Uma introdução aos planos de amostragem

Por Mark Durivage, Quality Systems Compliance LLC

Os planos de amostragem são amplamente utilizados em todas as organizações regulamentadas pelo FDA. A maioria das organizações possui um procedimento estatístico que especifica um certo nível de qualidade aceitável (AQL) com base no risco. (Caso contrário, eles deveriam!) No entanto, a maioria das pessoas segue os requisitos do procedimento sem compreender completamente como os planos de amostragem realmente funcionam.

A amostragem probabilística é baseada no fato de que cada membro de uma população tem a mesma chance de ser selecionado. Basicamente, os planos de amostragem estatística são usados ​​para tomar decisões sobre a aceitação ou rejeição de produtos. Os planos de amostragem estatística são uma técnica de controle de qualidade comumente usada para inspeção de entrada, em andamento e final.

Os planos de amostragem são usados ​​quando o teste é destrutivo e todas as peças seriam consumidas durante o teste, não deixando peças para uso ou distribuição comercial, o custo da inspeção de 100% é muito alto ou a inspeção de 100% leva muito tempo.

Os planos de amostragem são um meio de identificar, não impedir, a baixa qualidade. Os planos de amostragem não substituem o controle do processo .

Os planos de amostragem podem ser usados ​​para dados variáveis ​​e de atributos. Lembre-se de que os dados variáveis ​​podem ser medidos em uma escala contínua e os dados de atributos medem pontos de dados discretos, como aprovação / reprovação, aprovação / não aprovação, e coisas que podem ser contadas.

Todas as amostras estão sujeitas a riscos

Toda a amostragem estatística está sujeita a risco. Os riscos são definidos pela margem de erro e intervalos de confiança. Idealmente, um plano de amostragem deve rejeitar todos os lotes "ruins" e aceitar todos os lotes "bons". No entanto, como os planos de amostragem baseiam as decisões em uma amostra do lote e não no lote inteiro, sempre há uma chance de tomar uma decisão incorreta. Esses erros são chamados de risco do produtor e risco do consumidor. Erro Alfa Tipo I (α) O risco do produtor é a probabilidade de rejeitar um bom lote. Erro beta do tipo II (β) O risco do consumidor é a probabilidade de aceitar um lote ruim.

Figura 1: Risco do produtor e do consumidor

Como funcionam os planos de amostragem

Todos os planos de amostragem utilizam o conceito de lote (N), amostra (n) retirada aleatoriamente do lote e um número de aceitação (c). Muito é um todo - todos os membros de um grupo - e uma amostra é um subconjunto de muito. Para cada lote inspecionado, tomamos uma decisão de aceitação / rejeição com os lotes aceitos liberados para o estoque e os lotes rejeitados segregados, rotulados e colocados em quarentena.

Figura 2: Representação gráfica de um lote (N), amostra (n) e número de aceitação (c)

Por exemplo, um lote contendo 2.500 (N) peças é inspecionado usando um AQL de 1.0, que exige que 42 (n) peças sejam selecionadas aleatoriamente no lote e inspecionadas. Neste exemplo, o número de aceitação é 0 (c). Se todas as 42 peças selecionadas aleatoriamente são inspecionadas e todas as peças atendem aos critérios de inspeção (zero falhas), o lote é aceito (passa). No entanto, se houver uma falha, o lote é rejeitado (falha) e deve ser segregado, rotulado e colocado em quarentena até ser tratado pelo MRB (Material Review Board).

Curva característica de operação

O comportamento de um plano de amostragem é descrito graficamente pela curva característica operacional do plano de amostragem (OCC). As curvas de características operacionais são geradas usando a distribuição binomial ou Poisson, com exceção dos planos de amostragem C = 0. A distribuição hipergeométrica é usada para gerar a curva da característica operacional para planos de amostragem C = 0. As curvas podem ser facilmente construídas usando tabelas de referência, calculadoras ou planilhas.

A curva de característica operacional mostra a probabilidade de aceitar lotes de diferentes níveis de qualidade para um plano de amostragem específico e ajuda a discriminar entre lotes bons e ruins. A forma exata e a localização da curva são definidas pelo tamanho da amostra (n) e número de aceitação (c) para o plano de amostragem.

O nível de qualidade aceitável (AQL) é uma medida do nível de qualidade rotineiramente aceito por esse plano de amostragem. É definido como o percentual de defeito que o plano de amostragem aceitará 95% do tempo. Isso significa que lotes iguais ou superiores ao AQL são aceitos pelo menos 95% das vezes e rejeitados no máximo 5% das vezes. O AQL pode ser determinado usando o OCC, encontrando o nível de qualidade no eixo inferior que corresponde a uma probabilidade de aceitação de 0,95 (95%) no eixo esquerdo (veja a Figura 3).

O percentual de tolerância ao lote com defeito (LTPD) é o nível de qualidade rotineiramente rejeitado pelo plano de amostragem. Geralmente, é definido como o percentual de defeito que o plano de amostragem rejeitará 90% do tempo. Em outras palavras, esse também é o percentual de defeito que será aceito pelo plano de amostragem no máximo 10% do tempo. Isso significa que lotes iguais ou inferiores ao LTPD são rejeitados pelo menos 90% das vezes e aceitos no máximo 10% das vezes. O LTPD pode ser determinado usando o OCC, encontrando o nível de qualidade no eixo inferior que corresponde a uma probabilidade de aceitação de 0,10 (10%) no eixo esquerdo (veja a Figura 3).

Figura 3: Exemplo de curva de característica operacional (OCC)

O número de aceitação (c) tem um impacto significativo na forma do OCC. Como mostra a Figura 4, à medida que o número de aceitação (c) aumenta, o risco do produtor (α) diminui e, inversamente, à medida que o número de aceitação (c) diminui, o risco do produtor (α) aumenta. Além disso, à medida que o número de aceitação (c) aumenta, o risco do consumidor (β) aumenta e, inversamente, à medida que o número de aceitação (c) diminui, o risco do consumidor (β) diminui. Os planos de amostragem C = 0 desenvolvidos por Nicholas Squeglia são amplamente aceitos nas indústrias regulamentadas pela FDA, pois proporcionam maior proteção ao consumidor.

Figura 4: Exemplo de curva característica característica (OCC) para C = 0, C = 3 e C = 5

Um OCC ideal / perfeito não produzirá nenhum Erro Tipo I (α) Risco do Produtor ou Erro Tipo II (β) Risco do Consumidor para uma determinada fração de lote com defeito ou menos.

O OCC mostrado na Figura 5 é considerado ideal / perfeito. Para esta curva, uma fração com defeito de 0,25 libras será aceita 100% do tempo. Na realidade, o CCO ideal / perfeito não existe.

Figura 5: Curva teórica de característica operacional perfeita (OCC)

Conclusão

Os planos de amostragem devem estar ligados ao risco. Deveria ser óbvio que mais inspeção é necessária e deve ser realizada para itens de maior risco e menos amostragem deve ser necessária e realizada para itens de menor risco. Certifique-se de que seu programa de treinamento forneça algumas informações sobre como e por que os planos de amostragem funcionam para aqueles que realizam atividades de amostragem.

Vale a pena repetir: os planos de amostragem são um meio de identificar, e não impedir, a baixa qualidade. Os planos de amostragem não substituem o controle do processo . Um programa de amostragem eficaz pode ser usado para aumentar e apoiar o controle do processo.

Referências:

1. ANSI / ASQ Z1.4-2008: Procedimentos de amostragem e tabelas para inspeção por atributos
2. Procedimentos e tabelas de amostragem ANSI / ASQ Z1.9-2003 (R2013) para inspeção por variáveis ​​para porcentagem não conforme
3. Durivage, MA, 2014, Estatísticas práticas de engenharia, processos e confiabilidade , Milwaukee, ASQ Quality Press
4. Squeglia, Nicholas K. 2008, Planos de Amostragem com Número de Aceitação Zero. 5a ed. Milwaukee: ASQ Quality Press.

Sobre o autor:

Mark Allen Durivage trabalhou como médico, educador, consultor e autor. Ele está gerenciando o consultor principal da Quality Systems Compliance LLC, um membro da ASQ e um membro da SRE. Ele obteve um BAS em usinagem auxiliada por computador pela Universidade de Siena Heights e um MS em gerenciamento de qualidade pela Eastern Michigan University. Ele possui várias certificações, incluindo CRE, CQE, CQA, CSQP, CSSBB, RAC (Global) e CTBS. Ele escreveu vários livros disponíveis na ASQ Quality Press, publicou artigos no Quality Progress e é colaborador frequente do Life Science Connect. Durivage reside em Lambertville, Michigan. Não hesite em enviar um e-mail para mark.durivage@qscompliance.com ou conectar-se a ele no LinkedIn .

ICH Q12 Updates: Aumentar a previsibilidade e eficiência das alterações pós-aprovação

Fonte: GE Healthcare Life Sciences

Por Andrew Chang, Ph.D., Novo Nordisk Inc.

Este artigo foi criado a partir da apresentação do autor na conferência Bioprocessing Asia 2018, com a GE Healthcare como patrocinadora principal. A série BioProcessing Asia Conference foi criada para fornecer uma plataforma para avançar a contribuição das ciências de bioprocessamento para o desenvolvimento e fabricação de produtos biofarmacêuticos acessíveis na Ásia.

A indústria farmacêutica de hoje está evoluindo rapidamente. Os avanços na ciência e tecnologia estão dando uma nova esperança para abordar as necessidades do paciente não satisfeitas com tratamentos altamente inovadores. No entanto, mesmo com esses desenvolvimentos inovadores no tratamento de pacientes, diversos ambientes regulatórios em todo o mundo criam encargos desnecessários no gerenciamento do ciclo de vida de produtos farmacêuticos. Isso inclui, mas não se limita a, alterações pós-aprovação feitas para aprimoramento contínuo ou expansão de recursos de fabricação para o fornecimento global de produtos. Esses encargos criam a necessidade de uma diretriz reguladora harmonizada, baseada em riscos, eficiente e previsível para o gerenciamento do ciclo de vida de produtos farmacêuticos.

Entre 2003 e 2012, a Conferência Internacional de Harmonização (ICH) desenvolveu suas diretrizes de Q8 a Q11 para enfatizar uma abordagem baseada na ciência e no risco para a qualidade farmacêutica. O ICH Q8 ao Q11 se concentrou principalmente nos estágios iniciais do ciclo de vida do produto, mas houve um processo significativo desde a sua criação. A ICH reconheceu a necessidade de uma nova diretriz focada na fase de fabricação comercial "para melhorar a execução e a comunicação da ciência e das avaliações baseadas em risco que permitem o gerenciamento do ciclo de vida do produto". 1O resultado foram as considerações técnicas e regulamentares da ICH Q12 para as diretrizes de gerenciamento do ciclo de vida de produtos farmacêuticos, que se baseiam nos princípios descritos nas diretrizes anteriores da ICH. O objetivo do Q12 é "demonstrar como o conhecimento aprimorado de produtos e processos contribui para uma redução no número de envios regulatórios pós-aprovação". 2

Seus objetivos incluíam, mas não se limitavam a:

• harmonizar o gerenciamento de mudanças de maneira mais transparente e eficiente nas regiões da ICH
• facilitando a supervisão regulatória baseada em risco
• enfatizando uma estratégia de controle como um componente-chave do dossiê regulatório
• promover a utilização de instrumentos de regulação para a gestão da mudança em potencial e permitindo a gestão estratégica das mudanças pós-aprovação.

Com a implementação adequada das ferramentas e capacitadores do Q12, o setor pode gerenciar efetivamente as alterações do CMC no sistema de qualidade farmacêutica de uma empresa, com menos necessidade de ampla supervisão regulatória antes da implementação.

Ferramentas reguladoras e ativadores ICH Q12

O grupo de trabalho de especialistas da ICH Q12 (EWG) era composto por quase 40 representantes regulatórios e do setor, com uma ampla gama de conhecimentos técnicos, de qualidade e regulatórios. Por exemplo, a equipe incluiu empresas que trabalham não apenas com produtos de pequenas moléculas, mas também com produtos biológicos. O grupo usou a estrutura existente estabelecida pela ICH Q8 a Q11, identificando ferramentas e facilitadores efetivos existentes, bem como novas que poderiam ajudar a alcançar os objetivos predefinidos do Q12 (Figura 1). Isso inclui aqueles usados ​​apenas por países individuais, como categorias de relatórios baseados em risco para alterações pós-aprovação e protocolos de gerenciamento de alterações pós-aprovação (usados ​​na Europa) e protocolos de comparabilidade (usados ​​nos EUA).

Figura 1: Ferramentas e capacitadores usados ​​para atender aos objetivos predefinidos do ICH Q12

Mais informações sobre essas ferramentas podem ser encontradas no documento da Etapa 2b para ICH Q12. 3

ICH Q12 Condições estabelecidas

Condições estabelecidas (CEs) é uma nova ferramenta reguladora sob a estrutura da ICH que foi definida mais claramente nas diretrizes do Q12; Os CEs servem como informações juridicamente vinculativas consideradas necessárias para garantir a qualidade do produto.
Um aplicativo de marketing contém uma combinação de CEs e informações de suporte. As informações de suporte não são consideradas como CE, mas são fornecidas no aplicativo de marketing para compartilhar informações de desenvolvimento e fabricação em um nível adequado de detalhes com os reguladores e para justificar a seleção inicial de CEs e suas categorias de relatórios (Figura 2). As alterações feitas nas informações de suporte (por exemplo, mais conhecimento adquirido após a aprovação) não estão sujeitas a relatórios regulatórios.

Figura 2: Um exemplo de ECs versus informações de suporte.

O número de CEs e a definição restrita dos mesmos variarão com base em vários fatores, incluindo entendimento de produtos e processos, caracterização, abordagem de desenvolvimento de uma empresa e risco potencial à qualidade do produto. Por exemplo, se duas empresas trabalham na mesma classe de produto e uma delas possui menos conhecimento sobre um processo ou produto, elas podem acabar com mais CEs.

As seguintes abordagens durante o desenvolvimento do produto podem ser usadas sozinhas ou combinadas para identificar CEs:

• Uma abordagem baseada em parâmetros na qual o desenvolvimento do produto antes dos envios de regulamentação fornece um entendimento limitado do relacionamento entre insumos e atributos de qualidade resultantes. Ele incluirá um número maior de entradas (por exemplo, parâmetros do processo e atributos do material) junto com as saídas (incluindo controles em processo).
• Uma abordagem aprimorada com maior entendimento da interação entre entradas e atributos de qualidade do produto, juntamente com uma estratégia de controle correspondente, pode levar à identificação de CEs focados nos parâmetros de entrada mais importantes, juntamente com as saídas, conforme apropriado.
• Em certos casos, a aplicação do conhecimento de um ambiente rico em dados permite uma abordagem baseada no desempenho, na qual os ECs podem se concentrar principalmente no controle das saídas da operação da unidade, e não nas entradas do processo (por exemplo, parâmetros do processo e atributos do material).

A diretriz do Q12 também pretende aumentar a previsibilidade e definir expectativas apropriadas sobre quando os relatórios de alterações após a aprovação serão necessários com base nos CEs. O Q12 aconselha os titulares de Autorizações de Introdução no Mercado (AIM) a propor uma categoria de relatório em seu envio original ou em um suplemento pós-aprovação para produtos já comercializados, caso precisem fazer alterações futuras nos CEs. A categoria de relatório depende do risco potencial para a qualidade do produto. Isso cria um entendimento claro sobre quais mudanças nos CEs exigiriam supervisão regulatória e como elas devem ser relatadas. Os titulares de AIM podem seguir os regulamentos ou orientações regionais existentes ou propor uma categoria de relatório alternativa com justificativas. As atividades de avaliação de riscos devem seguir as abordagens descritas no ICH Q9,

A Figura 3 fornece um exemplo de uma árvore de decisão de uma categoria de relatório EC para um parâmetro de processo crítico / chave (CPP / KPP), conforme descrito no documento ICH Q12 Etapa 2b.

Figura 3: Árvore de decisão para a identificação de CEs e categorias de relatórios associadas aos parâmetros do processo de fabricação

A diretriz proposta na ICH Q12 alcançou a Etapa 2b no ano passado e foi publicada para comentários do público. O grupo de trabalho incentiva a indústria a expressar sua opinião enquanto a oportunidade está disponível. Com a implementação efetiva das ferramentas e capacitadores do Q12, os titulares da AIM aprimoram sua capacidade de gerenciar as alterações do CMC efetivamente em seu próprio sistema de qualidade, com menos necessidade de ampla supervisão regulatória antes da implementação. Esse marco reduziria encargos regulatórios desnecessários, diminuiria custos e incentivaria a inovação no crescente mercado atual.

1. ICH, Documento conceitual final, Q12: considerações técnicas e regulamentares para o gerenciamento do ciclo de vida de produtos farmacêuticos - https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q12/Q12_Final_Concept_Paper_July_2014.pdf
2. Considerações técnicas e regulamentares da FDA, Q12 para gerenciamento do ciclo de vida de produtos farmacêuticos - https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM609205.pdf
3. Agência Europeia de Medicamentos, ICH Diretriz Q12 sobre considerações técnicas e regulamentares para gerenciamento do ciclo de vida de produtos farmacêuticos, Etapa 2b - https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/draft-ich-guideline-q12-technical-regulatory -considerations-pharmaceutical-product-lifecycle_en.pdf

O Dr. Andrew Chang tem mais de vinte anos de experiência no desenvolvimento, regulação e qualidade de produtos biológicos e farmacêuticos. Atualmente, como Vice-Presidente de Qualidade e Conformidade Regulatória, Inteligência e Inspeção da Qualidade, Novo Nordisk A / S, ele é responsável por assuntos externos, fornecendo consultoria e soluções estratégicas para questões relacionadas à qualidade e a regulamentação, além de suporte especializado para a preparação da inspeção. . Desde 2013, Andrew representa a Novo Nordisk em vários grupos de trabalho em organizações comerciais da indústria, por exemplo, PhRMA, BIO para defender os interesses dos pacientes e da indústria, desenvolvendo documentos de posição e participando de reuniões de contato com as autoridades reguladoras. Ele também é membro dos Grupos de Trabalho ICH da PhRMA e da BIO, 

Antes da Novo Nordisk, Andrew atuou por mais de onze anos no US FDA, mais recentemente como Diretor Associado de Política e Regulação, Vice-Diretor Interino e Cientista Regulatório Sênior da Divisão de Hematologia, Centro de Avaliação e Pesquisa em Biologia (CBER). Durante seu mandato, Andrew recebeu numerosos prêmios da FDA de alto nível por seu desempenho excepcional e excepcional em revisão e gerenciamento regulatórios, inspeção de BPF e desenvolvimento de políticas. Isso inclui, entre outros, a Menção Especial do Comissário da FDA por concluir com êxito a iniciativa da FDA sobre regulação da qualidade do produto e o Prêmio de Realização em Saúde Pública do CBER pelo excelente desempenho da revisão regulatória que resultou em evitar uma crise na disponibilidade do produto. Em 2002,

O treinamento científico formal de Andrew inclui pós-doutorado em imunologia pelo National Institutes of Health, Ph.D. em Bioquímica pela Universidade Estadual de Nova York e bacharel em Química Farmacêutica pela China Pharmaceutical University. Ele publicou numerosos artigos científicos revisados ​​por pares em JAMA, J. Exp. Med., Blood, J. Imunol., Dev. Immunol. Thromb Haemost., Hemofilia, Engenharia Farmacêutica etc., e tem sido um orador frequente em conferências nacionais e internacionais.

IMPRESSÃO 3D - Luciana Zaramella

Impressoras 3D estão por toda parte e   elas resolvem vários problemas e “problemas” da vida moderna. De impressão de barras de chocolate, passando por brinquedos, casas inteiras, carcaças de aparelhos, carros e até próteses intracranianas, a variedade de produtos que saem dessas matrizes é impressionante. Basta uma receita e pronto: o resultado desejado sai da máquina como mágica. Apesar de a ciência e a medicina terem adotado amplamente esses dispositivos, principalmente nas áreas de ortopedia e pesquisa de tecidos duros (ossos), pouco ou quase nada se sabia a respeito dos investimentos da indústria farmacêutica na tecnologia.

No Reino Unido, frente aos problemas de crianças e adolescentes ingerirem corretamente suas doses diárias de hormônios, hospitais e clínicas parecem ter avistado uma luz na impressão tridimensional para resolver o problema dos jovens organismos. Tomemos como exemplo o caso do garoto Joseph, de 13 anos, que foi diagnosticado com artrite juvenil. Segundo a mãe dele, Helen, era necessário tomar esteroides desde muito cedo para tratar a doença. O problema é que, em longo prazo, pílulas de esteroides acabam por “adormecer” as glândulas suprarrenais, responsáveis pela fabricação natural de cortisol no corpo humano. Resultado: como efeito colateral, Joseph ficou sem produzir seu próprio cortisol, um hormônio importantíssimo para o sistema imunológico.

Isso abriu caminho para um novo problema: tomando esteroides e perdendo cortisol, Joseph teria que repor o hormônio que seu organismo havia deixado de produzir. E a saída foi tomar novas pílulas até que as suprarrenais voltassem a produzir cortisol naturalmente.

O problema da dosagem

Se você toma algum medicamento de uso contínuo, provavelmente já teve de se deparar com ajustes de dosagem para seu organismo e recorreu àqueles cortadores de comprimidos. No caso de Joseph, havia um problema maior: o laboratório só produzia comprimidos de 20 mg, e a dosagem do garoto era bem inferior a isso: de 0,4 mg a 0,8 mg por dia. Como cortar um comprimido de 20 mg em frações exatas com a dose determinada para ele?

Depois de tentarem picotar comprimidos em milímetros (altamente desaconselhável devido à oxidação e à distribuição dos fármacos dentro de cada pílula, que pode ser irregular e oferecer uma subdosagem), mãe e filho descobriram uma nova maneira de resolver o problema: conversaram com Matthew Peak, diretor de pesquisas do Alder Hey Children’s Hospital, em Liverpool, e viram na impressão 3D a solução. Abriam-se as portas para um novo tipo de pesquisa que revolucionaria a indústria de medicamentos.

Tecnologia + química farmacêutica

Em julho de 2018, após o caso clínico de Joseph e outras crianças do Alder Hey mostrarem a importância da dosagem correta em organismos muito jovens, a equipe de pesquisa do hospital se tornou a primeira do mundo a produzir e administrar comprimidos impressos em 3D para seus pacientes, como parte de uma pesquisa.

Um grupo de 50 crianças de 4 a 12 anos serviu como controle: a elas, foi pedido para tomarem comprimidos tradicionais (placebo) de 6, 8 e 10 mm — apenas para ajudar a guiar a noção de tamanho ideal da pílula nestas idades. Incrivelmente, a indústria farmacêutica parecia não ter a mínima noção de tamanho ideal de comprimido para crianças em cada faixa etária.

A próxima etapa da pesquisa foi pedir às crianças para tomarem pílulas de placebo em tamanhos “personalizados”, impressos em 3D. Vale ressaltar que, por serem impressos, elas não possuem uma superfície ou formato tão agradável quanto o de comprimidos ou pílulas industrializadas. No entanto, o formato “rústico” dos medicamentos impressos não parece ter sido um problema para a ingestão, segundo as crianças envolvidas nos testes.

A pesquisa vai levar mais dois anos até que a equipe responsável consiga calibrar as dosagens ativas necessárias para cada criança da clínica. A ideia é conseguir tamanho, forma e dosagem ideais, e, quem sabe, até cores e sabores personalizados. E a primeira droga a ser testada será a hidrocortisona — o hormônio de Joseph, que falamos no início deste texto, e que tem dado dor de cabeça a tantas famílias na hora da administração.

O único remédio impresso em 3D do mundo

Já existe uma impressora 3D voltada a remédios, responsável por produzir um medicamento chamado Spritam (usado no controle de epilepsia), da Aprecia Pharmaceuticals, nos Estados Unidos. O aparelho contém uma impressora 3D tradicional, além de tecnologias próprias da Aprecia, e o medicamento já passou pela FDA (órgão semelhante à nossa Anvisa, aqui no Brasil) em 2015 e é comercializado nos EUA.

Vale lembrar que nem todos os remédios funcionariam bem com este tipo de tecnologia, mas há vantagens a serem consideradas: apesar da superfície mais porosa das pílulas, é possível calibrar a dosagem de acordo com cada paciente, alterar o formato do comprimido e dissolvê-lo mais facilmente na boca.

A quantas anda a impressão 3D na indústria farmacêutica?

Vários laboratórios já exploram a ideia de imprimir seus medicamentos, mas, aparentemente, a tecnologia ainda não consegue competir com a indústria tradicional. Para se ter uma noção, um laboratório da GlaxoSmithKline consegue fabricar 1,6 comprimidos por minuto; em contrapartida, a impressora da Aprecia produz dezenas ou centenas de comprimidos... por dia.Levando isso em consideração, num primeiro momento, que a impressão de pílulas pode começar dentro de centros de tratamento e hospitais, não é uma má ideia iniciar o processo por aí, mesmo que não seja tão rentável. Com o avanço das tecnologias, a esperança é que isso se torne algo comum no dia a dia de tantos pacientes que lutam para ajustar suas doses e terem certeza de que ingeriram a quantidade certa

Fonte: Mosaic Science, IDTexEx via PR Newswire

Impressora 3D pode ser aliada na produção de medicamentos

•  junho/2019
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Assim como os hábitos da sociedade mudam com o passar do tempo, muitas doenças também são sujeitas a transformações. Por isso, a indústria farmacêutica procura valer-se de novas tecnologias (como impressora 3D) a fim de melhorar a adesão aos fármacos. Prova disso são os medicamentos personalizados. São remédios voltados à individualização de seus componentes, atendendo assim a características específicas de cada paciente.

Leia mais: Conheça a atualização profissional da Associação Brasileira de Ciências Farmacêutica (ABCF)

A utilidade pode ser compreendida a partir do caso hipotético de uma criança que precisa tomar uma dosagem X de um medicamento. O problema é que as drogas são fabricadas em miligramas predeterminadas. Ou seja, não há variação com a quantidade prescrita para a criança. Partir o comprimido é arriscado, pois que o corte tem de ser na dosagem exata – e a distribuição do fármaco é irregular. Mesmo que seja possível cortá-lo, há ainda um outro agravante: o contato com o ar, que pode fazer o medicamento oxidar.

Impressora 3D

Em 2015, o órgão regulador da indústria de alimentos e medicamentos dos Estados Unidos, o FDA (Food and Drug Administration) aprovou um fármaco desenvolvido por uma impressora 3D – e não por máquinas de compressão, como na produção tradicional de medicamentos. Trata-se do Spritam , um remédio de uso oral empregado no tratamento em adultos e crianças com crises de convulsão provocadas por epilepsia.

A impressão 3D funciona através de um software de Desenho Assistido por Computador e Fabrico Assistido por Computador (CAD/CAM). Cabe ao farmacêutico desenhar e produzir os moldes, fazendo com que cada camada do medicamento seja examinada nos mínimos detalhes. “É uma tecnologia muito flexível e interessante para individualização dos tratamentos”, afirma Humberto Gomes Ferraz, coordenador do Laboratório de Desenvolvimento e Inovação em Farmacotécnica (Deinfar) e professor da Universidade de São Paulo (USP).

O trunfo das impressoras 3D está no fato de oferecer maior diversidade aos remédios vendidos em farmácias. “Podemos imprimi-los de várias formas: comprimido, bastão, pastilha ou até mesmo uma pequena folha de gelatina”, exemplifica Ferraz. O Brasil, no entanto, ainda tem muito a evoluir no que diz respeito ao desenvolvimento de novas tecnologias para fabricação de remédios. A tecnologia 3D é um exemplo claro disso, já que só é realidade nos Estados Unidos.

Apesar de oferecerem boas perspectivas, as inovações em farmácia, no Brasil, são insuficientes o país se destacar no cenário global de pesquisas clínicas. “O que temos de mais inovador são os lançamentos das indústrias multinacionais e a liberação de novos fármacos”, observa o professor da USP. Mesmo assim, a perspectiva é positiva a quem deseja fazer carreira na área. A dica é trabalhar em cima de remédios que já existem, criando maneiras de melhorar sua eficácia – além de desenvolver novas tecnologias.

“Atualmente, há uma excelente oportunidade para indústrias e profissionais investirem nesses novos sistemas”, indica Ferraz. Para tanto, é necessário que os farmacêuticos busquem qualificação, inclusive estudando o que há de novo em outros países. O próprio coordenador do Deinfar é um exemplo a seguir. O professor é um dos autores do medicamento para enjoo Vonau Flash, cujo diferencial competitivo é a capacidade de dissolver com a saliva, dispensando a água para ingestão.

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Matéria por

Redação Secad

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Como a extrusão pode beneficiar seu medicamento farmacêutico por via oral?

Fonte: AbbVie

Por Bei Chen

O processamento de extrusão destina-se a fabricar continuamente produtos homogêneos e estruturados. Devido à sua imensa adaptabilidade, a extrusão tem sido amplamente utilizada em diversos campos. Está sendo adotado mais recentemente pela indústria farmacêutica em um ritmo sem precedentes para atender a várias necessidades de formulação e fabricação de medicamentos. O processo de extrusão de parafuso duplo pode ser usado não apenas para fabricar novos sistemas de administração de medicamentos, mas também para substituir processos de granulação em lote. Durante a extrusão, mistura (s) de pó ou mistura granular é compactada, forçada através de um orifício sob condições controladas e finalmente convertida em um produto com forma e densidade definidas. Comparado a um processo em lote tradicional,

Extrusão por fusão a quente

A HME evoluiu para uma tecnologia capacitadora

Como processo contínuo de fabricação, a extrusão foi cimentada na fabricação farmacêutica na década de 1980, com o lançamento no mercado do Verapamil de liberação sustentada, que contém ingrediente farmacêutico ativo cristalino (API) incorporado em polímeros. Após o lançamento do Verapamil, os pesquisadores se voltaram para a extrusão a quente (HME) como uma tecnologia eficaz para fabricar dispersões sólidas amorfas (ASDs) para compostos pouco solúveis. Durante o HME, uma mistura de pó consistindo em API e polímero cristalino é transformada em um extrudado, que contém API disperso molecularmente em uma matriz polimérica. O extrudado pode ser modelado diretamente ou subsequentemente convertido em grânulos ou pelotas para processamento a jusante. ASDs racionalmente projetados podem alcançar maior solubilidade aparente e biodisponibilidade aprimorada.

Como um processo contínuo, a extrusão é uma opção econômica e eficiente para reduzir o tempo de produção. Além disso, como o HME é uma tecnologia madura, também é mais escalável com controle de processo mais rígido. Em comparação com outras técnicas para fabricar ADSs, como a secagem por pulverização, o HME oferece grandes vantagens em termos de menor área ocupada e processo sem solvente.

A fabricação bem-sucedida de produtos ASD usando HME requer um entendimento completo das características da formulação, seleção adequada de equipamentos e caracterização abrangente de todas as etapas do processo de extrusão. Portanto, é sensato fazer parceria com uma experiente organização de manufatura contratada (CMO) para a entrega de um medicamento consistente e de alta qualidade para entrada oportuna no mercado.

A caracterização completa é essencial para um HME eficaz

Para que a HME atenda seu objetivo pretendido na fabricação de formulações de ASD, é essencial a caracterização detalhada de cada aspecto da formulação de ASD para garantir um processo robusto e a qualidade do produto. As propriedades físico-químicas da API, incluindo, entre outras, solubilidade, temperatura de fusão, estados sólidos, lipofilicidade e estabilidade devem ser bem caracterizadas. Atenção também deve ser dada à escolha do polímero e suas propriedades. Um polímero ideal deve demonstrar características químicas e físicas apropriadas, como propriedades de fluxo, compressibilidade e comportamento termoplástico, incluindo temperatura adequada de transição vítrea (Tg), propriedades reológicas e boa estabilidade térmica. Muitas vezes, um surfactante também é incorporado a uma formulação ASD para aumentar a carga do medicamento, aumentar ainda mais a taxa de dissolução, e facilitar o processo de extrusão, reduzindo a temperatura do processo. Como a separação de fases pode afetar significativamente a qualidade do produto HME, é extremamente importante qualificar a miscibilidade entre todos os componentes da formulação e controlar os níveis de impureza de todos os componentes da formulação.

A seleção de equipamentos e o design do processo também podem afetar significativamente a qualidade de um produto HME. Um dos aspectos mais desafiadores no desenvolvimento de um processo HME para a fabricação de um ASD é alcançar o equilíbrio entre obter um ASD uniforme, fornecendo mistura e dispersão suficientes, minimizando a degradação do medicamento e / ou polímero. Um projeto de extrusora de parafuso duplo é favorável para aplicações farmacêuticas devido à sua capacidade superior de mistura e menor tempo de permanência do material. Extrusão é uma operação de unidade integrada que consiste em diferentes zonas funcionais (por exemplo, transporte, mistura, fusão, desgaseificação, modelagem, etc.). A interação entre as propriedades do material e a energia aplicada em diferentes zonas da extrusora é bastante complicada e os controles relevantes precisam ser identificados e implementados. Parâmetros individuais do processo,

O Quality by Design (QbD) promove uma compreensão completa do produto e do processo de fabricação por meio de uma abordagem sistemática. Fundamentalmente, a qualidade do produto HME é determinada diretamente por parâmetros-chave independentes do sistema, incluindo energia específica, distribuição do tempo de residência e pressão. A implantação desses parâmetros de processo independentes da escala é uma maneira ideal de preencher a lacuna entre os atributos de qualidade e os parâmetros independentes do processo. O desenvolvimento do espaço de design em torno dos principais parâmetros do sistema garante a escalabilidade do processo e a flexibilidade de fabricação, mantendo os atributos críticos de qualidade. Além disso, a simulação de extrusão permite a ampliação do processo de maneira econômica, com alta confiança. A simulação de extrusão é particularmente útil quando a similaridade geométrica e as estratégias clássicas de aumento de escala não são aplicáveis.

Continuous Granulation

A granulação é um processo de formação / produção de materiais granulares a partir de substâncias sólidas em pó. O processo de granulação é amplamente utilizado na indústria farmacêutica para melhorar o fluxo, a densidade, a uniformidade e a compressibilidade do material para processamento a jusante. Os métodos de granulação podem ser categorizados em granulação úmida, granulação seca e granulação por fusão. A seleção de um método apropriado é orientada pela natureza dos materiais de entrada. A granulação por fusão depende da amálgama de um agente ligante com os materiais de entrada após o aquecimento. Em contraste, a granulação úmida usa líquido e um aglutinante para iniciar a formação de agregados. Na granulação a seco, as partículas primárias de pó são tipicamente agregadas por meio de compactação e densificação sob alta pressão. A granulação tradicionalmente tem sido um processo em lote. Contudo, A granulação contínua recebeu atenção crescente, pois oferece vantagens significativas em termos de melhoria da eficiência e redução de custos relacionados ao desenvolvimento, aumento de escala e produção comercial. A AbbVie demonstrou que a granulação contínua por extrusão é uma opção viável para a fabricação de uma variedade de produtos. A granulação por extrusão pode eliminar a operação da unidade de mistura intra-granulada, alimentando diretamente o ingrediente individual na extrusora, usando alimentadores de perda de peso. Com o design adequado do parafuso e a configuração do processo, a distribuição unimodal do tamanho de partícula dos grânulos pode ser alcançada sem um processo de fresamento, o que pode otimizar significativamente o processo. A mistura eficiente em uma extrusora também permite um produto uniforme com menos solução de ligante necessária para granulação úmida, o que reduz subsequentemente o tempo de secagem.

Extrusão oferece muitos benefícios

Amplamente reconhecida por sua capacidade de aprimorar as características de qualidade e processamento de um medicamento, a extrusão é um processo estabelecido para o desenvolvimento de medicamentos e a fabricação comercial. Se você deseja melhorar a biodisponibilidade, aumentar a solubilidade, mascarar um sabor desagradável, modular a liberação de medicamentos ou resolver problemas de estabilidade de medicamentos, a extrusão pode ser usada para cumprir esses objetivos e muito mais. Para discutir aplicações de extrusão ou saber mais sobre como o AbbVie CMO pode ajudar com seus esforços de desenvolvimento de medicamentos, entre em contato pelo telefone 1-847-938-8524 ou visite www.abbviecontractmfg.com

Liofilização de medicamentos altamente potentes: elementos-chave para o projeto de instalações e equipamentos

Fonte: AbbVie

Por Jeff Tremain e Ted Tharp

A liofilização, também conhecida como liofilização, é uma operação essencial na fabricação de formas farmacêuticas de dosagem sólida. Utilizado para remover a água de um medicamento depois de congelado e colocado no vácuo, permite a secagem sem a aplicação de calor. A liofilização garante a estabilidade do medicamento, oferece uma vida útil prolongada e permite armazenamento a longo prazo à temperatura ambiente. Uma outra vantagem de um medicamento liofilizado é que ele limita o número de interações entre o produto e o frasco e a rolha durante o período de armazenamento.

Como a expansão e a transferência de tecnologia do processo de liofilização são desafiadoras, é importante desenvolver um entendimento abrangente das características críticas da liofilização desde o início. A parceria com uma organização experiente de desenvolvimento e fabricação de contratos (CDMO) para liofilização pode reduzir o processo de desenvolvimento de medicamentos e acelerar o tempo de colocação no mercado.

Muitas APIs de alto potencial requerem liofilização

As preparações medicamentosas destinadas à introdução mecânica no corpo através da pele ou de outro tecido externo são conhecidas como parentéricas. Eles ignoram as defesas naturais do corpo para fornecer ingredientes farmacêuticos ativos (API) diretamente à corrente sanguínea ou tecido. Normalmente administrados por injeção (parenterais de pequeno volume) ou por infusão intravenosa (parenterais de grande volume), os parentais contornam problemas como irritação gastrointestinal ou baixa biodisponibilidade gastrointestinal e podem levar a uma rápida resposta ao tratamento, quando desejado.

Devido à natureza altamente potente de algumas APIs, a fabricação parenteral depende de processos especializados para manter a esterilidade, estabilidade, eficácia e segurança do produto. Para atender a requisitos regulatórios rigorosos, melhorar a estabilidade e garantir a segurança dos pacientes e do pessoal de fabricação, muitos medicamentos de alto potencial são submetidos a liofilização durante o processo de fabricação.

1. Alta contenção especializada é importante para a liofilização de medicamentos de alto potencial

O preenchimento de produtos parenterais liofilizados é realizado usando um dos três principais tipos de projetos de instalações, cuja seleção é ditada pela natureza e potência do medicamento:

• Isolador - o pessoal é separado do produto / equipamento por barreiras físicas; a área asséptica é completamente fechada; luvas são usadas para realizar intervenções
• Sala limpa - todas as áreas podem ser acessadas; o pessoal é separado do produto / equipamento por cortinas macias e flexíveis; a contaminação é controlada apenas por procedimentos operacionais
• Sistema de barreira de acesso restrito (RABS) - um híbrido de sala limpa e isolador; oferece maior flexibilidade de processo com um nível de qualidade asséptica comparável ao de um isolador

A fabricação de medicamentos altamente potentes requer isoladores especializados de alta contenção para proteger o pessoal de fabricação do medicamento e para proteger o medicamento da contaminação. É essencial que eles sejam submetidos a monitoramento e manutenção regulares para garantir a conformidade com diretrizes regulamentares estritas de segurança.

2. É preferível um caminho de produto totalmente descartável e com baixa perda

O processo de liofilização é normalmente precedido por várias etapas principais, cada uma das quais requer uma caracterização completa para minimizar a perda do produto e garantir altos rendimentos. A perda do produto pode resultar em sérias implicações no rendimento final e está associada a custos gerais significativos do processo e a atrasos de tempo, destacando a importância de uma avaliação cuidadosa de todas as etapas do processo de fabricação do medicamento. Esses incluem:

• Descongelar a substância congelada / API
• Preparação da solução excipiente (se aplicável)
• Agrupamento da substância a granel, adição da solução excipiente e mistura
• Filtragem de redução de bioburden
• Filtragem esterilizante (0,2 µm)
• Enchimento asséptico em embalagem primária estéril

Para condensar cronogramas para transferência técnica, é recomendável utilizar um caminho de produto totalmente descartável. Os descartáveis ​​estão disponíveis para todas as operações de contato do produto, desde a mistura e mistura da substância do medicamento, passando pela filtração e envase do produto em frascos. Essa abordagem elimina os requisitos para limpeza de equipamentos e a validação de limpeza para várias peças de equipamento e pode reduzir o risco de exposição do operador ao produto.

3. O controle de 100% da dose melhora o rendimento geral

O volume de enchimento do frasco determina a concentração e subsequentemente o desempenho do medicamento liofilizado após a dissolução. Um baixo volume de preenchimento pode resultar em subpotência, enquanto um alto volume de preenchimento pode fornecer ao paciente uma quantidade inaceitavelmente alta do medicamento. É imperativo que o volume de preenchimento seja avaliado minuciosamente durante a caracterização do processo, pois, após a liofilização, quaisquer discrepâncias não serão facilmente aparentes por inspeção visual.

O controle de dose de 100% é um método superior para monitorar o volume de preenchimento. Isso envolve a pesagem de todos os frascos antes e após o preenchimento para eliminar a possibilidade de volumes de enchimento baixos ou altos e representa uma melhoria significativa em relação ao controle estatístico da dose. Com o controle estatístico da dose, o risco de uma dose fora da especificação aumenta no final do processo de enchimento. Se ocorrer uma falta de especificação, o processo de envase deve ser interrompido, resultando em uma substância preciosa e cara que permanece e finalmente perdida nas linhas de envase. Combinado com uma linha de preenchimento que pode executar cada agulha de preenchimento individualmente para completar o preenchimento, o controle de dose de 100% fornece garantia de que a dose adequada é preenchida durante todo o lote, melhorando o rendimento geral do produto.

4. Acesso a um laboratório de desenvolvimento que caracteriza totalmente o processo de liofilização para transferência bem-sucedida de tecnologia

Para que a transferência de tecnologia seja bem-sucedida, é necessário entender as capacidades dos liofilizadores de medicamentos utilizados no processo. Isso inclui a caracterização da escala de desenvolvimento e dos equipamentos de escala comercial para permitir a formação de um ciclo de liofilização que gera produto aceitável no laboratório de desenvolvimento e na planta comercial. É importante ressaltar que a caracterização também permite que seja estabelecido um espaço de projeto adequado para o produto liofilizado. 1

Parâmetros de entrada variáveis ​​do liofilizador incluem a pressão da câmara e a temperatura da prateleira. Os parâmetros de entrada fixos incluem o volume da câmara, o volume do condensador e a área de condensação, bem como o raio e o comprimento do duto. Historicamente, a qualificação operacional (OQ) do liofilizador seria usada para confirmar a capacidade do instrumento de controlar a temperatura e a pressão da prateleira com base no design do liofilizador. Hoje, a qualificação pode ser complementada com a dinâmica dos fluidos computacional (CFD) para detectar e entender melhor as diferenças no desempenho do equipamento que podem surgir de projetos distintos. Isso permite que um modelo do liofilizador seja criado durante o desenvolvimento, que preverá melhor o desempenho do equipamento comercial e do medicamento. 2

Após a qualificação do liofilizador, uma caracterização adicional do equipamento deve ser concluída para determinar o coeficiente de transferência de calor (Kv) para cada frasco que será usado no liofilizador. O coeficiente de transferência de calor do frasco descreve a complexa relação entre fluxo de calor e temperatura do produto. É influenciado por fatores como temperatura, espaçamento, design do frasco e pressão da câmara e é essencial para o desenvolvimento de um espaço de design otimizado para o produto. A geração desses dados depende da modelagem em estado estacionário do processo de secagem primário na transferência do laboratório de desenvolvimento para a instalação de produção.

Um entendimento abrangente das características da formulação do medicamento também é fundamental para uma transferência bem-sucedida de tecnologia. As temperaturas críticas do produto a serem monitoradas incluem a temperatura eutética (Tg ') e a temperatura de colapso (Tc) do produto. Para evitar efeitos adversos à qualidade do material liofilizado, o medicamento é normalmente congelado a uma temperatura bem abaixo deles. Também é importante que o liofilizador mantenha uma temperatura abaixo dessas temperaturas específicas do produto durante o processo de secagem.

Uma parte final da caracterização do produto é a resistência do produto. A resistência do produto é uma função do produto seco ou do bolo e influencia a temperatura máxima permitida na prateleira e o tempo de secagem primário. A interação do coeficiente de transferência de calor do frasco e a resistência do produto com variáveis ​​como temperatura da prateleira e pressão da câmara são usadas para criar um ciclo robusto que pode ser otimizado por tempo e escalável com o mínimo de trabalho de desenvolvimento

5. Análise 100% de espaço livre garante a qualidade do produto

Após a liofilização, os frascos acabados devem ser avaliados para identificar quaisquer problemas que possam comprometer a segurança do produto. Isso inclui rachaduras nos frascos, tampas com encaixe inadequado ou outros defeitos no fechamento do recipiente que podem afetar a esterilidade ou a estabilidade do produto.

A análise 100% do espaço livre é um método eficaz para eliminar o risco de frascos defeituosos atingirem a população de pacientes. Usando um laser para interrogar o espaço acima do produto, que foi preenchido com nitrogênio após a liofilização, quaisquer frascos que não atendam aos critérios de qualidade predefinidos podem ser descartados.

Com processos de plataforma estabelecidos e a necessária infraestrutura de alta contenção, a AbbVie oferece uma experiência incomparável para oferecer suporte à liofilização para a fabricação de produtos farmacêuticos com alto potencial. Oferecendo experiência em todos os aspectos da fabricação de medicamentos, a AbbVie é seu parceiro de escolha para liofilização. Entre em contato com a AbbVie Contract Manufacturing para discutir seus requisitos de medicamentos.

Para saber mais sobre como o AbbVie CMO pode ajudá-lo com seu projeto, entre em contato pelo telefone 1-847-938-8524 ou visite-nos em www.abbviecontractmfg.com .

1. https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q8_R1/Step4/Q8_R2_Guideline.pdf
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29733948