Carbonato de cálcio como substituto do dióxido de titânio em revestimentos: a importância da engenharia de partículas

Figura 10. Valores CIElab de comprimidos contendo Parteck® TA; comparação de revestimentos com HPMC vs. revestimentos com Parteck® COAT na dependência de ganhos crescentes de peso e conteúdo sólido.

Os revestimentos brancos e coloridos uniformes aplicados aos comprimidos criam uma aparência homogênea entre os lotes, melhorando a estética e a adesão do paciente. O dióxido de titânio é amplamente utilizado em formas farmacêuticas sólidas para esse fim, servindo como opacificante e corante. Devido ao seu alto índice de refração, proporciona maior opacidade e cobertura para um revestimento .

Com base em uma avaliação de segurança do dióxido de titânio (E171) pela Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA)1 em relação a preocupações sobre possíveis efeitos genotóxicos, a Comissão da UE retirou a autorização para usar dióxido de titânio em alimentos e suplementos dietéticos. A proibição do dióxido de titânio entrou em vigor em agosto de 2022 com base no Regulamento da Comissão (UE) 2022/63 e sua remoção de produtos farmacêuticos na UE está sendo considerada.2 Uma possível proibição teria um grande impacto, pois estima-se que 91.000 medicamentos humanos contêm dióxido de titânio.3

Dadas essas tendências regulatórias, é necessário identificar substitutos sustentáveis ​​para o dióxido de titânio. Com o status de aprovação atual como o único outro corante branco para drogas na UE, o carbonato de cálcio é visto como a alternativa mais provável. O excipiente Parteck® TA – um carbonato de cálcio com uma morfologia definida e distribuição de tamanho de partícula – da Merck foi desenvolvido para uso em revestimentos de filme de comprimido e atende à necessidade de boa opacidade e eficiência do processo.

Este white paper destaca como a engenharia de partículas oferece suporte a um desempenho ideal de carbonato de cálcio em aplicações de revestimento, comparando o excipiente Parteck® TA com o dióxido de titânio de referência do setor.

Propriedades Físicas e Caracterização

A seleção de um grau adequado de carbonato de cálcio para formulações de revestimento requer uma compreensão detalhada do papel que a morfologia e o design das partículas desempenham no processo de desenvolvimento.

A opacidade dos pigmentos brancos deve-se em grande parte à sua capacidade de dispersar a luz incidente. A dispersão depende de vários fatores, incluindo as propriedades ópticas das partículas e seu tamanho de partícula, forma, estrutura de superfície, orientação espacial e arranjo de partículas.4

Figura 1. Imagens SEM de alcance terrestre do excipiente Parteck® TA

Neste estudo, o carbonato de cálcio Parteck® TA foi caracterizado por microscopia eletrônica de varredura (SEM) e difração de raios X em pó (PXRD). O produto de engenharia de partículas fornece uma morfologia de partícula única, conforme demonstrado nas imagens SEM (Figura 1).

Seu padrão específico no difratograma corresponde à morfologia da calcita com estrutura romboédrica e cristais hexagonais frequentes, conforme confirmado por medidas de PXRD (Figura 2).

 

Figura 2. Padrão específico do excipiente Parteck® TA cristalino em difratograma medido por difração de raios X em pó (PXRD, STOE GmbH); parâmetros: 40 kV, 40 mA.

Figura 3. Distribuição do tamanho de partícula do excipiente Parteck® TA em comparação com outro carbonato de cálcio comercializado (C1–C4) medido por difração a laser com um Malvern Mastersizer 2000

 

Uma boa cobertura de núcleos de comprimidos pode ser alcançada por uma faixa otimizada da distribuição de tamanho de partícula (PSD, Figura 3 e Tabela 1); uma redução do tamanho da partícula até certo ponto pode aumentar as propriedades de dispersão de luz e, portanto, a opacidade das partículas.4 Como um benefício adicional, um PSD definido pode garantir um desempenho consistente e minimizar a variação de lote para lote.

 

 

 

Tabela 1.
Tamanhos de partícula e áreas de superfície específicas BET do excipiente Parteck® TA versus outras amostras de mercado (C1–C4). Tamanho de partícula medido usando difração a laser; superfície da partícula medida de acordo com BET (Brunauer, Emmett e Teller) usando o método de adsorção de nitrogênio.

C1–C4: Produtos de carbonato de cálcio de outros fornecedores. Dados técnicos típicos para caracterização geral. Especificação do Parteck® TA disponível em SigmaAldrich.com

Pré-triagem com cartões de saque

Para simplificar o processo de desenvolvimento do revestimento de filme e o design da formulação, métodos de triagem dedicados podem ser usados. A fundição do filme em cartões de cores definidas permite uma avaliação rápida da opacidade em pequena escala sem a necessidade de testes de revestimento. A opacidade equivale ao poder de cobertura de um pigmento, enquanto o grau de opacidade de um filme é definido pela razão da refletância da luz incidente sobre um fundo preto e um fundo branco. No caso de uma cobertura completa do cartão de cor preta, a opacidade é de 100%.

A Figura 4 mostra os resultados de uma etapa de pré-triagem, realizada com filmes desenhados em cartões preto e branco. Em comparação com os filmes contendo dióxido de titânio, uma cobertura semelhante pode ser obtida com o excipiente Parteck® TA usando concentrações mais altas.

Figura 4. Comparação visual de filmes com dióxido de titânio e excipiente Parteck® TA em cartões de extração.

Formulação de base: solução Parteck® COAT (20%)
Espessura do filme: 0,08–0,15 mm
Aplicador de filme de cartão: Moeller, CI-K3-125-M

Aplicação em revestimentos de filme de comprimido

Para a simulação de substâncias medicamentosas coloridas, os núcleos dos comprimidos foram fabricados com um teor de 0,5% de óxido de ferro vermelho. Essa abordagem imita um cenário desafiador apresentado por uma substância medicamentosa de cor forte e distribuída heterogeneamente dentro do núcleo do comprimido. Os processos de revestimento foram realizados em um tambor rotativo

revestidor tipo LDCS (Vector Freund Corporation). Para o
estudo comparativo, foi objetivo investigar a cobertura dos revestimentos de filme, a distribuição na superfície do comprimido e as propriedades galênicas dos comprimidos revestidos.

Núcleos do tablet:

Formulação padrão: 98% manitol, 1,5% estearato de magnésio, 0,5% óxido de ferro vermelho
Óxido de ferro vermelho: Usado para demonstrar o desempenho da opacidade
Comprimidos convexos: 500 mg de peso, 11 mm de diâmetro; compressão realizada com a prensa de comprimidos Fette 1200i (Fette Compacting GmbH)

Suspensão de revestimento:

10% de talco, 20% de citrato de trietilo; a quantidade de HPMC e Parteck® COAT (PVA) foi adaptada às formulações individuais

Cobertura dos revestimentos de filme

A cobertura aprimorada dos comprimidos principais pode ser alcançada
por um aumento de peso do comprimido (Figura 5). Um
ganho de peso de 5-8% foi tipicamente suficiente para cobrir a maior parte

a substância de droga fortemente colorida. Um limite de carregamento
de até 20% de ganho de peso do comprimido foi avaliado para
fins de informação.

 

Figura 5. Aparência visual de comprimidos contendo dióxido de titânio e carbonato de cálcio com aumento do teor de sólidos e ganho de peso.

Distribuição na superfície do tablet

As fotos SEM da superfície e do corte do comprimido mostram uma distribuição homogênea das partículas de carbonato de cálcio no revestimento (Figura 6) e em toda a área do revestimento.

Figura 6. Imagens SEM de intervalo e seção transversal de comprimidos revestidos com o excipiente Parteck® TA e dióxido de titânio.

propriedades galênicas

De acordo com os resultados do estudo, as propriedades galênicas dos comprimidos com carbonato de cálcio Parteck® TA (5%
de ganho de peso) foram semelhantes às dos comprimidos com dióxido de titânio (5% de ganho de peso). Nenhum impacto na friabilidade ou dureza do comprimido
foi observado (Tabela 2).

Tabela 2. Parâmetros galênicos de comprimidos com carbonato de cálcio Parteck® TA e dióxido de titânio; revestimento: excipiente Parteck® COAT à base de PVA .

 

Baixe o White Paper completo sobre “ Carbonato de cálcio como substituto do dióxido de titânio em revestimentos: a importância da engenharia de partículas ” aqui

(clique na imagem para baixar o White Paper)

Fonte: Merck White Paper “Carbonato de cálcio como substituto do dióxido de titânio em revestimentos: a importância da engenharia de partículas”

 

Perguntas e Respostas: Acelerando o Ritmo de Desenvolvimento Usando Triagem de Forma Sólida e Seleção Rápida de Formulações

Fonte: Lonza See More

Por Lonza

À medida que os avanços na ciência e na tecnologia continuam a oferecer possibilidades novas e empolgantes no cenário farmacêutico atual, também há um aumento nos requisitos e complexidades das formulações de medicamentos. Isso está levando a uma ampla gama de novos desafios para os especialistas em formulação, sendo a baixa solubilidade o principal obstáculo no caminho para o mercado. Para agravar isso, muitos candidatos a medicamentos estão frequentemente em cronogramas de aprovação acelerados e, em alguns casos, enfrentando prazos de financiamento urgentes. Para melhorar suas chances de sucesso, você deve adotar uma estratégia de formulação projetada com esses desafios em mente e as ferramentas para executá-la com sucesso.

Michael Grass, Ph.D., Chefe de Serviços de Formas Sólidas da Lonza Pharma & Biotech apresentou recentemente o webinar Triagem de Formas Sólidas e Seleção Rápida de Formulações . Nele, o Dr. Grass discute a importância de abordar a seleção de formulações com uma combinação de velocidade, meticulosidade e flexibilidade e como essas habilidades, bem como uma ampla gama de ferramentas e capacidades, são necessárias para orientar a seleção de formulações eficazes e comercialmente viáveis ​​em um estágio inicial de desenvolvimento. A seguinte sessão de perguntas e respostas foi realizada após este webinar, onde o Dr. Grass abordou questões dos participantes sobre a experiência da Lonza neste espaço, incluindo estudos de caso abordados durante a apresentação.

P: Houve várias perguntas sobre a pureza da forma dos diferentes lotes no primeiro estudo de caso do webinar. Você pode elaborar mais sobre isso?

Dr. Grass: Realizamos uma série de estudos analíticos para explorar a pureza da forma e determinamos que a difração de pó de raios-X [XRD] poderia detectar até 1% a 3% de uma forma na outra. Com base nesta análise, todos os lotes tinham pureza de forma superior a 97%. Apesar disso, pequenas quantidades da outra forma podem ser isoladas da maioria dos lotes. Desde que o webinar foi transmitido, conseguimos determinar a estrutura cristalina de ambas as formas por XRD de cristal único e desenvolvemos uma cristalização semeada que resulta em morfologia, fluxo e pureza de forma aprimorados da Forma 2 mais estável.

P: No estudo de caso nº 1 do webinar, por que a cor do Formulário 2 é muito mais amarela do que do Formulário 1?

Dr. Grass: A cor amarela da Forma 2 se deve ao tamanho e à morfologia das partículas. No processo atual, a Forma 1 cristaliza com um tamanho de partícula muito menor, levando a muita dispersão, o que tende a tornar os pós mais brancos. Quando você moer a Forma 2 em um almofariz e pilão, a cor fica mais pálida, semelhante à Forma 1.

P: Como você sabe quando esgotou todos os polimorfos disponíveis em um composto?

Dr. Grass: Em última análise, você nunca pode saber. É por isso que é bom realizar uma triagem in silico de polimorfos em algum momento, principalmente em programas de estágio posterior e especialmente para moléculas grandes. Embora essas triagens possam não capturar tudo, elas são uma boa maneira de, pelo menos, confirmar que você encontrou a forma de energia mais baixa . As telas in silico são uma excelente maneira de orientar a triagem laboratorial de formulários e reduzir o risco de encontrar um polimorfo de energia mais baixa durante o aumento de escala ou produção, como foi a situação em nosso estudo de caso.

P: Quanto API é necessário para uma triagem de polimorfo e pré-formulação?

Dr. Grass: A triagem da pré-formulação geralmente pode ser modificada com base na quantidade de API disponível. Se o objetivo é concluir todo o trabalho de triagem com a pré-formulação e a triagem de polimorfos, recomendo usar de dois a cinco gramas de API, se disponível. Isso permitiria que a triagem fosse concluída sem reduzir os experimentos. Se esta quantidade não estiver disponível, é possível limitar os experimentos e reduzir os estudos. Nesse caso, é provável que uma tela mais abrangente seja necessária posteriormente.

P: No segundo estudo, parecia haver uma biodisponibilidade melhorada do pó de nanocristais da suspensão. Por que isso seria?

Dr. Grass: Embora não estivéssemos inicialmente certos de por que isso aconteceu, finalmente descobrimos que a solubilidade do API melhorou devido à adição de PVP como agente de volume. A PVP aumenta a solubilidade aquosa deste API específico, devido à forte ligação de hidrogênio.

 

Fazendo o remédio descer: tecnologias especializadas de administração de sólidos orais

Fonte: Pfizer CentreOne

Por Sandra Conway, líder técnica, Pfizer CentreOne

A administração oral de medicamentos na forma de comprimidos ou cápsulas ainda é a prática mais comum para tomar medicamentos hoje e os sólidos orais representam uma grande proporção de medicamentos em desenvolvimento. A maioria das formulações sólidas orais são projetadas para liberar a droga imediatamente após a ingestão para rápida absorção na corrente sanguínea. No entanto, alguns produtos foram desenvolvidos para liberar o medicamento de uma maneira específica após a ingestão e fornecer uma “liberação controlada” dos medicamentos. Neste artigo, Sandra Conway, líder técnica da Pfizer CentreOne, discute algumas das tecnologias de desenvolvimento de medicamentos que fornecem uma abordagem mais especializada para administração de doses orais.

Por que liberação controlada?

Os produtos de liberação controlada são considerados pelos desenvolvedores de medicamentos pelos seguintes motivos:

• Para fornecer perfis farmacocinéticos melhorados em comparação com o produto de liberação imediata (ou seja, concentração plasmática em estado estacionário resultando em eventos adversos reduzidos)
• Frequência de dosagem reduzida para maior conveniência e/ou adesão do paciente e melhoria na eficácia geral. Produtos de liberação controlada são frequentemente adotados para medicamentos com meia-vida curta, usados ​​para tratar condições crônicas

Muitos produtos de liberação controlada comercializados são comprimidos ou cápsulas à base de hidrogel contendo grânulos revestidos, que podem ser produzidos usando equipamentos de fabricação farmacêutica convencionais. No entanto, para atingir critérios de liberação de medicamentos particularmente exigentes, às vezes é necessário adotar produtos farmacêuticos mais sofisticados, como o uso de bombas osmóticas, que exigem estratégias de fabricação mais complexas. 

Tecnologias de bombas osmóticas

Os comprimidos de bomba osmótica são revestidos com uma membrana semipermeável que é rompida em um local por uma porta perfurada a laser. A água permeia através da membrana, dissolvendo excipientes no núcleo e, assim, elevando a pressão interna. A pressão elevada no núcleo faz com que o conteúdo seja forçado através da porta perfurada a laser a uma taxa constante.

Os benefícios das tecnologias de bomba osmótica para liberação controlada de medicamentos são:

• Liberação de droga de ordem zero (ou seja, a droga é liberada na mesma taxa durante um determinado período de tempo).
• A taxa de liberação do fármaco é independente do pH gástrico
• A taxa de liberação do sistema de entrega não é afetada pela presença de alimentos (ou seja, sem efeito de alimentos)
• Alto grau de correlação in vitro/in vivo com esses tipos de sistemas de entrega
• Dose diária única é alcançável

O Pfizer CentreOne possui duas tecnologias de bombas osmóticas em seu portfólio de Sistemas Terapêuticos Gastrointestinais (GITS). A Swellable Core Technology (SCT) consiste em um núcleo redondo de duas camadas. Uma camada que contém o fármaco e uma segunda camada que incha à medida que a água se difunde no núcleo, aplicando pressão na camada contendo o fármaco e, assim, expulsando o fármaco através da porta perfurada a laser (Figura 1).

O Extrudable Core System (ECS) consiste em um núcleo de camada única contendo a droga e um intensificador de viscosidade polimérico. À medida que a água permeia a membrana semipermeável, o polímero hidrata e incha. A pressão osmótica interna aumenta e o fluido viscoso contendo a droga é empurrado através da porta perfurada a laser (Figura 2). A forma oval modificada do comprimido ajuda a controlar a taxa de liberação do medicamento.

Figura 1. Esquema ilustrando o princípio de funcionamento do SCT. À medida que a água permeia a membrana, a camada intumescível se expande, aplicando pressão na camada contendo o fármaco e, portanto, forçando o fármaco através da porta.

Figura 2. Esquema ilustrando o princípio de funcionamento do ECS. À medida que a água permeia a membrana, a pressão interna (P) força o fluido contendo a droga através da porta.

O design de camada única do ECS permite maior carga de droga em comparação com a tecnologia SCT e o formato oval modificado dos comprimidos torna-os mais fáceis de engolir em comparação com os comprimidos redondos SCT. Os núcleos ECS de camada única também são mais fáceis de fabricar em comparação com os comprimidos SCT de camada dupla. A vantagem dos comprimidos SCT é que eles fornecem uma entrega mais completa da dose unitária do comprimido em comparação com os comprimidos ECS.

Para as tecnologias de comprimidos de bomba osmótica SCT e ECS, o controle da liberação do medicamento depende da presença de um filme semipermeável com uma porta perfurada a laser. A membrana semipermeável é tipicamente composta por um polímero celulósico insolúvel em água que incorpora um agente formador de poros solúvel em água. A permeabilidade e a espessura do filme são críticas para alcançar a taxa de liberação de droga necessária. O revestimento com película dos núcleos do comprimido é, portanto, um processo crítico, particularmente a uniformidade do revestimento intra-comprimido para garantir a integridade do revestimento. As tecnologias analíticas de processo (PAT) são empregadas para determinar o ponto final do processo para revestimento e garantir que a espessura correta do filme seja alcançada. Uma imagem de seção transversal de um comprimido revestido é mostrada na Figura 3.

Figura 3. Seção transversal do comprimido de bomba osmótica mostrando revestimento de filme semipermeável

O tamanho da porta na membrana também é crítico para controlar a liberação do fármaco. Portanto, o processo de perfuração a laser requer um controle rígido. Os sistemas de visão são usados ​​para inspeção de 100 por cento de todos os comprimidos perfurados a laser para garantir a presença, localização correta e tamanho da porta para todos os comprimidos produzidos.

As tecnologias de bombas osmóticas tornaram-se populares para fins de administração controlada de fármacos e existem agora muitos produtos comercializados que utilizam esta abordagem. Alguns exemplos de produtos de bombas osmóticas disponíveis comercialmente são dados na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1. Produtos do tipo SCT comercialmente disponíveis

Conclusão

As tecnologias de liberação controlada fornecem plataformas versáteis para a administração oral de medicamentos. Agora é possível adaptar a liberação do medicamento para atender a critérios de administração complexos em uma única forma de dosagem.

As tecnologias de bombas osmóticas tornaram-se particularmente populares devido à sua consistência de desempenho. Em particular, o grau de correlação entre o desempenho in vitro versus in vivo é geralmente melhor com essas formas de liberação controlada osmótica do que com outras formas de dosagem convencionais. Isso se deve principalmente à insensibilidade da taxa de liberação aos alimentos, pH e posição no trato GI.

Atualmente, existem muitos produtos comercializados que usam esse princípio, por exemplo, eles são usados ​​extensivamente para administração de medicamentos para hipertensão – fornecendo controle preciso da administração da dose e gerenciamento da farmacocinética. Eles também oferecem a oportunidade de prolongar o tempo entre os intervalos de dosagem e, assim, facilitar a vida dos pacientes com medicação de longo prazo, especialmente importante para pacientes com vários medicamentos.

O uso de tecnologias de liberação controlada no desenvolvimento de medicamentos certamente crescerá em popularidade para atender às necessidades dos pacientes.

Autora: Sandra Conway

Biography: Sandra Conway é Líder de Serviços Técnicos na unidade da Pfizer Newbridge e tem 18 anos de experiência trabalhando em desenvolvimento de processos, transferências técnicas, introduções de novos produtos, otimização de processos, validação (processo e limpeza) e solução de problemas em todo o ciclo de vida do produto para processos OSD complexos . Sua função no Osmotic Center of Excellence da Pfizer Newbridge concentra-se no desenvolvimento de processos ideais para produtos de clientes, desde recursos de pequena escala até a comercialização.

Sandra formou-se com bacharelado e doutorado em Química pela National University of Ireland, Galway.

 

Uma revisão sobre excipientes coprocessados ​​usados ​​na compressão direta da forma farmacêutica de comprimido

Uma revisão sobre excipientes coprocessados ​​usados ​​na compressão direta da forma farmacêutica de comprimido

Os excipientes coprocessados ​​podem melhorar a funcionalidade e reduzir as desvantagens dos excipientes tradicionais para a fabricação de comprimidos em escala comercial. O estudo a seguir teve como objetivo caracterizar uma variedade de excipientes coprocessados ​​que podem ser adequados para formulações de comprimidos dispersíveis preparados por compressão direta. A forma farmacêutica mais utilizada são os comprimidos. Sua acessibilidade, simplicidade de administração, consistência e acessibilidade são vantagens. A compressão direta é o método mais simples de fazer pastilhas, apesar de apresentar diversos desafios, entre eles os relacionados à homogeneidade e variação de massa do conteúdo, desintegração, dissolução e dureza radial das pastilhas.

No mundo de hoje, os “excipientes coprocessados”, que incluem misturas freqüentemente processadas de cargas , aglutinantes , desintegrantes , lubrificantes e outros excipientes, estão se tornando mais populares. Secagem por pulverização , granulação em leito fluidizado , granulação úmida, granulação por fusão, granulação a seco e cocristalização são usadas para criar essas misturas. Este artigo de revisão lista tecnologias, excipientes coprocessados ​​que estão disponíveis comercialmente e excipientes normalmente utilizados para produzi-los.

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Procurar:

Excipientes coprocessados	Nome comercial	Fabricante	Vantagens
Manitol, hidroxipropilmetilcelulose	perlitol	Roquette	Usado na compressão direta de comprimidos orais controlados, aglutinante
Celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal	Dicom Sanaq® SP206	Pharmatrans Sanaq	Usado na compressão direta de apis higroscópicos e sensíveis à umidade e possui excelentes propriedades de fluxo
Lactose monohidratada, celulose microcristalina	Dicom Sanaq ML 011	Pharmatrans Sanaq	Aumente a estabilidade e a eficácia durante o processo de fabricação do produto e alta compressibilidade, propriedades de diluição superiores e desintegração rápida
Pulverize d-manitol granulado e croscarmelose sódica	Parteck® ODT	Merck	Excipiente diretamente compressível projetado para comprimidos de desintegração oral e fornece desintegração rápida e resistência excepcional, bem como sabor e sensação na boca agradáveis
Hipromelose e lactose	Retalac®	Meggle	Fluxo e capacidade de dobra aprimorados, aumentando a compatibilidade na compressão direta
70% de alfa-lactose monohidratada, 20% de celulose microcristalina (mcc) e 10% de amido de milho nativo branco	Combilac®	Meggle	Propriedades de compactação aprimoradas em comparação com uma mistura equivalente de ingredientes individuais, fornecendo comprimidos robustos com friabilidade mínima e garantindo a desintegração rápida e independente da dureza do comprimido para liberação eficaz de API
Celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, manitol, frutose, crospovidona	Prosolv® ODT G2	JRS Pharma	Sensação na boca suave e cremosa, excelente fluidez, excelentes características de mistura para melhor uniformidade do conteúdo, alta adesão do paciente
Crospovidona, dextrose monohidratada, manitol, lactose monohidratada	Disintequik™ ODT	Kerry	Operações diretas de formação de comprimidos para uso em comprimidos de desintegração oral. Pode ser misturado com um sabor, ativo, lubrificante adequado, adoçante adicional, se desejado
Celulose microcristalina, lactose monohidratada	Desintequik MCC	Kerry	Operações diretas de formação de comprimidos onde são necessários comprimidos duros e de rápida desintegração.
Carmelose, crospovidona, manitol, celulose microcristalina	Granfiller-D	Grupo Daicel e Nichirin-Chem	Odts de compressão direta, alta dureza do comprimido e rápida desintegração

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ou leia aqui

Paka Bhavana e M Sunitha Reddy, Uma revisão sobre excipientes coprocessados ​​usados ​​na compressão direta da forma farmacêutica de comprimido, Departamento de Farmacêutica, Centro de Ciências Farmacêuticas, JNTUH UCEST, JNTUH, Hyderabad, Telangana-500085, Índia. GSC Biological and Pharmaceutical Sciences, 2023, 23(01), 212–219
Histórico da publicação: Recebido em 06 de janeiro de 2023; revisado em 17 de abril de 2023; aceito em 20 de abril de 2023, Artigo DOI: https://doi.org/10.30574/gscbps.2023.23.1.0100

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