Considerações técnicas para o desenvolvimento de sólidos orais (Parte 1)

Fonte: Pfizer CentreOne

Navegar no seu projeto de sólidos orais desde o desenvolvimento até a fabricação comercial pode ser um caminho desafiador. Em uma série de duas partes, quatro especialistas em sólidos orais da rede global do Pfizer CentreOne e organizações parceiras discutem as considerações técnicas a serem consideradas. Nesta primeira parte, examinamos a importância da base técnica e da compreensão dos excipientes nas fases iniciais do seu projeto.

1) Concluir o trabalho de base técnico completo [Sandra Conway, líder de serviços técnicos da unidade de Newbridge da Pfizer na Irlanda]

A base de um programa bem-sucedido de desenvolvimento e fabricação de sólidos orais é entender os riscos potenciais do processo para fornecer um medicamento robusto. Isso envolve a avaliação das entradas do produto e do processo a partir do entendimento da formulação, caracterização do material e projeto do processo.

Entendimento de Formulação

A primeira etapa em qualquer processo de desenvolvimento ou transferência é entender sua formulação - algumas considerações-chave são as seguintes:

• O que é o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) para o ingrediente farmacêutico ativo (API)? Isso indicará sua solubilidade e permeabilidade
• Qual é o perfil de lançamento pretendido? Liberação imediata ou liberação controlada?
• Qual é a população-alvo de pacientes? População pediátrica, geriátrica ou adulta?
• Quais são os excipientes de controle críticos, sua função e atributos materiais?
• Forma de dosagem? Comprimido ou cápsula? Tamanho do tablet?
• Estágios do processo - por exemplo, compressão direta, granulação seca, granulação úmida?

Caracterização de materiais e avaliação da cadeia de suprimentos

Uma caracterização detalhada do API e dos excipientes críticos para seu impacto potencial nos atributos de qualidade do medicamento e no processo de fabricação é o próximo estágio do processo.

Esta caracterização informará:

• Propriedades físico-químicas do material, por exemplo, tamanho de partícula, estado cristalino
• Especificações e controle de materiais apropriados
• Potencial e estratégia de controle para a variabilidade do material lote a lote
• Projeto, controle e escalabilidade de processos
• Seleção e design de equipamentos
• Controles ambientais, por exemplo, temperatura, umidade, sensibilidade à luz
• Considerações de segurança, por exemplo, considerações de contenção e ATEX

Paralelamente a isso, é importante considerar a cadeia de abastecimento desses materiais críticos e a disponibilidade e canais de abastecimento e confiança que podem afetar a produção.

Design de Processo

É importante projetar seus processos de fabricação e limpeza ideais, usando os conhecimentos adquiridos com a compreensão da formulação e caracterização do material.

Recomenda-se considerar as seguintes abordagens no projeto de um processo robusto e escalonável:

• Fluxo de processo e equipamentos ideais
• Gerenciamento de risco de processo através da aplicação de FMEA
• Conclusão do desenvolvimento em pequena escala para estabelecer faixas operacionais normais e espaço de design de processo, utilizando uma abordagem estatística
• Desenvolvimento de testes em processo para garantir atributos críticos de qualidade
• Elucidação de parâmetros de processo críticos e chave
• Tecnologia analítica de processo e modelos em escala de processo, se aplicável
• Projeto de processos e métodos de limpeza ideais
• Tempos de espera e estabilidade do processo
• Captura e gerenciamento de conhecimento ao longo do ciclo de vida do produto

Essa abordagem estruturada entregará um produto robusto que atende a todos os requisitos, marcos e cronogramas do projeto.

2) Considere seus excipientes [Dr. Ali Rajabi-Siahboomi, vice-presidente e diretor científico e Dr. Alberto Genovesi, gerente técnico de área sênior, Colorcon]

Os excipientes otimizam a administração de um medicamento por meio da via de administração selecionada e sua seleção envolve várias considerações. Estes começam com as propriedades do API, fluxo, compressibilidade, solubilidade e qualquer sensibilidade que possa afetar a estabilidade do medicamento.

Outras considerações importantes incluem:

• Qual é o perfil de liberação do medicamento desejado?
• Qual processo de fabricação será usado e quais excipientes seriam adequados?
• Os excipientes interagem com a API?
• Qual revestimento de filme deve ser usado?
• Qual deve ser a aparência do design do tablet em forma, cor e tamanho?

Com base nas propriedades da API e no perfil de liberação desejado, os excipientes devem ser selecionados e submetidos a testes preliminares em relação aos padrões de qualidade e desempenho para verificar a compatibilidade e excluir os excipientes inadequados desde o início. O desenvolvimento de uma formulação robusta é fundamental, caso contrário, pequenas alterações na densidade das partículas, teor de umidade, distribuição do tamanho das partículas e morfologia dos ingredientes levarão a alterações no produto final e podem resultar em formulações sólidas orais instáveis. As mudanças nas características dos ingredientes (consistência do banho para o lote) provavelmente afetarão o desempenho da formulação final no chão de fábrica e, por fim, a qualidade do produto.

A compatibilidade da API conduzirá a seleção do excipiente, que por sua vez determina o processo de fabricação necessário. Isso terá o impacto mais significativo nos custos de produção de longo prazo. Excipientes que possuem baixa atividade de água, como amido parcialmente pré-gelatinizado, são preferidos no desenvolvimento de formulações sensíveis à umidade porque eles podem proteger os ativos da degradação hidrolítica ao se ligar fortemente à umidade durante o armazenamento. Um equívoco comum em torno da escolha dos materiais é o nível de teor de umidade do excipiente. A atividade da água, não o conteúdo absoluto de umidade, é o gatilho para reações indesejadas.

Os desenvolvedores de medicamentos também precisam considerar o que funcionará em uma escala de manufatura comercial. Uma recomendação importante é manter a estratégia de formulação simples, reduzindo os ingredientes e as etapas do processo, o que diminuirá a probabilidade de problemas mais adiante e aumentará a eficiência de custos.

A seleção de excipientes com um longo histórico de uso costuma ser a opção padrão no desenvolvimento de medicamentos, mas nem sempre é a melhor decisão e pode contribuir para o aumento dos custos e criar problemas de estabilidade se o excipiente não interagir bem com o API. Outro erro comum é focar apenas no custo das matérias-primas e não no custo total em uso ou no impacto do processo de fabricação do produto no custo.

Usando a tecnologia e os excipientes certos, é possível desenvolver uma formulação estável, fácil de escalonar e fabricar, com complexidade reduzida. A parceria com os principais fornecedores de ingredientes e equipamentos é crítica durante a fase de desenvolvimento para entender as especificações do material ou a variabilidade lote a lote que pode impactar a forma de dosagem final.