nestas considerações gerais, os ensaios de dissolução "in vitro" para FFSOLI, tais como comprimidos e cápsulas, são utilizados para garantir a qualidade lote a lote, orientar o desenvolvimento de novas formulações e assegurar a uniformidade da qualidade e do desempenho do medicamento depois de determinadas alterações.

 O conhecimento relacionado à solubilidade, permeabilidade, dissolução e farmacocinética deve ser considerado para a definição de especificações de dissolução, visando à aprovação do registro do medicamento.

3. Sistema de classificação biofarmacêutica (SCB) 

Tendo como base a solubilidade e a permeabilidade dos fármacos, o seguinte SCB é recomendado na literatura:

 3.1. caso I: alta solubilidade (AS) e alta permeabilidade (AP);

 3.2. caso II: baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP);

3.3. caso III: alta solubilidade (AS) e baixa permeabilidade (BP);

3.4. caso IV: baixa solubilidade (BS) e baixa permeabilidade (BP). Essa classificação pode ser usada para determinar especificações de dissolução in vitro.

A solubilidade de um fármaco é determinada pela dissolução da dosagem mais alta de um medicamento em 250 mL de uma solução tampão de pH entre 1,0 e 8,0.

Um fármaco é considerado altamente solúvel quando o resultado, em volume, da relação dose/solubilidade é menor ou igual a 250 mL.

 Um fármaco de alta permeabilidade é, geralmente, aquele cuja biodisponibilidade absoluta é maior que 90% na ausência de instabilidade no trato gastrintestinal ou quando este parâmetro é determinado experimentalmente.

 4. Especificações de dissolução:

As especificações de dissolução in vitro são estabelecidas para garantir consistência de qualidade lote a lote e para indicar problemas potenciais de biodisponibilidade.

Para medicamentos novos, as especificações de dissolução devem ser baseadas nos dados obtidos a partir do lote utilizado para a realização do ensaio de biodisponibilidade (biolote).

Para medicamentos genéricos, as especificações de dissolução são geralmente as mesmas do medicamento de referência.

 Estas especificações são confirmadas testando o desempenho de dissolução do biolote. Caso a dissolução do genérico ou similar seja substancialmente diferente da dissolução do medicamento de referência, e o estudo in vivo tenha comprovado a bioequivalência entre ambos, uma especificação de dissolução diferente para o genérico/similar pode ser estabelecida, desde que justificada com base em um dossiê de desenvolvimento analítico que comprove que o método proposto é mais adequado para o produto.

 Neste caso, esta especificação deve ser cumprida durante o tempo de permanência do medicamento genérico/similar no mercado.

Dois tipos de especificações de dissolução para medicamentos de liberação imediata podem ser descritas:

4.1. Especificações de um único ponto: Corresponde a um teste de controle de qualidade de rotina (para medicamento contendo fármacos altamente solúveis).

4.2. Especificações de dois pontos:

a) para caracterizar a qualidade do medicamento;

b) como um teste de controle de qualidade de rotina para certos tipos de medicamentos, por exemplo, fármacos pouco solúveis em água que se dissolvem lentamente como a carbamazepina.

 4.3. Estabelecimento das Especificações de Dissolução As especificações devem ser baseadas nas características de dissolução do biolote. Caso a formulação desenvolvida para comercialização difira significativamente daquela do biolote, são recomendados a comparação de perfis de dissolução e o estudo de bioequivalência entre estas duas formulações.

Os ensaios de dissolução devem ser realizados em condições tais como: método da cesta a 50/100 rpm ou pá 50/75/100 rpm. Para gerar um perfil de dissolução, deve-se obter, no mínimo, cinco pontos de amostragem dos quais, no mínimo três correspondam a valores de porcentagem de fármaco dissolvido menores que 65% (quando for possível) e o último ponto seja relativo a um tempo de coleta igual a, pelo menos, o dobro do tempo anterior.

Para medicamentos de dissolução rápida podem ser necessárias amostragens em intervalos menores (5 ou 10 minutos).

 Para medicamentos com fármacos altamente solúveis que apresentam dissolução rápida (casos I e III do SCB), um teste de dissolução de um único ponto (60 minutos ou menos) que demonstre dissolução de, no mínimo, 85% é suficiente para controle da uniformidade lote a lote.

Para medicamentos contendo fármacos pouco solúveis em água, que se dissolvem lentamente (caso II do SCB), recomenda-se um ensaio de dissolução de dois pontos, ou seja, um a 15 minutos e outro a 30, 45 ou 60 minutos, para assegurar 85% de dissolução.

 4.4. Especificações de Dissolução para Medicamentos Genéricos e Similares

As especificações de dissolução para medicamentos genéricos e similares são classificadas em três categorias:

 4.4.1. Especificações farmacopéicas disponíveis :

Nestes casos, o teste de dissolução para controle de qualidade é aquele descrito na Farmacopéia Brasileira ou, na ausência deste, em outros códigos autorizados pela legislação vigente.

Recomenda-se, também, estabelecer o perfil de dissolução com intervalos de coleta de 15 minutos ou menos, empregando o método farmacopéico, quando houver, para os medicamentos teste e referência, utilizando 12 (doze) unidades de cada.

 Quando justificado cientificamente, dados adicionais de dissolução podem ser apresentados.

 4.4.2. Especificações farmacopéicas não-disponíveis; ensaio de dissolução desenvolvido para o medicamento inovador disponível (publicação). Nestes casos, recomenda-se estabelecer os perfis de dissolução para os medicamentos teste e referência (doze unidades de cada). Dados adicionais de dissolução podem ser solicitados por ocasião do registro, quando cientificamente justificado.

4.4.3. Especificações farmacopéicas não-disponíveis; ensaio de dissolução desenvolvido para o medicamento inovador não disponível. Nestes casos, recomenda-se estabelecer perfis de dissolução comparativos empregando os medicamentos teste e referência, realizados sob várias condições, que podem incluir, no mínimo, três meios de dissolução diferentes (pH 1,0 a 6,8), adição de tensoativos e uso de pá ou cesta, variando-se as velocidades de agitação. As especificações de dissolução são baseadas em dados disponíveis de bioequivalência.

 4.5. Casos Especiais: 

4.5.1. Ensaio de Dissolução de Dois Pontos: Para fármacos pouco solúveis em água (por exemplo, carbamazepina), recomenda-se estabelecer ensaio de dissolução com mais de um ponto de coleta de amostra para o controle de qualidade de rotina. Alternativamente, pode-se utilizar um perfil de dissolução.

4.5.2. Ensaio de Dissolução em Dois Meios: Para refletir mais adequadamente as condições fisiológicas do trato gastrintestinal, pode-se empregar ensaio de dissolução utilizando suco gástrico simulado (SGS), com ou sem pepsina, ou suco entérico simulado (SES), com ou sem pancreatina, para determinar a qualidade lote-a-lote, desde que a bioequivalência seja mantida.

 Exemplo: em alguns casos, com o envelhecimento, observa-se decréscimo da dissolução de cápsulas gelatinosas, devido à formação de película, quando testadas em SGS e SES sem enzimas. No entanto, na presença de enzimas, pode-se verificar um aumento significativo na dissolução. Nestas condições, um perfil de dissolução em diferentes meios pode ser necessário para avaliar a qualidade do medicamento.

 4.6. Mapeamento :

O termo mapeamento refere-se ao processo pelo qual é possível determinar a relação entre variáveis críticas de fabricação (VCF) e uma resposta derivada de dados provenientes dos perfis de dissolução (in vitro) e de biodisponibilidade. As VCF incluem alterações de formulação, processo, equipamentos, materiais e métodos que podem afetar significativamente a dissolução.

O objetivo desse método é desenvolver especificações para o medicamento que possam garantir a bioequivalência de futuros lotes fabricados dentro dos limites aceitáveis de dissolução.

 Vários tipos de experimentos podem ser efetuados para estudar a influência das VCF sobre o desempenho do medicamento. Um destes experimentos pode ser descrito como:

4.6.1. preparar duas ou mais formulações que envolvam VCF e estudar suas características de dissolução;

4.6.2. testar a formulação que apresenta a dissolução mais rápida e aquela de dissolução mais lenta em um grupo de voluntários sadios (por exemplo, n³ 12), comparando-as com o medicamento de referência ou com aquela formulação a ser comercializada;

4.6.3. determinar a biodisponibilidade desses medicamentos e estudar a correlação in vitro/in vivo (CIVIV). Os medicamentos que apresentam características extremas de dissolução também são denominados por "lotes limites".

Caso esses produtos sejam bioequivalentes à referência ou ao medicamento a ser comercializado, lotes futuros que apresentem características de dissolução entre essas faixas deveriam ser bioequivalentes entre si.

 Nesse sentido, esse método pode ser considerado como forma de verificar limites para especificações de dissolução. As especificações de dissolução estabelecidas empregando esse método podem fornecer melhores garantias sobre a qualidade e o desempenho do medicamento.

 Dependendo do número de produtos avaliados, esse estudo pode fornecer informação sobre CIVIV e/ou relações entre esses dados.

4.7. Validação e Verificação das Especificações:

 Pode ser necessário efetuar ensaios in vivo para validar as especificações obtidas in vitro. Neste caso, a mesma formulação deve ser empregada, mas outros fatores relacionados às VCF devem ser alterados.

 Dois lotes com diferentes perfis in vitro devem ser preparados (mapeamento). Estes produtos devem, então, ser testados in vivo e, caso demonstrem diferenças, o sistema pode ser considerado validado. Por outro lado, caso não sejam constatadas diferenças in vivo, os resultados podem ser interpretados como uma verificação dos limites de dissolução, como discutido anteriormente.

 Neste caso, novas especificações de dissolução devem ser desenvolvidas, até que resultados in vivo possam refletir as diferenças in vitro.

Fonte :Recomendações para o teste de dissolução da ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária

Continuação de Comprimidos revestidos............

REVESTIMENTO GASTRORESISTENTE

Diversas circunstâncias são necessárias para que o revestimento aplicado nos comprimidos seja de natureza tal que não se desagreguem (desintegrem) liberando o fármaco ao passar pelo estomago, mas que o faça no suco intestinal.

Este tipo de cobertura denomina-se gastroresistente ou entérica.

As circunstâncias podem ser:

-        Prevenir a decomposição do fármaco por ação do suco gástrico. Exemplo: Antibióticos, enzimas e hormônios.

-        Evitar que a mucosa gástrica seja agredida com um fármaco irritante que pode causar lesão ou simplesmente simular náusea ou vômito. Exemplo: Dietilestilbestrol, emetina, pas-sódico, salicilatos.

-         Evitar a diluição estomacal com o intuito de atingir altas concentrações no intestino. Exemplo: Antihelminticos, antissépticos, antibióticos com ação intestinal.

-        Promover biodisponibilidade programada.

O fundamento sobre o qual pode-se dizer que uma cobertura deva ser insolúvel e impermeável no estômago, e solúvel e permeável no intestino, tem que estar por necessidade relacionada com os aspectos fisiológicos do trato digestivo.

Existem medicamentos que por outros mecanismos que não sejam por irritação gástrica causam problemas gástricos, portanto não resolve revesti-los para se obter uma resistência gástrica, e o caso por exemplo do diclofenaco potássico ou sódico.

O suco gástrico tem uma acidez em média expressa em pH que é 1,92, para os indivíduos normais, após a ingestão de alimentos o pH se eleva chegando a pH=3,0.

A acidez normalmente varia com a idade e sexo, hora do dia que tomou o medicamento.

Diversas doenças influem no pH (Câncer, Anemia, Tuberculose, hipertireoidismo, nefrite, parasitoses, etc.).

O suco intestinal é mais difícil de extrair-se inalterado para comprovar seus dados de pH, aceitam-se os valores abaixo:

     local                          pH

 Duodeno                4,7 – 6,5

 Jejuno superior      6,2 – 6,7

 Jejuno inferior        6,2 – 7,3

 Ileon                       6,1 – 7,3              

  Desenho

Em relação ao tempo de evacuação do estomago se aceita que é maior com uma dieta proteica (3h) do que com uma dieta glicídica (2h), evacuação a nível do intestino delgado dura um lapso variável, duodeno: 0,25 – 0,30 h, jejuno: 0,75h, íleo: 3h.

Estes dados ajudam na escolha do polímero de revestimento lembrando que o polímero para produzir a resistência ao suco gástrico deve possuir as seguintes qualidades primárias:

-        Capacidade filmógena comprovada.

-        Ausência de ação tóxica e farmacológica.

-        Não se desintegrar ou se permeabilizar durante todo o tempo de residência do comprimido no estomago.

-        Desintegrar-se rapidamente no intestino, liberando o núcleo para se desagregar e dissolver-se.

-        Fácil de aplicar, baixo custo e apresentar qualidade, segurança e eficácia.

O fabricante do polímero deve garantir que o polímero não apresenta variação em sua composição química lote a lote produzido.    

Os polímeros que podem ser utilizados e o mecanismo que atuam para cumprir sua missão de gastroresistência podem ser variados:

1- Polímeros com grupos ácidos –COOH, são capazes de permanecer insolúveis em meio ácido, protonizados e suscetíveis a dar poliânions polarizados, solúveis acima de um determinado pH em geral 6,7, na temperatura do corpo e no ponto de neutralidade.

2- Polímeros geralmente lipídicos, são capazes de desintegrar-se por ação da lipase e bílis.

3- Polímeros ou misturas de polímeros que independentes do pH e do meio, tem capacidade de absorção de água que é função do tempo de contato, polimerizam acima de uma certa porcentagem do conteúdo de água.

Os dois primeiros tipos fundamentam-se na distinta composição dos sucos, gástrico e intestinal, o terceiro tipo relaciona-se com o esvaziamento gástrico.

Os mais utilizados são os polímeros ácidos de elevado peso molecular que na forma não dissociada, pH do meio duas unidades a menos que o seu pKa, são insolúveis em água, e que na forma dissociada, pH duas unidades a mais que o seu pKa são hidrossolúveis.

Os polímeros para revestimentos gastroresistentes mais utilizados são:

-        Goma laca (polímero ácido aleurético)

-        Acetoftalato de celulose

-        Copolímeros do ácido metacrílico

-        Ácidos graxos superiores (Mirístico, esteárico)

-        Acetoestearato de celulose

-        Acetoftalatos de estearatos de amido ou amilose

Continua na próxima semana............................................Darcio Calligaris

Continuação de Formas Farmacêuticas Comprimidos Revestidos 

Última publicação em 28.03.18

•        PISTOLAS DE PULVERIZAÇÃO:

Podemos exemplificar com modelos de pistolas de pulverização:

Pistola de pulverização a ar comprimido com dois bocais para pulverização: Podemos com facilidade regular a quantidade a ser pulverizada, neste caso trabalha-se com pressão de 0,5 a 2 atmosferas.

Para se evitar perdas de tinta (solução, suspensão ou dispersão), que pode chegar a 20% por nebulização, é recomendado regular o bocal e a pressão de ar.

Pistola de pulverização a ar comprimido com um bocal para pulverização (AIR LESS):  

Bocal para uma substância opera a pressão elevada de 50 – 150 atmosferas. Isto é conseguido usando ar comprimido, entretanto, nenhum ar é liberado no jato pulverizador, desta forma evita-se uma nebulização.

A velocidade de pulverização é regulada pela escolha do diâmetro do bocal e a pressão do ar, exigindo prática para se conseguir a regulagem ideal para a pulverização dos comprimidos, uma vez que o diâmetro mínimo do bocal é determinado pelo tamanho das partículas que compõe a tinta (solução, suspensão, dispersão) e pela pressão mínima do jato para a distribuição necessária.  

Suspensões e dispersões de verniz pigmentadas bem homogeneizadas podem ser pulverizadas sem entupimento dos bocais com diâmetro de cerca de 0,25mm.

A fim de se conseguir um revestimento uniforme, deve-se pulverizar continuamente. Isto exigirá uma velocidade de revestimento de 3g por Kg minuto, para um lote de pelo menos 80 Kg.

Por isso, para lotes pequenos reduz-se a velocidade de aplicação em virtude das pausas do processo.

 Aplicações e pausas deveriam ser alternados o mais rápido possível, o ideal é não ocorrer pausas e o processo de revestimento ser contínuo.

Um ciclo de trabalho de 2-5 segundos de aplicação e 5-10 segundos de pausa com insuflação contínua de ar quente para a secagem, proporciona resultados satisfatórios.

O jato deve atingir os núcleos que caem da porção superior da revestidora. A insuflação de ar quente deve ser abaixo da zona do jato, chegando o mais próximo possível dos comprimidos ou mesmo dentro dos comprimidos de modo que os núcleos revestidos sequem o mais rápido possível.

Estando a superfície do comprimido ainda demasiadamente úmida, o que pode prejudicar a qualidade da cobertura, a velocidade de aplicação deve ser reduzida e a secagem deve ser intensificada.

Os vapores da evaporação da água ou dos solventes orgânicos devem ser expelidos por um sistema de exaustão (que não gere faíscas elétricas) e protegidas contra explosões.

O sistema de exaustão deve ter maior capacidade de eliminação do ar do que a insuflação de ar quente, isto retirar mais ar do que entra, para que os vapores não se espalhem pelo ambiente.

A corrente de ar deve contornar tanto quanto possível a zona de aplicação.

Os comprimidos revestidos devem deslizar facilmente. 

Em algumas revestidoras aconselha-se fixar perfis, barras ou braços que irão auxiliar a movimentação (rolagem) dos comprimidos, evitando que colem nas paredes das revestidoras ou entre si, e favorecem uma secagem mais uniforme.

RECOMENDAÇÃO:  Para revestir lotes pilotos em uma revestidora laboratorial recomendo utilizar uma revestidora semelhante a revestidora industrial para podermos parametrizar (ajustar os mesmos parâmetros) na escala piloto e industrial. 

OBS: O colega que desejar o artigo desde o início entrar em contato com darcio8@gmail.com

Continua na próxima semana....................................................

APLICAÇÃO DA COBERTURA OU REVESTIMENTO

As películas de revestimento são camadas relativamente finas de cerca de 5 – 50 micrômetros de espessura. Devem, portanto, desde o início serem aplicadas o mais uniforme possível sobre a superfície do comprimido.

Por este motivo, os polímeros são em princípio pulverizados na forma de soluções, suspensões e emulsões, diluídas, na concentração de 5-10% em teor de sólidos em solventes orgânicos ou com concentração de 15 a 30% em teor sólidos quando se usa solvente aquoso.

Estas quantidades são orientativas, recomendo que sempre execute pilotos laboratoriais e estudo de estabilidade.

Durante a aplicação do revestimento os comprimidos não devem ficar molhados, já que as camadas de película do polímero sobre a superfície do comprimido secam lentamente, permanecendo molhados por mais tempo, favorecendo a colagem de uns comprimidos nos outros, erosão do núcleo, e danos na superfície do comprimido.

Esta fase é muito crítica, e o contato de uns comprimidos com outros podem romper a película de revestimento ou a mesma ficar repuxada.

Ao contrário se os comprimidos não ficarem molhados na faixa ideal de secagem as gotículas da tinta não irão se espalhar para formar uma película de revestimento liso e uniforme, causando defeitos como o aspecto rugoso na superfície do comprimido. (“casca de laranja”).

As finas películas se amoldam firmemente a superfície dos comprimidos como uma luva fina e elástica, preservando as gravações e vincos ou reproduzir todas as irregularidades ou falhas dos comprimidos.

Os comprimidos revestidos não podem, como acontece com o revestimento com açúcar (drágeas), serem polidos ou alisados com outras camadas, após deficiente aplicação do polímero devido a espessura da película ser demasiadamente fina.

Pode a película de revestimento, perder a sua função específica devido ao atrito podendo ficar muito fina nos cantos dos comprimidos ou até desaparecer, podendo até mesmo atingir o núcleo.

Um certo efeito de atrito, entretanto, durante a aplicação do polímero é favorável.

Um dos principais causadores do atrito é a alta velocidade de rotação da revestidora.

Pistolas de Puverização:

Para pulverizar as soluções, suspensões ou dispersões de revestimento nos comprimidos dentro das revestidoras são necessárias pistolas de pulverização.
Existem diversos fabricantes e modelos de pistolas de pulverização, escolha a que tenha melhor desempenho em seus processos.
Darcio Calligaris

OBS: O colega que desejar o artigo desde o início entrar em contato com darcio8@gmail.com

Continua na próxima semana....................................................

Uma grande fracção de moléculas pequenas administradas oralmente tem baixa solubilidade aquosa, e, por conseguinte, fraca absorção oral. dispersões amorfas são cada vez mais utilizado como uma abordagem de formulação para aumentar a exposição oral de tais moléculas. Dipersões secas por pulverização (SDD) são uma das tecnologias mais comuns para a produção de dispersões amorfas de fármaco devido à aplicabilidade e escalabilidade. Há um certo número de importantes considerações que tipicamente têm de ser tratada precocemente na formulação de dispersões secas por pulverização, incluindo o reconhecimento do passo limitante da velocidade de absorção, (por exemplo, a taxa de dissolução vs limitações solubilidade permeabilidade), desempenho dependente do pH, problemas de estabilidade física e química e perfis de produtos-alvo.

Pharmaceutical on line

Indústria 4.0: Melhorando o Desempenho da Indústria Farmacêutica e Processamento Asséptico

Por Richard Levy, Ph.D., PDA

O processamento asséptico tem sido um interesse meu desde que entrei pela primeira vez na Millipore Corporation como microbiologista no final dos anos 80 e comecei a me concentrar na esterilização da filtração. Apesar dos desafios de manter um ambiente asséptico e produzir um medicamento estéril, acreditei que um dia a ciência e a tecnologia permitiriam que os fabricantes tivessem o mesmo nível de confiança em produtos processados ​​assepticamente que tinham em produtos esterilizados terminalmente.

Em 1994, Michael Korczynski publicou um artigo na Revista PDA de Ciência e Tecnologia Farmacêutica intitulada “A Integração de Tecnologias Analíticas de Processo, Validação Simultânea e Programas de Liberação Paramétrica no Processamento Asséptico”. 1Fiquei entusiasmado com sua visão de futuro quando a integração de tecnologia analítica de processo (PAT), validação simultânea e programas de liberação paramétrica pudessem ser usados ​​para melhorar a qualidade de produtos e processos durante a fabricação e, como ele resumiu, resultar em melhorias econômicas e de eficiência. . No artigo, Korczynski escreveu sobre o uso inovador de métodos de análise online ou em linha e técnicas de medição, usando um exemplo hipotético. E ele descreveu o valor da utilização de dados em processo e em tempo real. Embora muito mais tenha sido publicado sobre o assunto por muitas autoridades desde então , o artigo de Korczynski vale a pena ser lido até hoje.

Avançando para 2014. Desde que o artigo da PDA Journal despertou meu interesse neste tópico, participei de várias reuniões sobre fabricação de produtos farmacêuticos e biofarmacêuticos. Nessas reuniões, eu sempre ficava impressionado com a frequência com que conversávamos sobre como avançar na visão de Korczynski, mas lamentamos quão pouco estava mudando com o processamento asséptico (e a fabricação farmacêutica em geral). A realidade, no entanto, foi que melhorias definitivas estavam em andamento. Naquela época, eu li um artigo sobre como a Merck & Co. havia aplicado ferramentas de tecnologia da informação para otimizar o rendimento na produção de vacinas. 2Meu interesse despertou, entrei em contato com Michele D'Alessandro, VP e CIO - fabricando tecnologia da informação na Merck, e a convidei para apresentar um trabalho sobre o projeto na Conferência de Vacinas do PDA / FDA de 2015. Michele aceitou, e sua apresentação, intitulada "Estudo de Caso: Usando Ferramentas Baseadas na Tecnologia da Informação para Otimizar os Rendimentos na Produção de Vacinas", demonstrou como insights acionáveis ​​para melhorar o rendimento poderiam ser aplicados em todas as etapas de fabricação, da fermentação à purificação. 3 Ela também destacou como um entendimento abrangente da aplicação de tecnologias de Big Data poderia resultar em insights profundos sobre os processos de fabricação. As peças do quebra-cabeça de dados pareciam estar se encaixando.

Avance de novo para 2016. Ouvi uma apresentação muito interessante de Andreas Traube da Fraunhofer IPA na Reunião Anual da PDA Europe intitulada “Industrie 4.0 - Readiness for Pharmaceutical Companies”. 4Andreas disse que estávamos agora à beira da quarta Revolução Industrial, impulsionada pela conectividade e integração holística, que permitirá novos ecossistemas de fabricação que conectam a fábrica com a rede de produção, bem como o consumidor através de novo design de infra-estrutura e redes otimizadas . A tese de Traube era de que há potencial de negócios para a indústria farmacêutica para capitalizar essa revolução. Isso foi realmente emocionante. Eu revisitei esses slides várias vezes desde então. No entanto, eu tinha perdido um benefício potencial interessante, que eu tenho certeza que estava lá, e é possivelmente o melhor fim para a história de melhorar o processamento asséptico.

Avanço rápido para hoje. Acabei de ler que o Google está lançando novos recursos em seu mecanismo de pesquisa de voos do Google, lançado em 2011. 5Como um viajante freqüente, eu estou sempre tentando obter a vantagem sobre o tempo, as companhias aéreas e os atrasos de vôo. Usando o Google Flight e outros aplicativos para smartphones que usam vários bancos de dados de voo, geralmente aprendo quando meus voos foram atrasados ​​ou cancelados pouco antes de eu receber a temida ligação “esta é a Southwest Airlines chamando com uma atualização de status de voo”. Um dos meus apps informa alterações no status do voo no que parece ser em tempo real. Por exemplo, não é incomum que eu saiba antecipadamente quando a Southwest (eu amo a companhia aérea) mudou o portão de chegada de um avião para o local onde eu deveria partir, sinalizando um possível atraso para o meu voo. Usando esse conhecimento avançado, posso ajustar meus planos de viagem conforme necessário, na maioria dos casos, levando a um melhor resultado. O Google espera poder prever alguns atrasos bem antes da confirmação oficial pela companhia aérea, e tem algoritmos que usa para fazer essas ligações muito antes do que posso esperar para ouvir sobre eles agora, mesmo usando meus aplicativos. O programa também irá fornecer razões para os atrasos, o que também é útil para mim, especialmente se eu estou tentando decidir se mudar para outra companhia aérea ou voltar para casa e tentar novamente amanhã.

Tendo dito tudo isso, a tecnologia não é perfeita, e eu fui enganado. No entanto, minhas experiências positivas me fazem pensar se as empresas farmacêuticas em breve poderão fazer o mesmo tipo de coisa que o Google Flights - ou seja, prever problemas que provavelmente enfrentaremos na fabricação de produtos farmacêuticos e no processamento asséptico.

Na reunião mais recente do Comitê Diretor de Operações e Ciência de Manufatura de PDA (MSOP) (do qual Michele D'Alessandro é membro), falamos sobre um projeto em andamento sobre inteligência de manufatura, que analisa a aplicação do Big Data. Também discutimos um projeto de liberação em tempo real de medicamentos, incluindo aqueles processados ​​assepticamente. E especialistas do setor nos falaram sobre manufatura contínua e inteligência artificial, pois ela será, sem dúvida, aplicada à fabricação farmacêutica e de biotecnologia.

Considerando o pensamento avançado do Comitê Gestor do MSOP e líderes de pensamento da indústria, bem como o rápido avanço da tecnologia em geral (por exemplo, Google Flights), a próxima geração de fabricação farmacêutica será indubitavelmente impulsionada pela Indústria 4.0, Big Data, realidade aumentada e inteligência artificial.

Olhando para a suíte de fabricação asséptica hoje, podemos ver de onde a diversidade de dados virá, para onde ela irá e como ela retornará. A Figura 1 apoia nossa visão do futuro no processamento asséptico. Especificamente, identifica várias áreas que podem se beneficiar de algum grau de conectividade do Industry 4.0: fabricação estéril, suporte de fabricação, laboratório, nuvem e paciente.

Cortesia da Carta PDA de março de 2017

Figura 1: Uma visão industrial do Industry 4.0 e da Internet industrial das coisas relacionadas ao processamento asséptico (desenvolvido pela equipe do PDA). Cortesia da Carta PDA de março de 2017.

Na fabricação estéril, o PAT, que usa sensores inteligentes em linha na linha de fabricação, seria vinculado ao chão de fábrica, ao laboratório e à nuvem. Os operadores usariam tablets para revisar procedimentos operacionais padrão (SOPs), analisar dados em tempo real e inserir observações. A equipe de gerenciamento e controle de qualidade pode se comunicar com o chão de fábrica via videoconferência online. Robótica móvel e informações de RFID sobre produtos e embalagens seriam alimentadas na nuvem, e a nuvem enviaria feedback em tempo real.

O suporte de manufatura incorporaria sistemas de planejamento e controle conectados. A cadeia de suprimentos conectada e as informações do paciente poderiam impulsionar as campanhas de fabricação e distribuição. A conexão homem-máquina poderia capitalizar as informações descentralizadas do processo em tempo real e fornecer treinamento e educação on-line. As conexões entre a equipe de suporte e as máquinas podem gerar modificações técnicas, manutenção e reparos. E a conexão com informações de qualidade e regulatórias poderia impulsionar melhorias de processo nas janelas de manufatura.

Os sistemas de laboratório receberiam informações de sensores on-line conectados e feedback e informações históricas da nuvem.

Os processos de coleta em tempo real descentralizados seriam roteados para a nuvem, onde ferramentas de Big Data, armazenamento de dados e AI se uniriam para analisar os dados e fornecer feedback para o chão de fábrica. E esse feedback da nuvem pode ser uma informação preditiva que chega às máquinas e aos operadores em tempo real.

Os pacientes podem fornecer mais feedback sobre os fatores humanos, enquanto os sistemas de saúde conectados fornecem resultados de saúde e dados de farmacovigilância.

Eu prevejo que não demorará mais 30 anos até capitalizarmos os conceitos originais que Michael Korczynski imaginou em 1994. Com o pensamento avançado do Comitê Gestor do PDA MSOP e nossos líderes do setor - e a convergência da Indústria 4.0, PAT, Big Data, aumentaram realidade e inteligência artificial - em breve, seremos capazes de integrar os recursos preditivos que nos permitirão alcançar os mais altos níveis de garantia de esterilidade com processamento asséptico.

O que você e sua empresa estão fazendo para abraçar o futuro? Por favor, deixe-me saber na seção de comentários abaixo.

Referências:

1. Korczynski, M (2004). A integração de tecnologias analíticas de processo, validação simultânea e programas de lançamento paramétrico no processamento asséptico. PDA J Pharm Sci e Tech, 58 , 181-191.
2. Henschen, D (2014). A Merck otimiza a manufatura com big data. InformationWeek . https://www.informationweek.com/strategic-cio/executive-insights-and-innovation/merck-optimizes-manufacturing-with-big-data-analytics/d/d-id/1127901 .
3. D'Alessandro, M (2015). Estudo de caso: Uso de ferramentas baseadas em tecnologia da informação para otimizar o rendimento na produção de vacinas. [Apresentação]. Apresentado na Conferência de Vacinas do PDA / FDA de 2015, Bethesda, Md.
4. Traube, A (2016). Industrie 4.0 - prontidão para empresas farmacêuticas. [Apresentação]. Apresentado na Reunião Anual de 2016 da PDA Europe. Berlim, Alemanha.
5. Perez, S (2018). O Google Flights agora prevê atrasos de companhias aéreas - antes que as companhias aéreas o façam. TechCrunch . https://techcrunch.com/2018/01/31/google-flights-will-now-predict-airline-delays-before-the-airlines-do/ .

Sobre o autor:

Richard Levy, Ph.D., é atualmente vice-presidente sênior de assuntos científicos e regulatórios da Parenteral Drug Association (PDA). Nesta capacidade, ele é responsável por dirigir e gerenciar as atividades científicas, regulatórias e de qualidade de uma associação de 10.000 membros com foco em fabricação farmacêutica e biotecnológica. Ele também é responsável por duas das publicações da associação: a Revista PDA de Ciência e Tecnologia Farmacêuticae a Carta PDA .