Mini-tablets: uma estratégia válida para combinar eficácia e segurança em pediatria

Mini-comprimidos - Uma Estratégia Válida para Combinar Eficácia e Segurança em Pediatria

No tratamento de doenças pediátricas, as formas farmacêuticas produzidas em massa geralmente não são adequadas para crianças. Medicamentos comercialmente disponíveis são comumente manipulados e misturados com alimentos pelos cuidadores em casa, ou medicamentos extemporâneos são rotineiramente manipulados nas farmácias hospitalares para tratar crianças hospitalizadas. Apesar dos esforços consideráveis ​​das agências reguladoras, a população pediátrica ainda está exposta a práticas questionáveis ​​e potencialmente prejudiciais.

Ao projetar medicamentos para crianças, a capacidade de ajustar a dosagem, garantindo a segurança dos ingredientes, é de suma importância. Para estes fins, as formulações sólidas podem representar uma alternativa válida às formulações líquidas por sua fórmula mais simples e mais estabilidade e, para superar o problema da capacidade de intumescimento, os mini-comprimidos podem ser uma opção viável.

Esta revisão trata das diferentes abordagens que podem ser aplicadas para desenvolver mini-comprimidos destinados à pediatria com foco na segurança dos excipientes. A par do método convencional de compressão, a impressão 3D mostrou-se particularmente apelativa, pois permite reduzir o número de ingredientes e evitar tanto a mistura de pós como etapas intermédias como a granulação. Assim, esta técnica poderá ser bem adaptável às preparações galénicas diárias de uma farmácia hospitalar, conduzindo assim a uma redução da prática comum das preparações off-label.

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Sobre este artigo: Zuccari, G.; Alfei, S.; Marimpietri, D.; Iurilli, V.; Barabino, P.; Marchitto, L. Mini-tablets: uma estratégia válida para combinar eficácia e segurança em pediatria. Produtos farmacêuticos 2022, 15, 108. https://doi.org/10.3390/ph15010108

Trecho sobre Excipientes da publicação

Excipientes Apropriados para Pediatria
Em princípio, quase todas as formulações de medicamentos contêm excipientes que têm sido usados ​​por muitos anos e são considerados geralmente considerados seguros (GRAS). São descritos em monografias em diversas farmacopeias e liberados com certificados de análises, realizadas segundo métodos de ensaio de monografias, que garantem sua qualidade. Em qualquer caso, as especificações incorporadas nas monografias destinam-se a cobrir o uso em adultos e não em crianças. Consequentemente, embora existam diferenças significativas na farmacocinética e farmacodinâmica entre as duas populações de pacientes, é prática comum supor que os excipientes, que não causaram reações adversas em adultos, são seguros também em recém-nascidos e/ou crianças. Nos últimos anos, a consciência de que alguns excipientes são menos bem tolerados em crianças, especialmente em neonatos cujos sistemas fisiológicos ainda estão em desenvolvimento, tornou-se conhecido pela intervenção das autoridades reguladoras. De fato, alguns recém-nascidos podem não conseguir depurar um excipiente com a mesma taxa que os adultos, como nos casos de fenilcetonúria. Portanto, não apenas a escolha da formulação mais adequada, mas também a seleção dos excipientes representam fatores-chave no desenvolvimento de formas farmacêuticas pediátricas adequadas. Na diretriz da EMA, é declarado como a seleção de um excipiente seguro pode ser realizada [ não só a escolha da formulação mais adequada, mas também a seleção de excipientes representam fatores-chave no desenvolvimento de formas farmacêuticas pediátricas adequadas. Na diretriz da EMA, é declarado como a seleção de um excipiente seguro pode ser realizada [ não só a escolha da formulação mais adequada, mas também a seleção de excipientes representam fatores-chave no desenvolvimento de formas farmacêuticas pediátricas adequadas. Na diretriz da EMA, é declarado como a seleção de um excipiente seguro pode ser realizada [9 ]. Ao projetar uma nova formulação, a diretriz da EMA sugere que um determinado excipiente deve ser escolhido com base nas fontes listadas abaixo em ordem hierárquica. Diretrizes da Comissão, ICH e EMA

• Pareceres científicos do CHMP
• Já autorizado em medicamentos pediátricos com composição quantitativa conhecida
• Incluído na Legislação Alimentar Europeia ou Incluído nos pareceres da EFSA
• Outras fontes, como o comitê de especialistas em aditivos alimentares (JECFA), indexado
• Literatura ou evidência científica interna

No entanto, as opiniões sobre alimentos raramente abrangem neonatos e, se as informações sobre segurança não estiverem disponíveis, são necessários custos adicionais para sustentar estudos toxicológicos em animais e clínicos. Como resultado, os excipientes utilizados não são novos na maioria dos casos. Além disso, a diretriz da EMA sugere que, apesar do uso de um novo excipiente ser importante para a inovação farmacêutica, apenas um emprego em larga escala pode fornecer dados mais confiáveis ​​sobre sua segurança. Com o objetivo de abordar algumas das questões relativas às substâncias a serem consideradas seguras para o desenvolvimento de formulações pediátricas, as Iniciativas Europeias e Americanas de Formulações Pediátricas (EU-US PFI) estão trabalhando para coletar dados disponíveis de recursos díspares e reuni-los sob o guarda-chuva do Segurança e Toxicidade de Excipientes para Pediatria (STEP) banco de dados de uso prático.

Dentre as substâncias amplamente empregadas em formulações medicinais, é necessária uma avaliação particularmente criteriosa na escolha de adoçantes, aromatizantes, plastificantes, solventes, conservantes e corantes. Em recém-nascidos, substâncias como álcool benzílico e polissorbato 80 têm sido associadas ao aumento da mortalidade, os parabenos têm sido correlacionados à hiperbilirrubinemia, enquanto o aspartame e o acessulfame de potássio diminuem a sensibilidade à insulina. Tanto o etanol quanto o propilenoglicol podem alterar o desenvolvimento do sistema nervoso central e serem metabolizados pela mesma via enzimática de muitos medicamentos comuns, incluindo o paracetamol, podendo aumentar o risco de atingir níveis tóxicos de API e acúmulo de API. Recentemente, foi relatado que os efeitos de toxicidade em neonatos expostos à solução oral de lopinavir/ritonavir (Kaletra ®), uma combinação de drogas antivirais para o tratamento da infecção pelo HIV, se devem principalmente à interação excipiente-excipiente. De fato, esta solução contém quantidades relevantes de propilenoglicol (152,7 mg/mL) e etanol (356,3 mg/mL), que são eliminados quase que exclusivamente por depuração metabólica através da álcool desidrogenase (ADH). Mais recentemente, especulou-se que a quantidade de etanol presente na formulação de buprenorfina (0,075 mg/mL, contendo 30% de etanol, 0,016 mg/kg/dia) poderia explicar em parte as diferenças nos sintomas da síndrome de abstinência neonatal (NAS) observadas em um ensaio clínico. A esse respeito, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA recomenda que os medicamentos para crianças com menos de 6 anos de idade não contenham álcool. Na União Europeia (UE), medicamentos comuns como ranitidina, furosemida, manitol, fenobarbital, cotrimoxazol e paracetamol contêm etanol em suas formulações. A revisão do anexo da diretriz da CE sobre “Excipientes na rotulagem e bula dos medicamentos para uso humano” recomenda que o etanol não deve ser incluído em medicamentos, a menos que seus benefícios superem em muito os riscos associados à ingestão de álcool. Nesse contexto, a EMA propôs um limite de 1 mg/dL de etanol para uma dose única de medicamento e um limite diário de ingestão de 6 mg/kg/dia para crianças menores de 6 anos.

Observações sobre a toxicidade de excipientes como polissorbato, propilenoglicol, álcool benzílico e cloreto de benzalcônio já foram relatadas na década de 1980. Trombocitopenia, disfunção renal, hepatomegalia e ascite foram observadas após a administração de um suplemento de vitamina E contendo 9% de polissorbato 80 e 1% de polissorbato 20 a neonatos. Além disso, recém-nascidos prematuros administrados com formulações de nutrição parenteral contendo propilenoglicol até 3.000 mg/dia, sofreram efeitos colaterais relevantes, como convulsões ou hemorragia intracraniana e outros efeitos relacionados à natureza química da substância (hiperosmolaridade, acidose láctica, creatinina), devido à sua depuração hepática e renal imatura. Embora os produtos que contenham altos níveis de propilenoglicol devam ser evitados com idade inferior a 4 anos, como seu acúmulo pode ocorrer devido a uma meia-vida maior (por exemplo, 16,9 h em neonatos versus 5 h em adultos), esse solvente está presente de forma preocupante em preparações intravenosas contendo dexametasona, diazepam, digoxina, lorazepam, nitroglicerina ou fenobarbital, portanto expor os recém-nascidos a concentrações nocivas. Conforme relatado na Tabela 1, a ingestão diária aceitável (IDA) para este solvente é igual a 1 mg/kg e 50 mg/kg para neonatos até 28 dias e de 29 dias até 4 anos, respectivamente.Continue lendo aqui

 

Como garantir um fornecimento sustentável de matérias-primas

Fonte: Pfizer CentreOne

O custo dos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) em todo o mundo aumentou. Vários fatores contribuíram para o aumento dos custos. Interrupções de fornecimento devido ao fechamento temporário de fábricas e aumentos na demanda por certos APIs e intermediários para apoiar projetos urgentes de produção de medicamentos levaram à insegurança de fornecimento em todo o mundo. Além disso, os aumentos de custo e a disponibilidade limitada dos principais materiais de partida e reagentes críticos afetam toda a cadeia de suprimentos. Muitas vezes, há menos fornecedores qualificados desses insumos-chave do que fabricantes de APIs.

Os preços mais altos do API têm implicações para a disponibilidade de medicamentos acabados, com potencial para escassez de produtos se as empresas não puderem garantir o fornecimento dos materiais necessários para fabricá-los. Em países onde os preços dos medicamentos são controlados, as empresas podem ter que absorver os aumentos dos custos de fabricação, impactando suas margens de lucro.

É importante que as empresas farmacêuticas tomem medidas para garantir o fornecimento de APIs e intermediários vitais e manter os custos de fabricação consistentes e a capacidade de atender seus pacientes com os medicamentos necessários. Mas como eles podem conseguir isso?

Existem algumas etapas que as empresas farmacêuticas podem tomar para minimizar a insegurança em sua cadeia de suprimentos, mesmo em um mercado em rápida mudança.

Etapa 1: encontre os elos fracos em sua cadeia de suprimentos

É comum ter vários fornecedores de API, mas o que muitas vezes é negligenciado é a diversidade de uma cadeia de suprimentos, com muitas empresas não perguntando aos fornecedores de onde vêm suas matérias-primas. Se as cadeias de suprimentos de seus fornecedores não estão espalhadas geograficamente, com matérias-primas obtidas da mesma fonte, sua rede de suprimentos não é diversificada, deixando-o vulnerável às mudanças no mercado.

Converse com seus fornecedores sobre suas próprias redes e fontes para identificar e corrigir possíveis pontos fracos antes que eles se tornem um problema. Isso ajudará a garantir que você tenha agilidade para responder de forma eficaz aos desafios de fornecimento de API no futuro.

Passo 2: Planeje com antecedência e prepare-se

É impossível conhecer e antecipar todos os eventos que podem ocorrer, mas é possível se preparar para cenários prováveis, como aumentos de preços.

Com isso em mente, é fundamental ter um plano para mitigar a escassez aguda de ingredientes para garantir a continuidade do fornecimento e absorver aumentos temporários de preços. Ter fornecedores de backup planejados ou estoques de materiais vitais, por exemplo, pode ajudar muito a garantir que você esteja preparado para qualquer evento.

Etapa 3: mantenha a qualidade em mente

Independentemente da gravidade de qualquer interrupção do mercado, acima de tudo, é importante manter um fornecimento contínuo de alta qualidade de APIs e intermediários. Alguns fornecedores de APIs podem adotar rotas de síntese menos dispendiosas que têm o potencial de causar contaminação em produtos, com implicações financeiras e de segurança.

Ao diversificar sua cadeia de suprimentos e planejamento de contingência, a qualidade deve estar sempre em mente. A incorporação de fornecedores confiáveis ​​e conscientes da qualidade em suas redes primárias e de contingência pode ajudar a aumentar significativamente a segurança de seu fornecimento de API de qualidade, independentemente do que esteja acontecendo no mercado mais amplo.

Parcerias chave para um futuro seguro

O mercado farmacêutico pode mudar rapidamente – aumentos na demanda ou restrições no fornecimento de APIs e intermediários podem ocorrer inesperadamente. Com isso em mente, é importante estar preparado para todas as eventualidades para proteger suas operações comerciais.

Trabalhar com parceiros experientes da cadeia de suprimentos pode ajudar bastante a atingir esse objetivo. Na Pfizer CentreOne, entendemos que o fornecimento de API tem tudo a ver com o equilíbrio de riscos. Estamos comprometidos em apoiar nossos clientes na construção e manutenção de um fornecimento confiável de APIs, proporcionando clareza e confiança em sua cadeia de fornecimento farmacêutico.

Em parceria com empresas como nós, você pode garantir que sua cadeia de suprimentos seja segura e resiliente, independentemente do futuro.

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Influência de excipientes comumente usados ​​na degradação química do maleato de enalapril em seu estado sólido: O papel da água condensada

Influência de excipientes comumente usados ​​na degradação química do maleato de enalapril em seu estado sólido

A estabilidade físico-química do maleato de enalapril foi investigada na presença de quatorze excipientes diferentesdividido em quatro classes diferentes. A extensão de uma interação droga-excipiente foi investigada seguindo a estabilidade química usando HPLC. Verificou-se que existe uma certa ordem na estabilidade do maleato de enalapril. O maleato de enalapril permaneceu mais estável na presença de: dissacarídeos > celuloses > amidos > superdesintegrantes. A quantidade de degradação pode estar relacionada com as características do excipiente. Um material com maior capacidade de sorção de água e menor cristalinidade apresenta uma superfície de partícula mais reativa. Foi revelado que a camada de condensação depositada na superfície do excipiente é responsável pela degradação do maleato de enalapril. Uma confirmação foi encontrada alterando a superfície do excipiente e influenciando a umidade do ambiente que permitiu um acúmulo variável da camada de condensação. Para esta interação partícula-partícula, o pH microambiental apresenta apenas um efeito menor, pois não foi um fator determinante para a degradação. Além disso, parece haver uma relação firme entre a degradação do maleato de enalapril e a atividade de sorção de água dos excipientes.

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Sobre este artigo: Merel Rachel Bout, Herman Vromans, Influência dos excipientes comumente usados ​​na degradação química do maleato de enalapril em seu estado sólido: O papel da água condensada, European Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 171, 2022, 106121, ISSN 0928- 0987, https://doi.org/10.1016/j.ejps.2022.106121.
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928098722000069)

Tabela 1. A: Visão geral de todos os materiais usados ​​para experimentos.

Turma dividida	Materiais	Nome da marca, fornecedor, país
	Maleato de enalapril	Maleato de enalapril, Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd., China
Dissacarídeos	Lactose monohidratada	Pharmatose 200 M , DFE Pharma, Alemanha
	Lactose seca em spray	Supertab® 11SD , DFE Pharma, Alemanha
	Lactose anidra	Supertab® 21AN , DFE Pharma, Alemanha
Celuloses	Celulose microcristalina	Vivapur® 101 , JRS Pharma, Alemanha
	Celulose microcristalina silicificada	PROSOLV® SMCC 90 , JRS Pharma, Alemanha
Amidos	Fécula de batata	Amido nativo – à base de batata, Roquette, França
	Amido de milho	Meritena® Pharma 141, Tereos, França
	Amido pré-gelatinizado	C*Gel-Instant® 12.018, Cargill, Estados Unidos
	Amido parcialmente pré-gelatinizado	Amido 1500®, Colorcon, Estados Unidos
	Amilopectina	Amilopectina de milho, Sigma-Aldrich, Holanda
Superdesintegrantes	Glicolato de amido de sódio	Primojel® tipo A , DFE Pharma, Alemanha
	Glicolato de amido de sódio	Glycolys® tipo A , Roquette, França
	Croscarmelose de sódio	Ac-di-sol® SD-711 , DuPont, Estados Unidos
	Crospovidona	Kollidon® CL , BASF, Alemanha
	Dióxido de silício	ZEOFREE® 5162, Evonik Silica, Finlândia

 

 

Otimizando a resistência gástrica em medicamentos orais complexos com cápsulas novas, funcionais e prontas para preencher

Fonte: Evonik Corporation

Por Ashish Guha, Bettina Hoelzer, Vinay Jain, Kamlesh Oza e Peter Niepoth, Evonik

As cápsulas funcionais podem melhorar uma estratégia de entrega de drogas direcionada e permitir o uso de moléculas ativas mais sensíveis. A plataforma recém-lançada da Evonik de cápsulas funcionais prontas para preenchimento de HPMC (hidroxipropilmetilcelulose) é totalmente isenta de produtos de origem animal. As cápsulas EUDRACAP TM ajudam a otimizar o perfil de liberação de medicamentos orais complexos, protegem até mesmo os ingredientes ativos mais sensíveis e aceleram o tempo de colocação no mercado.

O desenvolvimento de uma formulação de liberação retardada de ativos sensíveis a ácidos que podem ser usados ​​em uma forma de dosagem sólida, como comprimidos, pelotas ou cápsulas, pode ser caro. Normalmente, vários estágios estão envolvidos, desde o desenvolvimento de P&D até as etapas de ampliação e validação. Todas essas etapas exigem um investimento significativo de tempo e dinheiro. Usar uma cápsula funcional pronta para encher pode economizar custos, reduzir o tempo de lançamento no mercado e aumentar o desempenho de produtos de administração oral de medicamentos.

1) Aproveitando a versatilidade do EUDRAGIT ®

A nova plataforma de cápsulas aproveita os revestimentos funcionais EUDRAGIT ® da Evonik para otimizar o perfil de liberação de medicamentos orais. As cápsulas de HPMC com revestimento entérico são particularmente adequadas para proteger ingredientes farmacêuticos ativos sensíveis da umidade e do ácido gástrico.

2) Distribuição de droga direcionada de pH 4,0 a 7,2

Os desafios na entrega de drogas direcionadas podem ser superados usando revestimentos entéricos funcionais aplicados à cápsula para corresponder ao perfil de liberação específico para o direcionamento de pH eficaz de locais, incluindo o intestino delgado médio para superior e cólon.

3) Ingredientes ativos - resistência eficaz ao ácido por até quatro horas

A tendência crescente de usar ingredientes ativos que são sensíveis ao calor, umidade ou ácido gástrico também pode representar um desafio para os formuladores. As cápsulas revestidas prontas para uso podem ajudar a otimizar a absorção de API e evitar a dissolução prematura, apoiando, portanto, a entrega de moléculas como nucleotídeos e peptídeos, bem como bioterapêuticos vivos.

P&R: Teste de resistência ao ácido gástrico

EUDRACAP ™ entérico é o primeiro produto lançado da nova plataforma que está disponível comercialmente. Esta cápsula pré-bloqueada entérica e revestida dá às empresas farmacêuticas acesso a um veículo de entrega que pode otimizar a resistência gástrica, aumentar a absorção intestinal e potencialmente aumentar a biodisponibilidade.

Bettina Hoelzer, gerente de projeto sênior da Evonik, compartilha como a resistência ao ácido gástrico para essas cápsulas foi medida.

1. Como você testou a resistência aos ácidos das cápsulas?

Enchemos cápsulas com revestimento entérico branco, tamanho 0, com diferentes recheios. Os grânulos de omeprazol e os grânulos de metoprolol foram preenchidos em máquinas de enchimento de cápsulas automáticas em escala de laboratório, uma mistura de cafeína, uma mistura de lactose e uma mistura de corante foram preenchidas manualmente.

2. Que tipo de análise você realizou nas cápsulas preenchidas?

Primeiramente, realizamos um estudo de dissolução in vitro de cápsulas cheias de omeprazol, metoprolol e cafeína usando um aparelho de remo de acordo com o aparelho 2 da USP (Farmacopeia dos Estados Unidos) com ralos. As condições de teste incluíram um estudo de dissolução em HCl 0,1 N por 2 horas, seguido por um tampão de fosfato de pH 6,8 por até 1 hora. As amostras de omeprazol e metoprolol foram analisadas por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). As amostras de cafeína foram analisadas usando um espectrofotômetro UV-visível.

Em seguida, conduzimos um teste de desintegração das cápsulas preenchidas com lactose como um modelo de enchimento, e realizado conforme definido na USP e EP (Farmacopeia Europeia) para cápsulas entéricas (2 horas no estágio ácido, seguido por 1 hora no estágio tampão em pH 6,8). Para testar a resistência ao ácido, usamos uma mistura de corantes. As cápsulas cheias foram expostas durante 2 horas em HCl 0,1N. Após a conclusão do teste, o conteúdo das cápsulas foi analisado visualmente para qualquer alteração na cor.

3. Quão resistentes são as cápsulas ao ácido?

Os resultados do teste de dissolução mostraram resistência ao ácido (<10% liberação do fármaco) seguida por liberação rápida em tampão de pH 6,8 com todos os 3 modelos de preenchimento usados ​​neste estudo. As cápsulas entéricas revestidas permaneceram intactas mesmo após 2 horas de exposição a meio ácido seguido por desintegração rápida em meio tampão a pH 6,8. Foi demonstrada excelente reprodutibilidade lote a lote.

Descobrimos que as novas cápsulas entéricas são totalmente compatíveis com os requisitos de teste de desintegração padrão para cápsulas entéricas de acordo com USP e EP. Também não vimos nenhuma mudança de cor no conteúdo das cápsulas entéricas no teste de resistência ao ácido usando um preenchedor de corante, o que confirma ainda que não houve penetração do ácido na cápsula por até 2 horas.

4. Quais são as implicações desses resultados?

Este estudo fornece fortes evidências de que as novas cápsulas entéricas EUDRACAP TM da Evonik oferecem excelente resistência a ácidos, seguida por rápida liberação em meio tampão em pH 6,8. Essas propriedades da cápsula podem ser usadas para otimizar a resistência gástrica, melhorar a absorção intestinal e aumentar a biodisponibilidade de ativos sensíveis direcionados para liberação na parte superior do intestino delgado.

5. Existem outros benefícios do EUDRACAP TM entérico?

As cápsulas prontas para enchimento podem reduzir o tempo necessário para levar um medicamento ao mercado, pois o uso dessas cápsulas pode reduzir a complexidade do desenvolvimento de um medicamento oral, ao mesmo tempo que oferece desempenho superior. Uma vantagem do EUDRACAP TM entérico é que ele aproveita o revestimento de polímero funcional bem estabelecido EUDRAGIT ®, que pode tornar mais fácil para o seu produto atender aos requisitos regulamentares.

No geral, as cápsulas são fáceis de abrir, encher e fechar em linhas de enchimento de cápsulas manuais ou automatizadas de alta velocidade e são adequadas para uma variedade de recheios, incluindo pós, pelotas e grânulos.

6. Esta plataforma de tecnologia oferece alguma outra solução?

Além das cápsulas entéricas EUDRACAP TM , nossa linha EUDRACAP ™ Select fornece serviços CDMO personalizados para atender aos requisitos do cliente, incluindo uma variedade de tamanhos, cores e perfis de liberação personalizados gerenciados por seleção de revestimento.

Fale com a Evonik para saber mais

Para solicitar uma amostra de cápsulas prontas para enchimento EUDRACAP ™, visite nosso website ou contate nossos especialistas técnicos com perguntas em eudracap@evonik.com .