Hoje, as químicas do invólucro da cápsula devem atender a uma infinidade de requisitos, incluindo aqueles afetados pelas preferências do consumidor, a necessidade de compatibilidade com ingredientes farmacêuticos ativos, as taxas de dissolução de uma formulação e a sensibilidade à umidade, a permeabilidade ao oxigênio aceitável e a estabilidade geral do produto.
As mais comuns são cápsulas de gelatina dura, geralmente feitas de material de colágeno de origem animal. As opções vegetarianas incluem cápsulas feitas de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), amido de batata e pululano (tapioca). Agentes gelificantes secundários, como carragenina, goma gelana, pectina, ágar e goma xantana, também podem estar presentes. Os fornecedores de cápsulas também fabricam cápsulas de acetato de polivinila (PVAc) para encher com drogas insolúveis em água que foram dissolvidas em solventes como polietilenoglicol (PEG).
Os invólucros das cápsulas são classificados como gel duro ou gel mole, sendo o último plastificado pela adição de glicerina, sorbitol ou um poliol semelhante. Os fabricantes de produtos farmacêuticos podem encher cápsulas com pós, grânulos, pelotas, líquidos, géis, pastas ou cápsulas menores. Com as propriedades químicas e físicas corretas, os invólucros podem acomodar uma combinação de ingredientes incompatíveis em uma única cápsula.
Dadas as diferentes matérias-primas e requisitos de aplicação em jogo, você pode simplificar a seleção do misturador para uma formulação de cápsula em particular, considerando a viscosidade da formulação e o nível apropriado de cisalhamento. O perfil de viscosidade durante a mistura é uma função da própria formulação, mas outros fatores também influenciam, como a ordem de adição dos ingredientes, a temperatura de processamento e a entrada de cisalhamento. Para a maior parte, a afinidade dos componentes secos para o veículo líquido com que facilidade os pós se dispersam ou se dissolvem dita a ação e intensidade de mistura adequadas.
Misturador planetário duplo
Se o lote for consideravelmente espesso, denso e / ou pegajoso, um misturador planetário duplo (DPM) é normalmente a melhor escolha (foto). Sua velocidade relativamente baixa depende da alta viscosidade de uma formulação para proporcionar cisalhamento, pois suas duas lâminas idênticas giram em eixos individuais enquanto circulam o lote, empurrando o material contra as superfícies do vaso e entre as lâminas. Quanto maior a viscosidade, maior o cisalhamento resultante da ação de amassamento das lâminas DPM, o que ajuda a suavizar a consistência e quebrar os aglomerados soltos.
Certos géis de cápsula são sensíveis ao cisalhamento e se encaixam perfeitamente nas lâminas DPM de baixa velocidade, independentemente de a viscosidade permanecer relativamente fluida. Para ingredientes secos que são razoavelmente fáceis de dispersar, com grumos que se desintegram facilmente sob baixo cisalhamento, a ação de mistura suave, porém completa, do DPM é ideal. Como uma vantagem adicional, você pode eliminar facilmente o ar de um lote puxando o vácuo no DPM. Em contraste, uma lâmina de alta velocidade às vezes pode micronizar o ar contido no material, tornando-o difícil de remover mesmo sob vácuo profundo, e você pode potencialmente cisalhar o produto, o que pode levar a uma perda permanente de viscosidade.
Misturador multi-eixo
Um misturador multi-eixo é eficaz para formulações de cápsulas que requerem alto cisalhamento, mas não são extremamente viscosas. Géis lisos ou escorregadios são frequentemente bons candidatos para processamento em um misturador de múltiplos eixos, que compreende dois ou mais agitadores acionados independentemente trabalhando em conjunto. Uma âncora de baixa velocidade pode complementar um ou dois dispositivos de alto cisalhamento, como uma lâmina de dispersor tipo disco aberta ou um conjunto de rotor / estator.
Por si só, uma lâmina de dispersão pode produzir padrões de fluxo aceitáveis em lotes de até cerca de 50.000 centipoises e o conjunto rotor / estator de até cerca de 10.000 centipoises. Para aplicações que excedem esses limites de viscosidade aproximados, um agitador de âncora é necessário para garantir fluxo em massa suficiente e para entregar a formulação ao dispositivo de alto cisalhamento. A âncora costuma ser equipada com raspadores para limpar a formulação das superfícies de um vaso e otimizar a transferência de calor. As paredes laterais e o fundo de uma embarcação são normalmente encamisados para fins de aquecimento e resfriamento.
Para maior eficiência, você pode substituir o rotor / estator convencional em um misturador de múltiplos eixos por um conjunto modificado projetado para indução de pó subterrâneo (foto). Esses sistemas oferecem uma maneira perfeita de introduzir sólidos diretamente na zona de alto cisalhamento para dispersão imediata. Essa técnica encurta o processo de mistura, evitando que os pós flutuem na superfície do lote ou formem grumos persistentes, chamados olhos de peixe. Ele também minimiza o pó, um problema de processamento comum associado a pós leves.
Esse método de indução de sólidos é mais aplicável quando o veículo líquido está começando com viscosidade semelhante à da água ou muito baixa. O conjunto modificado projetado para indução subsuperficial de pó em um misturador de múltiplos eixos não depende de uma bomba de vácuo externa, mas requer alto fluxo de líquido para gerar uma sucção poderosa para injeção de pó. Uma variação possível neste tipo de sistema é um misturador autônomo de alto cisalhamento para processar formulações e intermediários de baixa viscosidade.
Misturador planetário híbrido
Se os requisitos de alta viscosidade e alto cisalhamento se aplicarem, a melhor solução é tipicamente um misturador planetário híbrido (foto), que combina a ação de mistura completa de um agitador planetário com o benefício adicional de um dispersor de alta velocidade. Tanto a lâmina planetária quanto o dispersor de alta velocidade giram em seus próprios eixos enquanto giram em torno de um eixo central. A lâmina planetária em órbita varre continuamente as superfícies da nave e carrega o material em direção ao dispersor. Isso ajuda a distribuir o calor resultante da lâmina em forma de dente de serra de giro rápido, mantendo a temperatura e a viscosidade uniformes em todo o lote o tempo todo. A velocidade variável permite o controle preciso das taxas de cisalhamento para minimizar a degradação de quaisquer componentes sensíveis ao cisalhamento.
terça-feira, 20 de julho de 2021
Curando seus desafios complexos de dose sólida oral - perguntas e respostas
Os especialistas em dose sólida oral do Pfizer CentreOne, Amy Trotch e o webinar de Kieran Coffey sobre avanços de engenharia para revestimentos de dose sólida oral (OSD), ofereceram uma visão sobre a variedade de técnicas e tecnologias de revestimento disponíveis hoje e como esses revestimentos podem ser dimensionados e transferidos de maneira eficaz para a fabricação comercial . Abaixo, você encontrará uma transcrição da parte de perguntas e respostas do webinar.
O revestimento pode fornecer a precisão necessária para atender às especificações de uma combinação ou produto de liberação modificada?
O revestimento é, de longe, a melhor maneira de fornecer o controle de que você precisa para produtos combinados e para produtos de liberação modificada mais complexos. Isso ocorre porque o nível de precisão e controle que pode ser realizado é muito alto. Cada entrada e operação podem ser caracterizadas e controladas, resultando em processos altamente previsíveis e repetíveis.
Qual é o maior remendo de revestimento complexo que você ampliou?
Passamos com sucesso da escala piloto de 50 quilos para um lote final de 500 quilos - o único limite é o tamanho do equipamento. Se você construiu um modelo robusto do processo, o tamanho não importará.
Quanto tempo normalmente leva para desenvolver um processo de revestimento robusto?
Depende da aplicação e dos seus cronogramas clínicos. Trabalhamos com base no cronograma de entrega clínica do cliente e projetamos o processo para atender a isso.
Um processo simples de revestimento de filme pode ser feito em alguns meses. Se houver outros fatores complicadores ou se você precisar comprar um equipamento especializado, pode demorar mais.
Quais são os três parâmetros principais no revestimento de panela?
Velocidade panorâmica
Taxa de pulverização
Temperatura
A chave é imaginar as condições que o tablet que gira na bandeja está encontrando. Sabemos a velocidade em que está funcionando; quão úmido está ficando com a taxa de pulverização; e com que rapidez está secando com a temperatura e o volume do ar. Cada comprimido precisa ter as mesmas condições para garantir um revestimento consistente.
Como a variação da qualidade do comprimido influencia a qualidade do revestimento?
Se você considerar os princípios de compreensão de suas entradas e remoção de variações, ter muita variação no peso ou na dureza do seu tablet fará uma grande diferença no seu processo de revestimento. Sempre que possível, você deve tentar remover todas as variações.
No caso de comprimidos e cápsulas de borda plana que passam pelo processo, seria necessário ajustar muito mais o processo de revestimento para permitir isso.
Qual deve ser o revestimento de concentração ideal das cápsulas?
Isso vai depender do tamanho de sua cápsula e do revestimento que você precisa, portanto, varia de acordo com cada projeto.
Você pode executar o revestimento em temperatura ambiente ou com API sensível à temperatura?
sim. Se você precisar usar um processo aquoso, isso é mais difícil em temperatura ambiente, pois causa problemas com a qualidade do comprimido. Mas se você estiver usando processos com solventes, poderá atingir temperaturas muito mais baixas.
Que nível de desenvolvimento é necessário antes de fornecer o material de ensaio clínico?
Você deve fazer isso em uma escala que esteja dentro de um décimo da escala final que você está executando. Ajuda se o equipamento for geometricamente semelhante, pois isso torna o dimensionamento muito mais fácil. Você deve ter uma ideia de como será a aparência do seu produto final. O nível de desenvolvimento necessário irá variar de acordo com a fase clínica do produto e será necessário passar da fase pré-clínica para a fase I. Na fase III, é a otimização do seu produto que se torna muito importante, seja sua formulação ou sua processar.
Como você aproveita os diferentes locais da rede global de suprimentos da Pfizer?
A Pfizer possui mais de 35 locais globais em sua rede de manufatura e o Pfizer CentreOne tem acesso a muitos desses locais globalmente.
Temos uma rede principal de sites de API e produtos farmacêuticos com os quais trabalhamos de perto. A razão para trabalhar com um número seleto de locais dentro da rede de manufatura da Pfizer é que podemos melhor garantir que eles tenham a experiência para fazer parceria com os clientes. Isso inclui a experiência certa de transferência técnica, a cultura certa e a mentalidade de atendimento ao cliente.
Nossa rede principal de sites de API e produtos farmacêuticos foi altamente avaliada com base em sua experiência em parceria com clientes e suas tecnologias exclusivas que se alinham com as tendências técnicas e necessidades de fabricação que estão em demanda, hoje no desenvolvimento de medicamentos, como APIs de alta potência.
Colaboramos com nossos parceiros para selecionar um local que corresponda às necessidades de desenvolvimento e tecnologia do produto, juntamente com a capacidade e os requisitos de distribuição global à medida que o produto cresce no mercado.
O que pode ser incorporado ao processo para evitar o problema de erosão excessiva em tabletes?
Idealmente, um comprimido teria formato e dureza suficiente para evitar essa preocupação. Observe o seu processo de compressão para ver se há algo que você possa fazer para evitar a erosão. Você deve observar o conteúdo de sólidos de seu revestimento e tentar aumentar o ganho de peso o mais rápido possível. Certifique-se de não girar muito na frigideira antes de iniciar o processo.
Quanta ênfase você coloca no desenvolvimento de métodos de dissolução discriminantes ao desenvolver um revestimento especial?
Isso depende do que é o revestimento especial e do que você está tentando obter. Você é tão bom quanto o que pode medir. Sem métodos analíticos robustos, você não poderá provar que está alcançando os controles que deseja.
Quais são os parâmetros perfeitos para se ter em mente ao revestir as cápsulas?
É o mesmo que qualquer processo de revestimento - coloque-se no lugar dessas cápsulas nas panelas. O que eles estão encontrando? Os parâmetros incluem temperatura, taxa de pulverização e a velocidade de secagem (fluxo de ar).
O tamanho do tablet e a forma geométrica são críticos?
Consistência é o que é crítico. Se houver uma parte anterior do processo que está introduzindo variabilidade, é isso que você precisa observar. Contanto que seja semelhante ao formato que você tinha ontem e o formato que você terá amanhã, seu produto ficará bem, você será capaz de projetar o processo em torno dele.
Como você mede a dosagem ativa em um comprimido? Você usa o peso ou tablet?
O peso é um componente chave e é como medimos principalmente o ponto final. Também estamos desenvolvendo soluções PAT para medir a dosagem ativa em um comprimido.
Amy Tr otch
Gerente Sênior, Vendas de Produtos de Medicamentos para Fabricação de Contrato na América do Norte, Pfizer CentreOne
Amy Trotch é gerente sênior de desenvolvimento de negócios na Pfizer CentreOne, e é responsável por trabalhar com biofarmacêutica terceirizada nos EUA. Amy é uma profissional experiente em biofarma / biotecnologia com mais de 12 anos em pesquisa, desenvolvimento de negócios, vendas e gerenciamento de contas, marketing estratégico e relações públicas em todos os principais mercados, incluindo acadêmico, governamental e comercial. Com uma paixão pelas ciências, tanto as ciências da vida quanto as ciências sociais, ela freqüentou a Cleveland State University, recebendo um diploma de bacharelado em biologia e um diploma de bacharelado em antropologia. Ela atua na equipe de desenvolvimento de negócios do Pfizer CentreOne desde maio de 2017, com grande foco em seus negócios de dose sólida oral. Perfil de Amy Trotch no LinkedIn
Kieran Coffey
Líder de serviços técnicos, Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Newbridge
Kieran Coffey lidera o Centro de Inovação Tecnológica na Pfizer Newbridge, que é uma fábrica de pequena escala e instalação de desenvolvimento. Kieran tem vasta experiência em aumento de escala de processos, transferência de tecnologia, desenvolvimento e otimização de processos. Ele liderou o co-desenvolvimento e o fornecimento de material para fornecimento clínico e a comercialização de produtos de dutos. Perfil do Linkedin de Kieran Coffey
Como as tecnologias de revestimento sólido oral podem aprimorar a estratégia de entrega
Por Kieran Coffey e Sandra Conway, Pfizer CentreOne
A dose sólida oral (OSD) continua sendo uma forma dominante na distribuição e desenvolvimento de medicamentos e há avanços contínuos para melhorar a estabilidade, integridade e robustez dos sólidos orais por meio de plataformas de tecnologia, incluindo tecnologias de revestimento. Com o aumento da complexidade das moléculas apresentando desafios crescentes para formulação e manufatura, os especialistas em sólidos orais exigem ampla experiência e colaboração entre equipes para garantir o sucesso do projeto. Os líderes de serviços técnicos da Pfizer CentreOne Kieran Coffey e Sandra Conway discutem as estratégias e tecnologias de revestimento que podem ajudar na formulação complexa de OSD.
Um aterramento robusto
Um produto de dosagem oral robusto começa com uma base sólida onde a robustez do processo, a avaliação regulatória e a otimização do processo devem ser incorporadas desde o início do projeto. Cada projeto deve ser baseado em uma avaliação de risco completa e bem planejada que leva em consideração os riscos e desafios potenciais relativos ao programa. É importante também pensar no futuro nas considerações técnicas para aumento de escala, como as interações dos ingredientes farmacêuticos ativos (API) e excipientes e o processamento ou as condições ambientais que podem afetar o API, como a temperatura.
Projeto de equipamento
O projeto do equipamento também é um fator importante a ser considerado no desenvolvimento inicial. O tempo necessário para entender a API e as interações dos excipientes no equipamento em pequena escala informará o design em escala real e a capacidade de escala, economizando tempo e custos ao fornecer a base para um processo de limpeza robusto.
Os reguladores agora esperam um processo completo e compreensão do espaço de design para processos novos ou transferidos. Os dados de manufatura em pequena escala do trabalho de desenvolvimento são essenciais para atender a esse requisito.
Um modelo para o sucesso do revestimento
As operações da unidade de revestimento exemplificam como processos robustos podem ser desenvolvidos durante o aumento de escala ou transferência de tecnologia. Na fabricação de sólidos orais, o revestimento é frequentemente visto como uma etapa de acabamento simples, mas este não é o caso para liberação modificada ou produtos combinados. Qualquer que seja a aplicação, as entradas do processo devem ser detalhadas e bem caracterizadas.
A variação (quando possível) deve ser removida. Onde não for possível, as entradas devem ser controladas. Se isso puder ser alcançado com sucesso, um modelo de processo preciso pode emergir para prever o comportamento do processo e monitorar a saída.
A modelagem do processo remove muito do risco associado ao aumento de escala e transferência de tecnologia com uma compreensão robusta das entradas. Por exemplo, multipartículas ou núcleos devem ter um tamanho e peso conhecidos e controlados com atributos de material de revestimento caracterizados em relação ao tamanho de partícula, densidade e viscosidade.
Controlando a zona de pulverização
Para operações de revestimento, a zona de pulverização, a mistura e o equilíbrio termodinâmico das condições de revestimento são essenciais para a compreensão e robustez do processo. Uma operação de revestimento é o equilíbrio entre a massa e a energia que entram e saem da panela. Se todas as entradas podem ser medidas e controladas, todas as atividades que ocorrem no prato podem ser caracterizadas e as saídas podem ser previstas.
Revestimento por tendência em tempo real
Outra técnica útil é o revestimento por tendência. Em um ambiente controlado, sempre haverá alguma flutuação nos dados do ponto. Por ser um ambiente dinâmico, os parâmetros individuais irão se mover e compensar dependendo da sintonia das malhas de controle e da flutuação natural. Portanto, observar as tendências em tempo real dos dados gerados para divergência ou convergência, em vez de monitorar os pontos de dados, é mais útil.
Hoje, a tendência da indústria é para a fabricação contínua, mas a maioria das tecnologias de revestimento usa um processo do tipo plug-flow que também funciona bem para liberação modificada ou produtos combinados. Seja contínuo, fluxo em pistão ou lote, os princípios permanecem os mesmos: entender as entradas, remover a variação onde possível e controlar o controlável.
A importância de uma equipe
Projetos de revestimento bem-sucedidos exigem experiência e recursos que vão além da tecnologia e do maquinário. Uma equipe multifuncional deve sempre incluir cientistas e engenheiros de desenvolvimento. No entanto, com a expectativa atual de controles de processo tão alta, o grupo também deve incluir uma equipe de Tecnologia Analítica de Processo (PAT). Um alto nível de análise de dados da conectividade do equipamento e PAT é necessário para garantir o monitoramento em tempo real durante a fabricação até o teste e liberação do produto.
Pensamentos finais
Projetos de revestimento OSD bem-sucedidos exigem um bom trabalho de base inicial. Compreender todas as entradas, desde atributos de materiais até a liberação do produto, ter o design de equipamento certo, monitoramento de processo, sistemas de qualidade e trabalhar com uma equipe interdisciplinar são cruciais para garantir que os projetos atendam aos seus objetivos.
Biografia do autor: Kieran Coffey
Kieran Coffey lidera o Centro de Inovação Tecnológica na Pfizer Newbridge, que é uma fábrica de pequena escala e instalação de desenvolvimento. Kieran tem vasta experiência em aumento de escala de processos, transferência de tecnologia, desenvolvimento e otimização de processos. Ele liderou o co-desenvolvimento e o fornecimento de material para fornecimento clínico e a comercialização de produtos de dutos.
Biografia da autora: Sandra Conway
Sandra Conway tem 18 anos de experiência trabalhando no desenvolvimento de processos, transferências técnicas, introdução de novos produtos, otimização de processos, validação (processo e limpeza) e solução de problemas em todo o ciclo de vida do produto para processos OSD complexos. Sua função no Osmotic Center of Excellence da Pfizer Newbridge concentra-se no desenvolvimento de processos ideais para produtos de clientes, desde a capacidade de pequena escala até a comercialização.
Soluções para compostos desafiadores usando inovação em cápsula de gel
Nos últimos 80 anos, a tecnologia de cápsula mole trouxe para o mercado compostos BCS II e IV pouco solúveis em água e / ou permeáveis, melhorando sua biodisponibilidade. A gelatina tem sido predominantemente o ingrediente de escolha para o material do invólucro da cápsula mole para a formulação de base lipídica; seu sucesso é demonstrado pela ampla variedade e número de produtos de cápsula mole disponíveis no mercado. O interesse significativo em sistemas semissólidos pelo potencial de perfis de liberação estendida levou os pesquisadores a desenvolver sistemas de encapsulamento alternativos. A Catalent Pharma Solutions conduziu estudos de pesquisa para estabelecer que a tecnologia OptiShell ™ baseada em polissacarídeos vegetais pode acomodar uma gama mais ampla de excipientes e mais moléculas. Permite:
Encapsulamento de formulações de preenchimento em alta temperatura (até 70 ° C) para formulações de preenchimento semi-sólido e altamente viscoso
Compatibilidade com uma gama mais ampla de excipientes de preenchimento para maior biodisponibilidade e estabilidade do medicamento
Os desafios
É um desafio encontrar soluções de desenvolvimento ideais para aumentar a biodisponibilidade de compostos de drogas contidos em formulações de preenchimento complexas
Formulações de preenchimento de alto ponto de fusão ou preenchimentos semi-sólidos e altamente viscosos
Vasta gama de excipientes de enchimento compatíveis para aumentar a biodisponibilidade e estabilidade
A Solução Catalent
Os pesquisadores desenvolveram as cápsulas OptiShell usando uma combinação de iota-carragenina (extraída da alga vermelha) e amido modificado para a formulação da casca. Estudos demonstraram que as cápsulas OptiShell possuem estabilidade semelhante às cápsulas convencionais à base de gelatina no que diz respeito às características de processamento, fabricação e dissolução. Além disso, eles são receptivos a uma grande variedade de preenchimentos lipofílicos, hidrofílicos e semissólidos.
A Figura A e a Tabela A mostram que as formulações OptiShell eram estáveis e encapsuladas nos "preenchimentos a quente". A forma de dosagem final teve migração mínima de material de enchimento para o invólucro. À temperatura ambiente, o material de enchimento permaneceu em um estado semissólido. A concha parecia ser uniforme e manteve as características da cápsula mole.
Figura A Cápsulas OptiShell ™ contendo formulações de preenchimento semissólido
Um estudo foi conduzido para comparar OptiShell e conchas de gelatina para compatibilidade com ingredientes lipofílicos e anfifílicos. Ingredientes que são semissólidos à temperatura ambiente e passaram nos estudos de compatibilidade iniciais foram usados para ensaios de encapsulamento usando filmes encapsulantes OptiShell e um processo de enchimento a quente. O resultado mostrou que os ingredientes possuindo uma alta proporção de grupos monocaprilato ou monocaprato exibiram estabilidade melhorada quando doseados em cápsulas OptiShell. (Figura B e Tabela B). Também foi observado que os invólucros baseados em polissacarídeos mantiveram suas características de dissolução ao longo de estudos de estabilidade acelerados e de longo prazo.
Figura B Efeito do armazenamento de curto prazo, a 40 ° C, de cápsulas contendo ácido caprílico, na estabilidade física do invólucro da cápsula
Conclusão
A nova cápsula OptiShell baseada em polissacarídeo vegetal da Catalent, em conjunto com sua experiência em fabricação de cápsulas moles, oferece um caminho mais rápido para o mercado para uma gama mais ampla de moléculas, oferecendo maior compatibilidade com diferentes tipos de preenchimentos, como lipofílico, hidrofílico e semissólido. A tecnologia OptiShell também demonstrou amenidade com os processos de fabricação usados atualmente, que podem resultar em melhor escalabilidade.
A dosagem oral é o método mais conveniente de administração de drogas, normalmente correlacionando-se com a alta adesão do paciente. No entanto, a solubilidade limitada de muitos medicamentos modernos frequentemente se traduz em baixa biodisponibilidade, tornando a solubilidade melhorada um objetivo principal do desenvolvimento da formulação de dosagem oral. Para racionalizar esse processo, os medicamentos podem ser categorizados em quatro classes com base na solubilidade e permeabilidade usando o sistema de classificação biofarmacêutica (BCS). As moléculas de fármaco BCS Classe II e Classe IV são definidas pela baixa solubilidade aquosa, uma característica que pode ser combatida por meio da preparação de uma dispersão sólida amorfa (ASD). Ao bloquear a molécula eficaz em um estado amorfo, os ASDs melhoram a biodisponibilidade para fornecer in vivoatuação. No entanto, uma vez que os estados amorfos estão em um nível de energia mais alto do que na forma de cristal e, portanto, menos estáveis, a produção de ASD requer uma tecnologia habilitadora. A secagem por spray e a extrusão de fusão a quente (HME) estão entre as tecnologias mais amplamente aplicadas para a produção de ASDs, sendo esta última usada com sucesso para fabricar uma ampla gama de medicamentos, incluindo os produtos comerciais da AbbVie Kaletra ® , Norvir ® , Viekira Pak ® , Mavyret ® e Venclexta ® .
Secagem por spray
A secagem por spray é uma tecnologia estabelecida usada para produzir um pó seco a partir de um líquido. No caso da fabricação de medicamentos, envolve a dissolução do ingrediente farmacêutico ativo (API) em um solvente com um (s) polímero (s) antes de pulverizar a solução resultante, de modo que as gotículas se formem e sequem em um aparelho de secagem por pulverização especializado. O polímero dentro das gotículas bloqueia o API em um estado amorfo após a secagem, cuja forma pode ser ditada pelo projeto do secador por pulverização e pela manipulação de vários parâmetros operacionais.
Apesar de ver o uso difundido na indústria de desenvolvimento de medicamentos, a secagem por pulverização sofre de várias limitações inerentes. Em primeiro lugar, muitas vezes requer uma etapa de secagem secundária; isso pode estender significativamente os prazos de fabricação de medicamentos e tem um potencial considerável para introduzir fortes efeitos eletrostáticos. Em segundo lugar, a secagem por spray é um processo em lote, tornando-o menos eficiente e mais sujeito a erros humanos do que a fabricação contínua. Além disso, o equipamento de secagem por pulverização é grande e difícil de escalar e, em muitos casos, depende fortemente da dissolução do API em um solvente altamente volátil.
Uma outra desvantagem da secagem por spray é que definir o processo é extremamente desafiador, uma vez que é afetado por muitos fatores termodinâmicos e cinéticos diferentes dentro do sistema. Embora um balanço de massa e de energia normalmente sejam preparados, o grande número de transformações que ocorrem durante a secagem por spray (incluindo mudanças de fase, evaporação e remoção de solventes) torna isso difícil. Por essas razões, muitos fabricantes de medicamentos preferem usar a extrusão de fusão a quente como uma abordagem mais robusta para a produção de ASD.
Extrusão de fusão a quente
Ao contrário da secagem por pulverização, que requer que o API e o reagente de polímero sejam dissolvidos juntos em um solvente, o HME, em vez disso, transforma uma mistura de pó dos dois componentes em um ASD extrudado. Isso é obtido usando calor e cisalhamento de parafusos para derreter e misturar o API e o polímero, gerando um extrudado que pode então ser convertido em grânulos ou pelotas para processamento posterior adicional usando equipamento de dosagem oral padrão. Embora o HME não seja adequado para APIs sensíveis ao calor, ele oferece uma grande variedade de benefícios.
A principal vantagem do HME é que ele segue uma metodologia first in-first out, permitindo que opere como um processo contínuo. Isso a torna uma opção muito mais econômica e eficiente do que a secagem por spray, com menos etapas de processamento e tempo de produção consideravelmente reduzido. O HME também fornece capacidade para adicionar componentes adicionais (por exemplo, surfactantes para auxiliar na biodisponibilidade) e, uma vez que não requer solventes para o processamento, seu uso para a fabricação de medicamentos reduz consideravelmente as preocupações ambientais e de segurança.
Outro benefício importante do HME é que o equipamento é mais compacto, o que significa que a tecnologia é facilmente escalonável do laboratório à fabricação comercial. A escalabilidade não apenas permite um ciclo de desenvolvimento rápido, mas também aumenta a confiança de que a transição da fabricação de medicamentos em pequena escala para estudos pré-clínicos para a produção de lotes maiores adequados para o lançamento comercial será bem-sucedida.
Finalmente, os balanços de massa e energia são relativamente simples para o HME. Embora ocorram transições de fase, elas são tipicamente de sólido para vítreo (e possivelmente líquido), e todos os componentes que entram no sistema voltam sem que ocorram perdas. Além disso, a energia pode ser correlacionada com a temperatura de fusão e a potência / torque do motor durante o HME para facilitar uma compreensão abrangente do processo.
Vantagens operacionais da extrusão de fusão a quente
Um CMO com recursos de HME pode oferecer aos parceiros no desenvolvimento e fabricação de medicamentos várias vantagens claras para garantir uma entrada rápida no mercado. Por exemplo, em total contraste com as várias metodologias de secagem por pulverização disponíveis, o HME suporta uma transição perfeita da fabricação em pequena escala para a produção de medicamentos em quantidades adequadas para ensaios pré-clínicos e clínicos. Então, durante o início da produção comercial, o equipamento em escala clínica pode ser prontamente usado para produzir lotes comerciais simplesmente operando por um período maior de tempo.
Devido à natureza contínua da operação da unidade, o HME oferece um nível de flexibilidade que a secagem por spray simplesmente não pode alcançar. A capacidade de fabricação contínua permite que o HME responda dinamicamente às flutuações das demandas do mercado, sem a necessidade de percorrer vários lotes ou fabricar o medicamento em excesso. Embora amplamente utilizadas, essas abordagens estendem, respectivamente, os prazos (devido aos requisitos de limpeza, folgas de linha, fechamento de lote, etc.) e levam ao descarte do produto.
O HME também torna mais simples, pois usa a temperatura de fusão e o tempo de residência como parâmetros críticos. Ambos os atributos são relativamente simples de medir, tornando mais fácil acompanhar os recheios existentes, bem como permitindo a adaptabilidade a diferentes equipamentos ou escalas de produção em mudança. Finalmente, o tempo de residência pode ser controlado pela velocidade da rosca e a temperatura de fusão pela configuração da rosca / temperaturas do cilindro, resultando em um produto de qualidade sempre.
Fabricação de medicamentos flexível e robusta
O HME é amplamente reconhecido como uma tecnologia de capacitação chave para melhorar a solubilidade e a biodisponibilidade do medicamento e também pode ser usado para mascarar um sabor desagradável, reduzir os efeitos dos alimentos, modular a liberação do medicamento ou para resolver problemas de estabilidade do medicamento. Para saber mais sobre como AbbVie CMO pode ajudar em seus esforços de desenvolvimento de medicamentos, entre em contato conosco pelo telefone 1-847-938-8524 ou visite www.abbviecontractmfg.com
terça-feira, 13 de julho de 2021
A Evolução da Segurança da Cadeia de Abastecimento - Maior Foco na Variabilidade da Matéria-Prima
Há pouco mais de uma década, a indústria farmacêutica foi abalada quando a heparina importada adulterada causou mortes e ferimentos. A investigação desses eventos adversos revelou que um composto semelhante, mas tóxico, foi usado para fabricar os lotes culpáveis de medicamentos para diluir o sangue. Mesmo que a crise da heparina não estivesse ligada ao Cytiva, esta crise serviu para abrir os olhos da indústria para a necessidade de maior segurança e transparência da cadeia de abastecimento.
Como uma formulação letal de heparina passou pelos pontos de controle regulamentados e entrou na clínica? E como a indústria pode evitar que tal ocorrência aconteça novamente?
Produtos biológicos exigem maior controle de materiais
No caso da heparina, as respostas se estreitaram em direção à necessidade de padrões de matéria-prima mais robustos, rastreabilidade, recursos de teste de material de entrada, documentação e diversidade de suprimento.
Para manter o continuum da bancada à cabeceira, as empresas devem examinar criticamente suas cadeias de abastecimento e agir para mitigar a exposição a eventos adversos de abastecimento. Qualificar dois fornecedores, aumentar a capacidade, implementar uma metodologia de scorecard para fornecedores estratégicos e pesquisar fornecedores quanto ao número de linhas de produção são formas importantes de garantir o fornecimento estável de materiais e tecnologias - mas devemos garantir que também seja dada atenção especial às matérias-primas.
Fig 1. Uma compreensão completa das características da matéria-prima e seus efeitos no desempenho do produto proporcionará títulos e rendimentos mais altos, garantirá a qualidade e controlará os custos.
Um aumento no desenvolvimento de medicamentos biológicos e específicos para pacientes também reforçou a demanda por controles de materiais mais intensos. Matérias-primas como meios de cultura de células podem ter um grande impacto na robustez do processo de biofabricação e, em última análise, no próprio medicamento.
A origem da matéria-prima e a composição dos oligoelementos são indicadores úteis do desempenho do produto, fornecendo informações sobre se o processo de produção precisa ser modificado. Uma compreensão completa das características da matéria-prima e seus efeitos no desempenho do produto proporcionará títulos e rendimentos mais altos, garantirá a qualidade e controlará os custos.
Como criar redes de fornecedores mais transparentes
Na Cytiva, o multi-sourcing está sendo usado como uma estratégia para reduzir o risco. O processo de mapeamento ajuda a identificar, avaliar e qualificar os segundos fornecedores para manter as operações caso os materiais do fornecedor principal fiquem indisponíveis. Mas esse exercício nem sempre é tão simples quanto parece.
Durante o mapeamento de sua base de suprimento de matéria-prima de cultura de células , nossa equipe de sourcing conseguiu obter um quadro mais completo de nossa cadeia de suprimentos. O processo de mapeamento revelou que, em alguns casos, os fornecedores estavam reembalando ou testando novamente os materiais. Seguindo os regulamentos do sistema de qualidade 1 do FDA , esses fornecedores estavam legitimamente reivindicando o status de fabricante. Na prática, isso significa que alguns distribuidores e fornecedores estavam adquirindo suas matérias-primas na mesma fonte de fabricação.
Uma análise cuidadosa deste tipo de informação é necessária para determinar os verdadeiros níveis de risco, permitindo que planos de mitigação apropriados sejam desenvolvidos. Para resolver esse problema, a equipe decidiu se concentrar em encontrar e qualificar verdadeiros fornecedores de fonte secundária para fortalecer o impulso de nossas organizações em direção à segurança da cadeia de suprimentos .
Fig 2. O teste no local evita que materiais contaminados entrem no fluxo de trabalho e permite o planejamento antecipado e ajustes de estoque caso as matérias-primas previstas sejam consideradas inadequadas.
Com várias opções ativas para fornecedores, o teste e a verificação dos componentes confirmam a confiabilidade consistente das mercadorias recebidas. Para garantir a identificação antecipada de materiais abaixo do padrão, a equipe testa as métricas de qualidade na entrega em comparação com o instantâneo estático fornecido em um certificado de análise. Os testes no local evitam que materiais contaminados entrem no fluxo de trabalho e permitem o planejamento antecipado e ajustes de estoque caso as matérias-primas previstas sejam consideradas inadequadas.
Os cientistas devem determinar os métodos de detecção de impurezas antes de definir os limites de especificação aceitáveis. As concentrações de oligoelementos permitidas são estabelecidas com base no risco apresentado ao desempenho do produto final. Com esse conhecimento em expansão, vêm as especificações em evolução e a consistência aprimorada do produto.
Ao aprender com o caso da heparina, nossa equipe de meios de cultura de células também começou a se concentrar em um escrutínio mais aprofundado de nossa cadeia de suprimentos e exigindo transparência de fornecedores de nível 1 e nível 2 sempre que possível. As especificações dos lotes foram disponibilizadas para as equipes de suporte técnico, permitindo que os clientes acessassem as principais métricas específicas de seus produtos. A divulgação antecipada de modificações potenciais nas características do material ou no processamento permite a solução proativa de problemas em comparação com o combate a incêndios reativo.
Estamos trabalhando ativamente para aumentar a transparência da cadeia de suprimentos para todos os nossos clientes em todas as nossas áreas de produtos. Para entregar produtos de alta qualidade e baixo risco de soro fetal bovino (FBS) necessários na produção de vacinas e biofármacos, implementamos um programa de rastreabilidade baseado em teste independente com a Oritain para autenticar o país de origem. Como diferentes países de origem apresentam diferentes níveis de risco de contaminação por vírus, a Oritain está testando amostras de lote de FBS da Austrália, Nova Zelândia e Estados Unidos. Os clientes podem então recuperar um certificado de verificação independente vinculado ao lote de soro que compraram.
O aumento da diversidade molecular pode criar desafios de purificação
As operações da unidade de cromatografia geralmente são robustas à variabilidade nos atributos da resina de cromatografia , como a densidade do ligante. Há casos, no entanto, em que a variabilidade nos atributos da resina juntamente com os parâmetros do processo afetaram a qualidade do produto e / ou o desempenho do processo. Além disso, o aumento da diversidade molecular pode gerar desafios de purificação mais delicados que exigem uma maior compreensão das operações da unidade cromatográfica, incluindo resinas.
Fig 3. Nossa unidade em Uppsala possui uma das maiores instalações de fabricação de resinas para cromatografia do mundo.
Para determinar quando incluir atributos de resina como parte da caracterização do processo, uma abordagem estruturada baseada em risco é recomendada. Essa compreensão mais profunda do processo permite o desenvolvimento de estratégias de controle baseadas em princípios de qualidade desde o projeto. A qualidade desde o projeto ajuda a mitigar o efeito da variação nos parâmetros do processo ou dentro dos limites das especificações do fabricante da resina. Em última análise, essa estratégia garantirá que o processo de cromatografia permaneça robusto e previsível em escala total de fabricação. Para apoiar este trabalho, lançamos kits de caracterização de processos para estudar a variabilidade da resina durante a caracterização do processo.
Também implementamos um segundo fornecedor de agarose, um produto à base de algas marinhas que serve como principal matéria-prima para nossas resinas de cromatografia. Quando estudos e avaliações abrangentes revelaram que a qualidade das algas marinhas pode afetar a qualidade da resina, rastreamos a origem da agarose e estabelecemos relacionamentos com fornecedores em todas as subetapas da cadeia de suprimentos. Enfatizar a importância das algas marinhas para os agricultores que as fornecem ajudou a reforçar seu compromisso em manter a mais alta qualidade.
A implementação de protocolos com foco em rastreamento e rastreamento, avaliação e mitigação de riscos e promoção da transparência da cadeia de suprimentos contribuíram para um panorama de fornecimento ponta a ponta mais robusto - mas a indústria tem espaço para ir ainda mais longe. Estamos trabalhando continuamente para encontrar e incorporar as muitas outras maneiras pelas quais as informações das matérias-primas podem ser utilizadas para informar a cadeia de suprimentos e melhorar a segurança do produto.
Cadeia de suprimentos do futuro - está chegando e é digital
As transformações da cadeia de suprimentos digital estão em andamento e destinadas a elevar a logística da cadeia de suprimentos e o gerenciamento de riscos do fornecedor. Mudar de certificados de análise em papel para documentos digitais à prova de falsificação fornecerá aos fabricantes acesso imediato a dados críticos de qualidade antes da produção.
Com dados de qualidade prontamente disponíveis, as operações podem se adaptar proativamente e antecipar as mudanças necessárias com base nas características das matérias-primas recebidas. Além disso, a capacidade de rastrear o desempenho e analisar os efeitos variáveis da matéria-prima e do processo ao longo do tempo capacitará o fabricante a obter novos insights, otimizar seus processos e gerar uma matriz mais previsível.
Fig 4. Aumentamos a capacidade de produção anual de meios de cultura de células em pó em dez vezes em nossas instalações em Pasching, Áustria.
Anunciamos um programa de colaboração para troca de dados digitais com a Amgen. Este programa se concentrará no uso de análise de dados avançada para entender melhor a relação entre a variabilidade da matéria-prima e o desempenho do processo durante a fabricação de medicamentos biológicos. Como parte dessa iniciativa, Cytiva e Amgen instalarão uma conexão perfeita para transferência de dados entre as unidades de fabricação da Cytiva e o centro de desenvolvimento de processos inovadores da Amgen em Cambridge, MA.
Este programa representa a próxima etapa na otimização de recursos digitais para ajudar os biofabricantes a compreender melhor o impacto que as matérias-primas têm no desempenho do processo de biofabricação, nos produtos e nos pacientes.
Novos recursos abrem caminho para um controle aprimorado de matéria-prima
Ao avaliar o risco com antecedência, o impacto da variabilidade e disponibilidade da matéria-prima pode ser determinado e planejado. Novos conhecimentos, capacidades analíticas, tecnologia de fabricação e consciência da indústria estão contribuindo para uma cadeia de suprimentos mais transparente e funcional, mas ainda há muito trabalho a ser feito. Reduzir o risco geral e lidar com as limitações e desafios atuais do gerenciamento da cadeia de suprimentos exigirá um esforço conjunto da indústria.
A Biofarma deve estar disposta a aprender com os erros anteriores e ir além para obter uma compreensão verdadeira do quadro geral. Com ideias compartilhadas para melhorar e modificar as práticas atuais, podemos aumentar a probabilidade de sucesso coletivo na face inevitável da mudança.
De onde vêm nossas matérias-primas e podemos rastrear cada matéria-prima até sua fonte original?
Essas foram as perguntas iniciais feitas pelos clientes dos meios de cultura de células da Cytiva depois que a heparina adulterada propositalmente chegou ao mercado. Cytiva começou a rastrear rigorosamente as informações básicas do fornecedor e a completar mapas de fornecedores e análises da cadeia de suprimentos. Ações adicionais garantiram que os fornecedores usassem os mesmos materiais, processos e equipamentos para produzir as matérias-primas recebidas.
Após uma investigação detalhada sobre os atributos da mídia e práticas existentes, este trabalho provou ser um passo significativo, mas preliminar, para alcançar uma cadeia de suprimentos com rastreabilidade e transparência proativas.
Quais componentes nossas matérias-primas contêm?
Embora a contaminação do produto possa se originar de uma tentativa deliberada de modificar um produto, os problemas com a variabilidade da matéria-prima vão além do reino das atividades nefastas. Por exemplo, produtos de meios de cultura de células são altamente complexos e podem ser compostos de até 100 componentes, alguns dos quais são formulados para um desempenho ideal do produto. Outros compostos incluem contaminantes, como metais, oligoelementos e solventes residuais, introduzidos de fontes de matéria-prima, inadequações de fabricação ou armazenamento e manuseio. Essa variabilidade inerente da matéria-prima pode causar atributos de mídia inconsistentes entre os lotes, mesmo quando os mesmos fornecedores e processos são usados na produção.
Quando se trata de resinas de cromatografia, desafios semelhantes se manifestam. A importância dos produtos químicos que apoiam a ativação do processo na manufatura não pode ser subestimada. As equipes da Cytiva trabalham multifuncionalmente para avaliar a criticidade da matéria-prima no que se refere ao desempenho e consistência de bom acabamento. Em seguida, desenvolvemos medidas, controles e atividades de mitigação de risco adequadas para garantir que os produtos atendam às expectativas dos clientes e apoiem a prestação segura de cuidados aos pacientes.
Qual o efeito da variação no desempenho dos meios de cultura de células?
Inconsistências de matéria-prima em um processo de biofabricação podem causar variabilidade de produção para clientes farmacêuticos. Mesmo a mais leve impureza pode influenciar a capacidade dos meios de cultura de células de apoiar o crescimento celular em estágios posteriores de desenvolvimento ou produção de terapia. O desempenho imprevisível pode afetar a qualidade do medicamento e os rendimentos previsíveis, reduzir o tempo de atividade de fabricação, aumentar os custos gerais, diminuir a confiança do cliente e impactar negativamente os pacientes.
Uma das mudanças de paradigma mais significativas na indústria biofarmacêutica nos últimos tempos foi a compreensão entre os pesquisadores e produtores de terapia de que o controle rigoroso dos parâmetros da matéria-prima é essencial para garantir o desempenho do processo repetível, desde o laboratório de pesquisa até o desenvolvimento do processo e a produção em escala real .
Se o lote for consideravelmente espesso, denso e / ou pegajoso, um misturador planetário duplo (DPM) é normalmente a melhor escolha (foto). Sua velocidade relativamente baixa depende da alta viscosidade de uma formulação para proporcionar cisalhamento, pois suas duas lâminas idênticas giram em eixos individuais enquanto circulam o lote, empurrando o material contra as superfícies do vaso e entre as lâminas. Quanto maior a viscosidade, maior o cisalhamento resultante da ação de amassamento das lâminas DPM, o que ajuda a suavizar a consistência e quebrar os aglomerados soltos.
Um misturador multi-eixo é eficaz para formulações de cápsulas que requerem alto cisalhamento, mas não são extremamente viscosas. Géis lisos ou escorregadios são frequentemente bons candidatos para processamento em um misturador de múltiplos eixos, que compreende dois ou mais agitadores acionados independentemente trabalhando em conjunto. Uma âncora de baixa velocidade pode complementar um ou dois dispositivos de alto cisalhamento, como uma lâmina de dispersor tipo disco aberta ou um conjunto de rotor / estator.
Se os requisitos de alta viscosidade e alto cisalhamento se aplicarem, a melhor solução é tipicamente um misturador planetário híbrido (foto), que combina a ação de mistura completa de um agitador planetário com o benefício adicional de um dispersor de alta velocidade. Tanto a lâmina planetária quanto o dispersor de alta velocidade giram em seus próprios eixos enquanto giram em torno de um eixo central. A lâmina planetária em órbita varre continuamente as superfícies da nave e carrega o material em direção ao dispersor. Isso ajuda a distribuir o calor resultante da lâmina em forma de dente de serra de giro rápido, mantendo a temperatura e a viscosidade uniformes em todo o lote o tempo todo. A velocidade variável permite o controle preciso das taxas de cisalhamento para minimizar a degradação de quaisquer componentes sensíveis ao cisalhamento.
