Como obter diferentes perfis de liberação e selecionar excipientes para o desenvolvimento de formulações de formas farmacêuticas sólidas orais de liberação modificada

Fonte: Societal™ CDMO

Por Myke Scoggins, Ph.D., Diretor, Desenvolvimento de Produto, Societal™ CDMO

As formas farmacêuticas sólidas orais de liberação modificada são formulações altamente especializadas. Essas formas de dosagem permitem a liberação do medicamento durante um período definido ou em locais específicos no trato gastrointestinal (GI) para administração prolongada ou direcionada do medicamento. Ao mesmo tempo, eles permitem dosagens menos frequentes, o que pode aumentar a adesão do paciente e resultar em menos efeitos colaterais, reduzindo picos e depressões nos níveis sanguíneos.

No entanto, a formulação e fabricação de liberação modificada são desafiadoras. Para obter o perfil de liberação desejado – ou perfis de liberação se houver mais de um ingrediente farmacêutico ativo (API) – é necessária uma abordagem holística. O conhecimento do API, a inclusão de excipientes apropriados e a seleção da forma farmacêutica e técnicas de fabricação desempenham um papel importante. Essas considerações, juntamente com o perfil farmacocinético (PK) desejado, ajudam a construir um sistema robusto que fornece a terapêutica da maneira que melhor beneficia o paciente. Como este artigo irá explicar, numerosas considerações além das listadas acima entram no planejamento e execução de uma formulação de dosagem sólida oral de liberação modificada bem-sucedida.

Determinando e Alcançando o Perfil de Liberação Desejado

A fim de determinar qual perfil de liberação é necessário para atingir o regime de dosagem alvo - seja uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou algum outro intervalo - o cientista da formulação deve primeiro examinar a literatura e qualquer outra experiência coletiva acessível para obter o máximo possível conhecimento das propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas fundamentais de cada API quanto possível. Os seguintes tipos de informação são especialmente pertinentes.

Farmacocinética (PK)

Compreender a farmacocinética em geral e as concentrações séricas conhecidas resultantes de regimes de dosagem de liberação imediata ajudará a determinar o padrão de liberação necessário para tornar possível o regime de dosagem de liberação modificada alvo. Você precisa de ordem zero (constante) ou liberação pulsátil? E se for indicado pulsátil, quais intervalos e dosagens são mais prováveis ​​de manter os níveis séricos dentro da faixa terapêutica? O conhecimento prévio sobre o PK ajudará você a responder a essas perguntas.

Local de absorção

Saber onde no trato GI o API é melhor absorvido informa onde você pode precisar mirar para que ocorra a liberação. Alguns, como os ácidos fracos, são melhor absorvidos no ambiente gástrico de baixo pH. Nesses casos, uma formulação gastrorretentiva pode fazer sentido para aumentar o tempo de permanência no estômago e permitir a ocorrência de absorção máxima.

Outros APIs requerem o pH neutro a mais alto do duodeno. Podem ser ácidos fracos, bases fracas, pequenas moléculas lipossolúveis ou outras moléculas para as quais existem sistemas de transporte ativo no GI superior. Além disso, alguns APIs são melhor absorvidos no cólon.

Solubilidade da droga

Uma vez compreendido o local de absorção, a solubilidade do fármaco deve ser considerada para garantir que o API seja liberado na área alvo. Se a droga for absorvida no estômago, ela deve se dissolver rapidamente ao chegar lá.

Se, por outro lado, a droga for liberada e absorvida no trato GI superior, duas coisas devem acontecer. Primeiro, deve ser protegido de ser liberado prematuramente no estômago. Se não for solúvel em pH baixo, isso não acontecerá. Mas se for solúvel em pH baixo, pode precisar de um revestimento entérico para sobreviver à passagem pelo estômago.

Por último, se o API não for solúvel no trato GI superior - mas precisar ser absorvido lá - deve ser preparado com algum adicional, permitindo que a tecnologia aumente sua solubilidade em pH médio-alto. Os aprimoramentos de solubilidade incluem dispersão por pulverização seca, micronização ou seleção de uma forma alternativa de sal.

Propriedades em pó e a granel

Quão bem a droga flui como um pó e sua processabilidade pode ajudar a orientar a escolha do sistema de entrega: o API pode ser feito em um comprimido ou cápsula ou uma abordagem multiparticulada seria melhor? Se o processamento for um problema, excipientes especiais que auxiliam no processamento, além de excipientes de controle de taxa de liberação, podem precisar ser adicionados à formulação para melhorar a fluidez ou a compressibilidade.

Distribuição de tamanho de partícula

O tamanho da partícula pode afetar as taxas de fluxo e solubilidade. Por exemplo, partículas micronizadas tendem a aderir umas às outras e apresentam desafios de processamento, enquanto partículas maiores fluem mais livremente. A adição de excipientes de partículas grandes na formulação pode melhorar a fluidez e a processabilidade geral. Por outro lado, devido à sua maior área de superfície total, as partículas micronizadas podem se dissolver mais rapidamente do que as partículas grandes. A taxa de dissolução pode influenciar ainda mais a formulação e a seleção do excipiente para atingir o perfil de liberação desejado. Métodos de processamento alternativos, como técnicas de granulação seca ou úmida, podem ser empregados para superar as dificuldades de processamento.

Para evitar surpresas e a necessidade de retrabalho posterior, os formuladores devem ter em mente uma visão holística das características acima – e muito mais.

Manuseio de Cargas de Drogas Mais Altas

Perfis de liberação modificados (particularmente liberação prolongada) muitas vezes requerem cargas de drogas mais altas e/ou, no caso de drogas combinadas, cargas múltiplas de API. Este volume extra e complexidade apresentam desafios de formulação adicionais, especialmente porque a maioria dos APIs de hoje tem características de fluxo e processamento pobres, necessitando de excipientes adicionais para auxiliar na fabricação. Os formuladores devem ser capazes de trabalhar com cargas mais altas de medicamentos enquanto selecionam cuidadosamente os excipientes para que a forma de dosagem final tenha o desempenho desejado enquanto permanece aceitável para o paciente.

Escolhendo um sistema de entrega

Depois de fazer todo o trabalho prévio — entender o perfil de liberação alvo e pesquisar o corpo de conhecimento disponível sobre as APIs e suas propriedades físico-químicas e farmacêuticas — é hora de decidir sobre um sistema de entrega. Quanto mais informações forem acumuladas no início, mais racional será a primeira rodada de design, em termos de seleção de excipientes e processos de fabricação.

Omitir essas etapas é como dar um tiro no escuro e provavelmente significará encontrar dificuldades mais tarde que devem ser resolvidas - geralmente voltando para obter essas mesmas informações.

Sistemas de entrega populares

As opções para modificar os perfis de lançamento diferem com base no sistema de entrega selecionado. Escolhas típicas incluem:

• Comprimido de matriz — Os comprimidos de matriz hidrofílica monolítica estão entre os produtos orais sólidos de liberação modificada mais comuns. O API é disperso dentro de uma matriz polimérica. Ele é liberado gradualmente por difusão através da matriz ou à medida que a matriz sofre erosão. Isso pode ser difícil de ajustar para dissolução, especialmente com várias APIs. APIs incompatíveis exigirão etapas de processamento adicionais ou alternativas (como fazer um tablet de duas camadas) para protegê-las umas das outras.
• Cápsula — Um invólucro de gelatina solúvel ou HPMC é preenchido com API sólido e excipientes, que são liberados quando a cápsula se dissolve. Novamente, o perfil de liberação é determinado pelos componentes da formulação e/ou pelo próprio invólucro da cápsula, que pode ser especialmente formulado para características de liberação modificada.
• Multiparticulado — Uma cápsula contendo uma ou mais populações de pellets em um invólucro de gelatina dura facilmente dissolvida ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). As dosagens de API são facilmente ajustadas aumentando ou diminuindo os vários conteúdos de grânulos. Este sistema de entrega pode ser criado com padrões de dissolução complexos, formulando populações de grânulos que liberam de forma diferente.

Exemplos de motivos para optar por um sistema de entrega em detrimento de outro

Uma compreensão clara das características da API ajuda a esclarecer qual sistema de entrega faz mais sentido. Por exemplo:

• Se a API for facilmente compressível e o perfil de liberação desejado não for excessivamente complexo, um tablet de matriz pode ser a melhor escolha.
• Se você está tentando obter um perfil de lançamento mais complexo ou precisa de perfis de lançamento diferentes em um sistema com uma única API ou várias APIs, pode aproveitar a modularidade de uma multiparticulada.
• Se a carga de medicamento for muito alta para um multiparticulado e o medicamento não for compressível, uma cápsula de enchimento de pó seco pode ser uma boa escolha.

Seleção de excipientes

Uma vez que o perfil de liberação necessário do(s) API(s), suas características físico-químicas e o sistema de entrega são todos conhecidos, os polímeros de controle de liberação devem ser selecionados. A indústria oferece uma infinidade de opções para personalizar onde e com que rapidez suas APIs são lançadas, bem como para aprimorar a capacidade de fabricação.

Polímeros de controle de liberação

Existem muitos agentes de controle de liberação disponíveis: HPMC orgânico, solúvel em água e hidroxipropilcelulose (HPC); o metacrilato de revestimento entérico; ácidos poliacrílicos; óxido de polietileno, e assim por diante. Ao procurar atingir uma taxa de liberação específica, muitos aspectos do polímero de controle de liberação em consideração devem ser cuidadosamente examinados, como:

• Peso molecular - O peso molecular de um polímero afeta diretamente a taxa de liberação; um aumento no peso molecular geralmente retarda o perfil de liberação.
• Dependência do pH - Está disponível uma grande variedade de polímeros de controle de liberação que se dissolvem em pHs específicos em várias taxas, de modo que a taxa de liberação de um API pode ser controlada em pH baixo (por exemplo, no estômago). Alternativamente, para alcançar a liberação mais ao longo do trato GI, um revestimento entérico que seja insolúvel até atingir o pH mais alto do duodeno seria uma boa escolha.
• Processabilidade - Saber como os polímeros de controle de liberação se comportam no processo proposto e no sistema de entrega em níveis de uso típicos também pode influenciar a seleção. Isso ajudará ou atrapalhará, dadas as tendências da API? Alguns polímeros controladores de taxa são conhecidos por se comportarem melhor em certos processos do que em outros. Recursos que podem fazer a diferença incluem:
  • Ponto de fusão alto ou baixo
  • Fluidez boa ou ruim
  • Compactabilidade boa ou ruim, mesmo empregando técnicas de granulação a seco

Outros excipientes benéficos

Consideração adicional deve ser dada a outros excipientes que não controlam predominantemente a taxa de liberação, mas podem potencialmente contribuir para a maneira como o medicamento será liberado da forma farmacêutica. Estes podem ser usados ​​para melhorar as características de processamento ou conferir outros atributos desejáveis.

• Por exemplo, se uma carga aumentada de API não flui bem, um excipiente de aumento de fluxo, como dióxido de silício coloidal, pode ajudar.
• Ou, escolher um enchimento solúvel ou insolúvel - lactose/manitol versus celulose microcristalina, por exemplo - pode afetar a taxa de liberação de diferentes maneiras:
  • Pode fazer com que a forma de dosagem se desintegre em agregados granulares no meio de dissolução; esses agregados, com maior área de superfície, começarão a se dissolver em uma taxa diferente
  • Pode fazer com que a forma de dosagem se dissolva rapidamente, como com a adição de superdesintegrantes
  • Pode causar a erosão lenta da forma de dosagem ao longo do tempo, em vez de se desintegrar verdadeiramente
• Os desintegrantes podem abrir poros como canais em uma forma de dosagem para acelerar a intrusão do meio de dissolução na forma de dosagem e iniciar a liberação.
• O uso de lubrificantes hidrofóbicos na formulação para ajudar na ejeção dos comprimidos após a compressão pode afetar adversamente o perfil de dissolução. Por exemplo, o estearato de magnésio comumente usado tem um efeito impermeabilizante que pode retardar a dissolução. Deve-se ter cuidado ao usar lubrificantes para avaliar seu efeito na dissolução.
• Os revestimentos de película para comprimidos também podem afetar as taxas de liberação:
  • Revestimentos funcionais podem ser destinados a modular um perfil de dissolução
  • Os revestimentos não funcionais não devem afetar as taxas de dissolução; isso deve ser confirmado por meio de estudos de dissolução
  • Os revestimentos entéricos são feitos para serem insolúveis em pH baixo, permitindo que a forma farmacêutica permaneça intacta até a passagem do estômago para a região de pH mais alto do intestino superior, onde o revestimento é solúvel

Os excipientes afetam a taxa de liberação e a processabilidade e podem ser selecionados para aumentar ou compensar os efeitos do API e melhorar as características de processamento de uma formulação e o desempenho de dissolução. É importante perceber que excipientes não destinados principalmente a controlar a liberação podem, de fato, afetá-la.

Você precisa de um parceiro que acerte seu produto

Atingir um perfil de liberação específico e selecionar excipientes para o desenvolvimento de formulações de formas farmacêuticas sólidas orais de liberação modificada é uma tarefa multifacetada. Requer uma visão holística e bem pesquisada de:

• Perfil PK desejado
• Regime de dosagem
• características da API
• Considerações de processamento
• Seleção apropriada de excipiente

Todos esses elementos devem funcionar em conjunto para que uma forma de dosagem consistente e repetível seja alcançada.

Pioneiros na liberação modificada desde a década de 1980 em um dos primeiros locais dos EUA a aplicar essa tecnologia, os cientistas da Societal compartilham décadas de experiência no campo. Com um extenso histórico de fabricação de formas farmacêuticas de liberação modificada, nossas equipes comerciais e de desenvolvimento estão prontas para alavancar suas percepções aguçadas e oferecer soluções para avançar em seu projeto. Com o tamanho certo, gerenciamento proativo, um histórico comprovado de lidar com as formulações mais complexas e experiência regulatória incomparável, nossos cientistas impulsionarão seu produto de liberação modificada até a linha de chegada.

Sobre Societal™ CDMO

Societal™ CDMO é uma organização bi-costeira de desenvolvimento e manufatura (CDMO) com capacidades que vão desde o desenvolvimento pré-Investigacional de Novas Drogas (IND) até a fabricação comercial e embalagem para uma variedade de formas de dosagem terapêuticas com foco em pequenas moléculas. A Societal é uma CDMO líder que fornece desenvolvimento terapêutico, suporte regulatório de ponta a ponta, fabricação clínica e comercial, enchimento/acabamento asséptico, liofilização, embalagem e serviços de logística para o mercado farmacêutico global.

Além de nossa experiência no manuseio de substâncias controladas pela DEA e no desenvolvimento e fabricação de formas farmacêuticas de liberação modificada, a Societal CDMO tem o conhecimento necessário para atender aos projetos de desenvolvimento e fabricação de produtos farmacêuticos de nossos clientes, independentemente do nível de complexidade. Fazemos tudo isso em nossas melhores instalações, que totalizam 145.000 pés quadrados, em Gainesville, Geórgia e San Diego, Califórnia.