Liofilização de medicamentos altamente potentes: elementos-chave para o projeto de instalações e equipamentos
Fonte: AbbVie
Por Jeff Tremain e Ted Tharp
A liofilização, também conhecida como liofilização, é uma operação essencial na fabricação de formas farmacêuticas de dosagem sólida. Utilizado para remover a água de um medicamento depois de congelado e colocado no vácuo, permite a secagem sem a aplicação de calor. A liofilização garante a estabilidade do medicamento, oferece uma vida útil prolongada e permite armazenamento a longo prazo à temperatura ambiente. Uma outra vantagem de um medicamento liofilizado é que ele limita o número de interações entre o produto e o frasco e a rolha durante o período de armazenamento.
Como a expansão e a transferência de tecnologia do processo de liofilização são desafiadoras, é importante desenvolver um entendimento abrangente das características críticas da liofilização desde o início. A parceria com uma organização experiente de desenvolvimento e fabricação de contratos (CDMO) para liofilização pode reduzir o processo de desenvolvimento de medicamentos e acelerar o tempo de colocação no mercado.
Muitas APIs de alto potencial requerem liofilização
As preparações medicamentosas destinadas à introdução mecânica no corpo através da pele ou de outro tecido externo são conhecidas como parentéricas. Eles ignoram as defesas naturais do corpo para fornecer ingredientes farmacêuticos ativos (API) diretamente à corrente sanguínea ou tecido. Normalmente administrados por injeção (parenterais de pequeno volume) ou por infusão intravenosa (parenterais de grande volume), os parentais contornam problemas como irritação gastrointestinal ou baixa biodisponibilidade gastrointestinal e podem levar a uma rápida resposta ao tratamento, quando desejado.
Devido à natureza altamente potente de algumas APIs, a fabricação parenteral depende de processos especializados para manter a esterilidade, estabilidade, eficácia e segurança do produto. Para atender a requisitos regulatórios rigorosos, melhorar a estabilidade e garantir a segurança dos pacientes e do pessoal de fabricação, muitos medicamentos de alto potencial são submetidos a liofilização durante o processo de fabricação.
1. Alta contenção especializada é importante para a liofilização de medicamentos de alto potencial
O preenchimento de produtos parenterais liofilizados é realizado usando um dos três principais tipos de projetos de instalações, cuja seleção é ditada pela natureza e potência do medicamento:
- Isolador - o pessoal é separado do produto / equipamento por barreiras físicas; a área asséptica é completamente fechada; luvas são usadas para realizar intervenções
- Sala limpa - todas as áreas podem ser acessadas; o pessoal é separado do produto / equipamento por cortinas macias e flexíveis; a contaminação é controlada apenas por procedimentos operacionais
- Sistema de barreira de acesso restrito (RABS) - um híbrido de sala limpa e isolador; oferece maior flexibilidade de processo com um nível de qualidade asséptica comparável ao de um isolador
A fabricação de medicamentos altamente potentes requer isoladores especializados de alta contenção para proteger o pessoal de fabricação do medicamento e para proteger o medicamento da contaminação. É essencial que eles sejam submetidos a monitoramento e manutenção regulares para garantir a conformidade com diretrizes regulamentares estritas de segurança.
2. É preferível um caminho de produto totalmente descartável e com baixa perda
O processo de liofilização é normalmente precedido por várias etapas principais, cada uma das quais requer uma caracterização completa para minimizar a perda do produto e garantir altos rendimentos. A perda do produto pode resultar em sérias implicações no rendimento final e está associada a custos gerais significativos do processo e a atrasos de tempo, destacando a importância de uma avaliação cuidadosa de todas as etapas do processo de fabricação do medicamento. Esses incluem:
- Descongelar a substância congelada / API
- Preparação da solução excipiente (se aplicável)
- Agrupamento da substância a granel, adição da solução excipiente e mistura
- Filtragem de redução de bioburden
- Filtragem esterilizante (0,2 µm)
- Enchimento asséptico em embalagem primária estéril
Para condensar cronogramas para transferência técnica, é recomendável utilizar um caminho de produto totalmente descartável. Os descartáveis estão disponíveis para todas as operações de contato do produto, desde a mistura e mistura da substância do medicamento, passando pela filtração e envase do produto em frascos. Essa abordagem elimina os requisitos para limpeza de equipamentos e a validação de limpeza para várias peças de equipamento e pode reduzir o risco de exposição do operador ao produto.
3. O controle de 100% da dose melhora o rendimento geral
O volume de enchimento do frasco determina a concentração e subsequentemente o desempenho do medicamento liofilizado após a dissolução. Um baixo volume de preenchimento pode resultar em subpotência, enquanto um alto volume de preenchimento pode fornecer ao paciente uma quantidade inaceitavelmente alta do medicamento. É imperativo que o volume de preenchimento seja avaliado minuciosamente durante a caracterização do processo, pois, após a liofilização, quaisquer discrepâncias não serão facilmente aparentes por inspeção visual.
O controle de dose de 100% é um método superior para monitorar o volume de preenchimento. Isso envolve a pesagem de todos os frascos antes e após o preenchimento para eliminar a possibilidade de volumes de enchimento baixos ou altos e representa uma melhoria significativa em relação ao controle estatístico da dose. Com o controle estatístico da dose, o risco de uma dose fora da especificação aumenta no final do processo de enchimento. Se ocorrer uma falta de especificação, o processo de envase deve ser interrompido, resultando em uma substância preciosa e cara que permanece e finalmente perdida nas linhas de envase. Combinado com uma linha de preenchimento que pode executar cada agulha de preenchimento individualmente para completar o preenchimento, o controle de dose de 100% fornece garantia de que a dose adequada é preenchida durante todo o lote, melhorando o rendimento geral do produto.
4. Acesso a um laboratório de desenvolvimento que caracteriza totalmente o processo de liofilização para transferência bem-sucedida de tecnologia
Para que a transferência de tecnologia seja bem-sucedida, é necessário entender as capacidades dos liofilizadores de medicamentos utilizados no processo. Isso inclui a caracterização da escala de desenvolvimento e dos equipamentos de escala comercial para permitir a formação de um ciclo de liofilização que gera produto aceitável no laboratório de desenvolvimento e na planta comercial. É importante ressaltar que a caracterização também permite que seja estabelecido um espaço de projeto adequado para o produto liofilizado. 1
Parâmetros de entrada variáveis do liofilizador incluem a pressão da câmara e a temperatura da prateleira. Os parâmetros de entrada fixos incluem o volume da câmara, o volume do condensador e a área de condensação, bem como o raio e o comprimento do duto. Historicamente, a qualificação operacional (OQ) do liofilizador seria usada para confirmar a capacidade do instrumento de controlar a temperatura e a pressão da prateleira com base no design do liofilizador. Hoje, a qualificação pode ser complementada com a dinâmica dos fluidos computacional (CFD) para detectar e entender melhor as diferenças no desempenho do equipamento que podem surgir de projetos distintos. Isso permite que um modelo do liofilizador seja criado durante o desenvolvimento, que preverá melhor o desempenho do equipamento comercial e do medicamento. 2
Após a qualificação do liofilizador, uma caracterização adicional do equipamento deve ser concluída para determinar o coeficiente de transferência de calor (Kv) para cada frasco que será usado no liofilizador. O coeficiente de transferência de calor do frasco descreve a complexa relação entre fluxo de calor e temperatura do produto. É influenciado por fatores como temperatura, espaçamento, design do frasco e pressão da câmara e é essencial para o desenvolvimento de um espaço de design otimizado para o produto. A geração desses dados depende da modelagem em estado estacionário do processo de secagem primário na transferência do laboratório de desenvolvimento para a instalação de produção.
Um entendimento abrangente das características da formulação do medicamento também é fundamental para uma transferência bem-sucedida de tecnologia. As temperaturas críticas do produto a serem monitoradas incluem a temperatura eutética (Tg ') e a temperatura de colapso (Tc) do produto. Para evitar efeitos adversos à qualidade do material liofilizado, o medicamento é normalmente congelado a uma temperatura bem abaixo deles. Também é importante que o liofilizador mantenha uma temperatura abaixo dessas temperaturas específicas do produto durante o processo de secagem.
Uma parte final da caracterização do produto é a resistência do produto. A resistência do produto é uma função do produto seco ou do bolo e influencia a temperatura máxima permitida na prateleira e o tempo de secagem primário. A interação do coeficiente de transferência de calor do frasco e a resistência do produto com variáveis como temperatura da prateleira e pressão da câmara são usadas para criar um ciclo robusto que pode ser otimizado por tempo e escalável com o mínimo de trabalho de desenvolvimento
5. Análise 100% de espaço livre garante a qualidade do produto
Após a liofilização, os frascos acabados devem ser avaliados para identificar quaisquer problemas que possam comprometer a segurança do produto. Isso inclui rachaduras nos frascos, tampas com encaixe inadequado ou outros defeitos no fechamento do recipiente que podem afetar a esterilidade ou a estabilidade do produto.
A análise 100% do espaço livre é um método eficaz para eliminar o risco de frascos defeituosos atingirem a população de pacientes. Usando um laser para interrogar o espaço acima do produto, que foi preenchido com nitrogênio após a liofilização, quaisquer frascos que não atendam aos critérios de qualidade predefinidos podem ser descartados.
Com processos de plataforma estabelecidos e a necessária infraestrutura de alta contenção, a AbbVie oferece uma experiência incomparável para oferecer suporte à liofilização para a fabricação de produtos farmacêuticos com alto potencial. Oferecendo experiência em todos os aspectos da fabricação de medicamentos, a AbbVie é seu parceiro de escolha para liofilização. Entre em contato com a AbbVie Contract Manufacturing para discutir seus requisitos de medicamentos.
Para saber mais sobre como o AbbVie CMO pode ajudá-lo com seu projeto, entre em contato pelo telefone 1-847-938-8524 ou visite-nos em www.abbviecontractmfg.com .
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