Vantagens operacionais do uso de extrusão de fusão a quente para criar dispersões sólidas amorfas

Fonte: AbbVie

Por Shantanu Sonparote, Cientista I, Engenharia

A dosagem oral é o método mais conveniente de administração de drogas, normalmente correlacionando-se com a alta adesão do paciente. No entanto, a solubilidade limitada de muitos medicamentos modernos frequentemente se traduz em baixa biodisponibilidade, tornando a solubilidade melhorada um objetivo principal do desenvolvimento da formulação de dosagem oral. Para racionalizar esse processo, os medicamentos podem ser categorizados em quatro classes com base na solubilidade e permeabilidade usando o sistema de classificação biofarmacêutica (BCS). As moléculas de fármaco BCS Classe II e Classe IV são definidas pela baixa solubilidade aquosa, uma característica que pode ser combatida por meio da preparação de uma dispersão sólida amorfa (ASD). Ao bloquear a molécula eficaz em um estado amorfo, os ASDs melhoram a biodisponibilidade para fornecer in vivoatuação. No entanto, uma vez que os estados amorfos estão em um nível de energia mais alto do que na forma de cristal e, portanto, menos estáveis, a produção de ASD requer uma tecnologia habilitadora. A secagem por spray e a extrusão de fusão a quente (HME) estão entre as tecnologias mais amplamente aplicadas para a produção de ASDs, sendo esta última usada com sucesso para fabricar uma ampla gama de medicamentos, incluindo os produtos comerciais da AbbVie Kaletra ® , Norvir ® , Viekira Pak ® , Mavyret ® e Venclexta ® .

Secagem por spray

A secagem por spray é uma tecnologia estabelecida usada para produzir um pó seco a partir de um líquido. No caso da fabricação de medicamentos, envolve a dissolução do ingrediente farmacêutico ativo (API) em um solvente com um (s) polímero (s) antes de pulverizar a solução resultante, de modo que as gotículas se formem e sequem em um aparelho de secagem por pulverização especializado. O polímero dentro das gotículas bloqueia o API em um estado amorfo após a secagem, cuja forma pode ser ditada pelo projeto do secador por pulverização e pela manipulação de vários parâmetros operacionais.

Apesar de ver o uso difundido na indústria de desenvolvimento de medicamentos, a secagem por pulverização sofre de várias limitações inerentes. Em primeiro lugar, muitas vezes requer uma etapa de secagem secundária; isso pode estender significativamente os prazos de fabricação de medicamentos e tem um potencial considerável para introduzir fortes efeitos eletrostáticos. Em segundo lugar, a secagem por spray é um processo em lote, tornando-o menos eficiente e mais sujeito a erros humanos do que a fabricação contínua. Além disso, o equipamento de secagem por pulverização é grande e difícil de escalar e, em muitos casos, depende fortemente da dissolução do API em um solvente altamente volátil.

Uma outra desvantagem da secagem por spray é que definir o processo é extremamente desafiador, uma vez que é afetado por muitos fatores termodinâmicos e cinéticos diferentes dentro do sistema. Embora um balanço de massa e de energia normalmente sejam preparados, o grande número de transformações que ocorrem durante a secagem por spray (incluindo mudanças de fase, evaporação e remoção de solventes) torna isso difícil. Por essas razões, muitos fabricantes de medicamentos preferem usar a extrusão de fusão a quente como uma abordagem mais robusta para a produção de ASD.

Extrusão de fusão a quente

Ao contrário da secagem por pulverização, que requer que o API e o reagente de polímero sejam dissolvidos juntos em um solvente, o HME, em vez disso, transforma uma mistura de pó dos dois componentes em um ASD extrudado. Isso é obtido usando calor e cisalhamento de parafusos para derreter e misturar o API e o polímero, gerando um extrudado que pode então ser convertido em grânulos ou pelotas para processamento posterior adicional usando equipamento de dosagem oral padrão. Embora o HME não seja adequado para APIs sensíveis ao calor, ele oferece uma grande variedade de benefícios.

A principal vantagem do HME é que ele segue uma metodologia first in-first out, permitindo que opere como um processo contínuo. Isso a torna uma opção muito mais econômica e eficiente do que a secagem por spray, com menos etapas de processamento e tempo de produção consideravelmente reduzido. O HME também fornece capacidade para adicionar componentes adicionais (por exemplo, surfactantes para auxiliar na biodisponibilidade) e, uma vez que não requer solventes para o processamento, seu uso para a fabricação de medicamentos reduz consideravelmente as preocupações ambientais e de segurança.

Outro benefício importante do HME é que o equipamento é mais compacto, o que significa que a tecnologia é facilmente escalonável do laboratório à fabricação comercial. A escalabilidade não apenas permite um ciclo de desenvolvimento rápido, mas também aumenta a confiança de que a transição da fabricação de medicamentos em pequena escala para estudos pré-clínicos para a produção de lotes maiores adequados para o lançamento comercial será bem-sucedida.

Finalmente, os balanços de massa e energia são relativamente simples para o HME. Embora ocorram transições de fase, elas são tipicamente de sólido para vítreo (e possivelmente líquido), e todos os componentes que entram no sistema voltam sem que ocorram perdas. Além disso, a energia pode ser correlacionada com a temperatura de fusão e a potência / torque do motor durante o HME para facilitar uma compreensão abrangente do processo.

Vantagens operacionais da extrusão de fusão a quente

Um CMO com recursos de HME pode oferecer aos parceiros no desenvolvimento e fabricação de medicamentos várias vantagens claras para garantir uma entrada rápida no mercado. Por exemplo, em total contraste com as várias metodologias de secagem por pulverização disponíveis, o HME suporta uma transição perfeita da fabricação em pequena escala para a produção de medicamentos em quantidades adequadas para ensaios pré-clínicos e clínicos. Então, durante o início da produção comercial, o equipamento em escala clínica pode ser prontamente usado para produzir lotes comerciais simplesmente operando por um período maior de tempo.

Devido à natureza contínua da operação da unidade, o HME oferece um nível de flexibilidade que a secagem por spray simplesmente não pode alcançar. A capacidade de fabricação contínua permite que o HME responda dinamicamente às flutuações das demandas do mercado, sem a necessidade de percorrer vários lotes ou fabricar o medicamento em excesso. Embora amplamente utilizadas, essas abordagens estendem, respectivamente, os prazos (devido aos requisitos de limpeza, folgas de linha, fechamento de lote, etc.) e levam ao descarte do produto.

O HME também torna mais simples, pois usa a temperatura de fusão e o tempo de residência como parâmetros críticos. Ambos os atributos são relativamente simples de medir, tornando mais fácil acompanhar os recheios existentes, bem como permitindo a adaptabilidade a diferentes equipamentos ou escalas de produção em mudança. Finalmente, o tempo de residência pode ser controlado pela velocidade da rosca e a temperatura de fusão pela configuração da rosca / temperaturas do cilindro, resultando em um produto de qualidade sempre.

Fabricação de medicamentos flexível e robusta

O HME é amplamente reconhecido como uma tecnologia de capacitação chave para melhorar a solubilidade e a biodisponibilidade do medicamento e também pode ser usado para mascarar um sabor desagradável, reduzir os efeitos dos alimentos, modular a liberação do medicamento ou para resolver problemas de estabilidade do medicamento. Para saber mais sobre como AbbVie CMO pode ajudar em seus esforços de desenvolvimento de medicamentos, entre em contato conosco pelo telefone 1-847-938-8524 ou visite www.abbviecontractmfg.com