Desenvolvendo a forma de dosagem oral correta para medicamentos pediátricos
Quando se trata do desenvolvimento de medicamentos para uso em populações pediátricas, a seleção da formulação correta é fundamental. O estado de desenvolvimento da população de pacientes alvo não só influenciará fortemente a forma de dosagem e força, mas também outros fatores de formulação, incluindo sabor ou mascaramento de odor e deglutição. Trabalhar com um CDMO com décadas de experiência no desenvolvimento de formas farmacêuticas pediátricas pode ser fundamental para garantir o sucesso regulatório e comercial. Nesta entrevista com Ashish Guha, Diretor Associado de Formulações Orais da Evonik Health Care, revisamos alguns dos principais fatores que precisam ser considerados durante o desenvolvimento inicial da formulação.
P – Como você pode determinar melhor a forma de dosagem correta com base na idade média do grupo pediátrico alvo?
Ashish – A adequação da forma de dosagem pode variar amplamente com base na idade, bem como em outros fatores. Geralmente, soluções líquidas, emulsões ou formas farmacêuticas efervescentes para administração oral são melhores para recém-nascidos e lactentes. Os pellets e grânulos com revestimento funcional também podem ser adequados para bebês para misturar em alimentos semi-sólidos após os seis meses de idade. Mas à medida que as crianças avançam no jardim de infância e na escola primária, a forma de dosagem preferida se converterá em pós, orodispersíveis e minicomprimidos. No momento em que atingem a adolescência, praticamente qualquer forma de dosagem, incluindo cápsulas, será aceitável.
P – Como os mini tablets diferem dos tablets convencionais e quais são os benefícios do uso?
Ashish – Mini-comprimidos também estão ganhando interesse rapidamente como uma forma de dosagem atraente para uso pediátrico, porque cargas mais altas de medicamentos podem ser alcançadas em comparação com os grânulos convencionais em camadas de medicamentos. A OMS aconselha que os mini-comprimidos com um diâmetro inferior a 4 mm devem ser aceitáveis pela maioria das crianças a partir dos dois anos de idade para administração oral normal, e a partir dos seis meses se misturados com a comida. O consumo de até cerca de 25 mini-comprimidos por mais de seis meses e até 400 mini-comprimidos por mais de um ano deve ser bem tolerado. Revestimentos funcionais como EUDRAGIT ® E podem ser usados para melhorar ainda mais as propriedades de mascaramento de sabor ou odor, ou para melhorar a deglutição, com o uso de mini-comprimidos.
P – Como o pH gastrointestinal varia em crianças em comparação com adultos e como isso afeta as estratégias de formulação?
Ashish – Embora o pH gástrico para adultos seja em torno de 1,2, sabemos que geralmente é mais alto em crianças pequenas. Em crianças mais novas, o pH às vezes pode se aproximar de 4,0. Eles também têm períodos de jejum mais curtos, pois são alimentados a cada poucas horas. Devido à alta frequência de refeições à base de leite, há uma capacidade tampão aumentada no estômago para que o pH permaneça em um nível mais alto o tempo todo. Todos esses fatores fisiológicos no trato gastrointestinal de populações pediátricas precisam ser considerados durante o desenvolvimento da formulação.
P – Se você tem um API com cheiro ou sabor pouco atraente, quais são suas melhores opções para uma forma farmacêutica pediátrica?
Ashish – As agências reguladoras deixaram bem claro que é de suma importância desenvolver medicamentos pediátricos orais que sejam aceitáveis para a população-alvo de pacientes. Como todos sabemos, as crianças mais novas são altamente sensíveis ao paladar e tendem a cuspir qualquer coisa que não achem palatável. As abordagens convencionais de mascaramento de sabor e odor envolvem o uso de adoçantes e sabores artificiais, que carregam riscos potenciais, como reações alérgicas, efeitos colaterais, como ação laxante indesejável. Para piorar, as preocupações com a carcinogenicidade não podem ser ignoradas em alguns casos. Assim, o uso de revestimentos funcionais com propriedades efetivas de mascaramento de sabor assume uma importância adicional. Quando se trata de pellets ou mini-comprimidos pediátricos, Gostaria de encaminhá-lo para um estudo recente que conduzimos onde a cafeína amarga foi substituída pelo Metroprolol. Esses pellets de 1 mm tinham uma carga de droga de 40 a 70% e revestidos com EUDRAGIT®E PO, um polímero à base de pó com excelente adesão de filme. Em seguida, realizamos testes de meio de dissolução com saliva artificial em pH 7, onde a formulação não foi apenas testada diretamente, mas também misturada em uma variedade de alimentos pediátricos, incluindo papinha de abóbora/batata, iogurte e purê de banana. Após cinco minutos de incubação e mais de 15 minutos na saliva artificial, a formulação padrão sem qualquer mistura de alimentos mostrou praticamente nenhuma liberação por 120 minutos, sugerindo um excelente perfil de mascaramento de sabor. Quando misturados com os diversos alimentos, verificamos que houve pouca dissolução para a papinha. Mas para alimentos ácidos, como iogurte e, em menor grau, banana, a dissolução ocorreu em apenas 20 a 40 minutos. Assim, enquanto a dissolução ocorre mais rapidamente com alimentos ácidos,
P - Qual a sua sugestão para o desenvolvimento de formulações de xarope seco com mascaramento de sabor?
Ashish – As formulações de xarope seco são formas farmacêuticas amplamente aceitas para uso pediátrico devido à sua facilidade de reconstituição e administração, bem como sua flexibilidade de dosagem. Mas muitos dos antibióticos e outros medicamentos pediátricos comercialmente disponíveis usados com pediatria nesta forma podem ter um sabor amargo e sabor residual. Em outro estudo, formulamos o antibiótico amargo azitromicina dihidratado como xarope seco com sabor mascarado com um EUDRAGIT ® parcialmente neutralizadoSolução E-PO. Esses grânulos, que tinham apenas 175 µm a 250 µm de tamanho, foram então preparados em 100 mg de azitromicina, que foi então reconstituído com água purificada até um volume final de 5 ml. Descobrimos que o gosto amargo da azitromicina foi completamente mascarado no xarope reconstituído, sem gosto amargo ou sabor residual. Além de mascarar o sabor com sucesso, demonstrou uma excelente sensação na boca, foi relatado como sendo fácil de reconstituir e administrar com segurança ao longo de sete dias.
P – Quão fácil é processar formulações usando polímeros funcionais como EUDRAGIT ® E PO?
Os polímeros EUDRAGIT ® E são altamente adequados para atender aos requisitos de formulação pediátrica, pois são insolúveis na saliva e fornecem excelentes propriedades de mascaramento de sabor quando granulados, extrudados por fusão a quente ou usados como formadores de filme para revestimentos de mascaramento de sabor. Embora as características de processamento de nossos polímeros EUDRAGIT ® E padrão já sejam bem compreendidas e aceitas, desenvolvemos novas formulações prontas para misturar que podem proporcionar excelente adesão de filme em baixas temperaturas, mas são ainda mais fáceis de preparar. EUDRAGIT ® E PO ReadyMix é ideal para mascaramento de sabor superior, proteção contra umidade e correspondência de cores, enquanto EUDRAGIT ® IR ReadyMix White oferece uma aparência ótica incrível e excelente capacidade de deglutição.
Para obter mais informações sobre o desenvolvimento de formas farmacêuticas pediátricas ou solicitar uma amostra de polímeros EUDRAGIT ® E, entre em contato com a equipe da Evonik em eudragit@evonik.com
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