Engenharia de partículas para administração de medicamentos por inalação

Fonte: Lonza Pharma & Biotech

Por Matthew Ferguson, Pesquisador Principal Sênior

INTRODUÇÃO

O desenvolvimento de terapias para doenças pulmonares continua a ser um mercado em expansão na pesquisa farmacêutica. As taxas de doenças pulmonares estão aumentando e as doenças respiratórias continuam a ser uma das principais causas de morte e incapacidade em todo o mundo. A amplitude de compostos biológicos e de pequenas moléculas que requerem administração pulmonar está se expandindo, aumentando a demanda por terapias de inalação que sejam eficazes, robustas, acessíveis e compatíveis para uso com inaladores de pó seco.

Um aspecto chave para o desenvolvimento bem-sucedido de terapias para atender à demanda do mercado é a fabricação de formulações com os atributos de qualidade do produto adequados para aplicação por inalação. Uma ampla gama de abordagens de engenharia de partículas está disponível, mas a seleção de qual tecnologia seria melhor para um determinado ingrediente farmacêutico ativo (API) pode ser um desafio, exigindo:

1. estabelecer o perfil do produto alvo e o dispositivo de aplicação pretendido (por exemplo, inaladores de pó seco);
2. avaliando propriedades de API e conduzindo experimentos de viabilidade focados; e
3. avaliar os riscos associados a cada abordagem de engenharia de partículas candidata.

Ao compreender como as abordagens da engenharia de partículas influenciam os atributos do produto, os desenvolvedores podem estar na melhor posição para acelerar os testes clínicos, o desenvolvimento comercial e o tratamento do paciente.

Este resumo apresenta uma visão geral das tecnologias de engenharia de partículas e um estudo de caso no qual duas abordagens de engenharia são comparadas: secagem por spray (uma tecnologia "bottom-up") e moagem a jato (uma tecnologia "top-down"). Essas duas abordagens comprovadas e escalonáveis ​​são relativamente simples e costumam ser um bom ponto de partida para determinar se uma tecnologia mais complexa é necessária para o sucesso.

ENGENHARIA DE PARTÍCULAS: MUITAS ESCOLHAS

Os avanços tecnológicos na engenharia de partículas tornam possível produzir partículas de drogas em dimensões de mícrons ou nanoescala usando muitos tipos de tecnologias. Geralmente, as tecnologias podem ser divididas nas seguintes classificações: (1) bottom-up, que envolve uma mudança de forma de solução para sólida; (2) de cima para baixo, que envolve a fresagem de um material até o tamanho desejado; e (3) abordagens de combinação, que envolvem o uso de várias tecnologias para lidar com situações complexas.

Tecnologias Bottom-Up

As tecnologias de baixo para cima envolvem a dissolução do API em solução a granel, formando gotículas e, em seguida, secando as gotículas para formar partículas. Essas tecnologias incluem secagem por spray, secagem por spray por congelamento, congelamento de película fina e tecnologias de fluido supercrítico. Muitas tecnologias de baixo para cima têm precedência de uso na indústria farmacêutica e são apoiadas por um amplo conhecimento das variáveis ​​do processo. A secagem por spray é uma das tecnologias de baixo para cima mais comumente usadas devido à sua aplicabilidade a uma ampla gama de APIs e excipientes; a flexibilidade que oferece na engenharia da forma, tamanho e estado físico desejados das partículas (amorfo ou cristalino); confiabilidade; e escalabilidade.

Abordagens de cima para baixo

As tecnologias de cima para baixo envolvem moagem para reduzir o tamanho de partícula do API cristalino em um processo de uma ou várias etapas. O material de partida (ou seja, API) pode ser produzido usando muitos processos de fabricação diferentes, incluindo cristalização, secagem em massa ou liofilização, normalmente em um tamanho de partícula muito grande para ser respirável. A maioria das abordagens de cima para baixo são processos contínuos e escalonáveis ​​que podem ser usados ​​para micronizar muitos tipos de APIs. As abordagens de moagem são divididas entre moagem seca e úmida. Os tipos mais comuns de moagem a seco são moagem a jato, em que um fluxo de gás é usado para transportar partículas para fora da câmara de moagem, uma vez que o tamanho de partícula crítico é alcançado, e moagem de bolas. Na moagem úmida, estabilizadores podem ser adicionados para mitigar a energia de superfície mais alta das partículas e evitar problemas com propriedades de fluxo e uniformidade de conteúdo.

Abordagens de combinação

Combinações de tecnologias podem ser usadas em situações complexas, como quando um API tende a se aglomerar ou tem baixa solubilidade em solventes normalmente usados ​​para secagem por pulverização. Um exemplo seria usar moagem para reduzir o tamanho de partícula, seguido por secagem por pulverização para revestir o núcleo API com uma camada fina de excipiente para alterar a química da superfície da formulação. Abordagens de combinação criam possibilidades de engenharia quase ilimitadas, mas suas vantagens podem ser compensadas pela complexidade e custo que adicionam ao trem do processo de manufatura.

CLASSIFICANDO AS ESCOLHAS

Embora todas as tecnologias descritas acima possam produzir pó com características ideais de administração por inalação, compreender as vantagens e limitações das várias opções pode economizar tempo e dinheiro de desenvolvimento valioso. Por exemplo, se a moagem e a secagem por pulverização produzirem características de partículas semelhantes, a moagem pode ser a escolha certa para um caminho de desenvolvimento mais simples e de alto rendimento.

Ao selecionar uma tecnologia, os desenvolvedores devem desenvolver uma compreensão completa das características físicas e químicas do API, incluindo quaisquer limitações, como sensibilidade à temperatura ou tendências de aglomeração, uma vez que estas podem excluir certas abordagens. Por exemplo, a moagem a jato funciona bem quando um API pode ser cristalizado de forma reproduzível com uma temperatura de fusão relativamente alta. No entanto, se a cristalinidade inicial ou o tamanho do cristalito do API variar, então o tamanho de partícula resultante do API moído pode ser mais dependente dos atributos do material de partida do que dos parâmetros do processo de moagem, apresentando aumento de escala e / ou lote para - desafios de variabilidade de lote. Da mesma forma, se a temperatura de fusão do API for muito baixa, aumenta a probabilidade de produção de material amorfo durante a moagem.

Se, depois de comparar as tecnologias candidatas, nenhuma escolha clara surgir, várias opções de tecnologia podem ser consideradas simultaneamente no início do desenvolvimento, auxiliadas por testes de viabilidade focados para examinar mais detalhadamente as escolhas. A avaliação simultânea é preferível a investigar tecnologias sequencialmente, uma vez que acelera o processo de desenvolvimento.

COMPARAÇÃO DE ESTUDO DE CASO

Como um caso de teste para comparar as abordagens de baixo para cima e de cima para baixo para a administração de drogas por inalação, o manitol cristalino foi projetado usando secagem por pulverização e moagem a jato para produzir partículas de tamanho respirável. O manitol tem sido usado em um teste de bronquite osmótico indireto e para aumentar a depuração mucociliar e tosse das secreções retidas no pulmão. Para a abordagem de baixo para cima, o manitol foi dissolvido em água e seco por pulverização usando parâmetros de processo selecionados para produzir a distribuição de tamanho de partícula desejada para administração de droga por inalação. Para a abordagem de cima para baixo, o mesmo material de partida foi moído a jato - novamente, com parâmetros especificamente escolhidos para produzir a distribuição correta do tamanho de partícula para a entrega do medicamento por inalação.

A Figura 1 mostra a distribuição de tamanho ponderado por volume das partículas e a Tabela 1 mostra a distribuição de tamanho de partícula. Como esses resultados mostram, o tamanho da partícula moída a jato era principalmente menor e tinha uma distribuição de tamanho mais ampla do que o material seco por pulverização. No entanto, as morfologias das partículas eram drasticamente diferentes, como mostrado nas imagens de microscopia eletrônica de varredura (MEV) na Figura 2. As partículas secas por spray eram esféricas, enquanto as partículas moídas a jato tinham bordas claramente definidas e seções transversais aproximadamente retangulares. Essas diferenças podem resultar em diferenças no tamanho aerodinâmico, mesmo que a densidade das partículas seja a mesma.

Figura 1: Distribuição geométrica do tamanho de partícula de manitol seco por pulverização e moído a jato, medido por difração a laser

Tabela 1: Distribuição de tamanho de partícula de manitol seco por pulverização e moído a jato, medido por difração a laser [D (v 0,1) = tamanho do percentil do 10º volume, D (v 0,5 = tamanho do percentil do volume 50, etc.

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Figura 2: Imagens SEM de Manitol Spray-Dried (A) e Jet-Milled

Para avaliar como esses pós se comportariam na administração de drogas por inalação, um medidor aerodinâmico de partículas TSI (St. Paul, Minnesota, EUA) foi usado com análise de tempo de voo para determinar a distribuição aerodinâmica do tamanho das partículas dos pós. A Tabela 2 resume os dados, mostrando que o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD) dos dois materiais foi semelhante. No entanto, a distribuição mais ampla das partículas grandes no manitol moído a jato resulta em uma fração menor sendo eficaz para entrega por inalação (definida como partículas com um diâmetro aerodinâmico inferior a 5 µm).

Tabela 2: Resumo do tamanho aerodinâmico, conforme medido pelo tempo de voo

Nesse caso, tanto a secagem por spray quanto a moagem a jato parecem ser opções de tecnologia viáveis, apesar da diferença na morfologia das partículas. A comparação da cristalinidade entre os dois tipos de partículas pode ajudar a elucidar se qualquer um dos materiais contém material amorfo significativo ou se a estrutura do cristal pode ser suscetível a alterações com o calor e a umidade ao longo do tempo.

RESUMO

A seleção da melhor tecnologia para um produto de entrega de medicamento por inalação requer uma consideração cuidadosa das características do API e do perfil do produto alvo. Geralmente, tecnologias simples, escalonáveis ​​e bem caracterizadas são preferíveis, tornando a secagem por spray e moagem a jato excelentes primeiras escolhas para muitos APIs. Avaliando essas abordagens inicialmente, os desenvolvedores podem determinar se uma tecnologia mais complicada é necessária e qual caminho é mais adequado para a API e o produto em questão. Se várias tecnologias forem adequadas, os desenvolvedores podem otimizar a velocidade para a clínica e o paciente, levando em consideração o rendimento do processo, o rendimento e a disponibilidade do equipamento.

SOBRE LONZA

A engenharia de partículas - crítica para alcançar a distribuição de tamanho de partícula necessária para a entrega eficaz de medicamentos por inalação - é um ponto forte da Lonza. As décadas de experiência da empresa, especialização em formulação e engenharia e ampla gama de recursos de fabricação tornam a Lonza a parceira preferida para aplicações de entrega de medicamentos por inalação. O desenvolvimento da empresa e as capacidades de fabricação de pó para inalação clínica - localizadas em Bend, Oregon, EUA - dão suporte a todas as fases de desenvolvimento do produto para inalação. Secagem por pulverização em pequena escala, moagem úmida e moagem a jato estão disponíveis para o trabalho inicial de viabilidade. Salas limpas de última geração para secagem por spray e enchimento de cápsulas também estão disponíveis, assim como uma suíte de alta contenção para o manuseio seguro de compostos biológicos e pequenos de alta potência. A Lonza possui recursos de moagem a jato e secagem por spray em escala clínica e comercial em locais em todo o mundo. Para aprender mais, por favorvisite nosso website .

 

Obstáculos regulatórios de dose oral sólida e como abordá-los

Fonte: Pfizer CentreOne

Por Gillian Miller e Beth Kendserky, Pfizer CentreOne

Em sua busca para atender aos requisitos regulamentares para seu projeto de sólidos orais, você pode encontrar obstáculos significativos. Antecipar isso no início e planejar cuidadosamente sua abordagem pode ajudar. Especialistas na rede global Pfizer CentreOne, Gillian Miller, líder em tecnologia analítica de processos e análise de dados e Beth Kendsersky, líder em química regulatória global, fabricação e controles (CMC) discutem desafios regulatórios comuns e como abordá-los.

Meu produto oral sólido adicionou complexidade

As expectativas regulatórias dependem da complexidade da forma de dosagem oral sólida. Há algum excipiente novo ou compendial em sua forma de dosagem que requeira controles adicionais para garantir a qualidade e estabilidade do produto? O seu processo é compreendido bem o suficiente para saber quais parâmetros têm um impacto na capacidade do seu produto de atender aos atributos críticos de qualidade, ou seja, você tem uma estratégia de controle adequada? A sua forma de dosagem tem características de liberação modificadas? Existem métodos validados? Estas são apenas algumas das questões que devem ser consideradas para entender os riscos regulatórios potenciais para suas formas de dosagem orais.

O desenvolvimento de um bom método analítico também é fundamental para permitir o monitoramento da qualidade de um produto. Especificamente, a dissolução é um atributo de qualidade crítico para as formas de dosagem oral e o desenvolvimento de um método de dissolução discriminante é importante. As especificações apropriadas também devem estar em vigor para monitorar a identidade, resistência, qualidade, pureza e potência de seu produto ao longo de seu ciclo de vida e essas especificações são frequentemente um ponto a ser negociado com agências reguladoras globais. As especificações que são muito vagas correm o risco de passar por lotes que não são de um padrão adequado, enquanto as especificações que são muito rígidas podem causar a rejeição de lotes com qualidade aceitável. Para enfrentar este desafio, as empresas e reguladores estão cada vez mais focados no que é denominado especificações clinicamente relevantes(CRS). São especificações que levam em consideração o impacto clínico das variações nos atributos críticos de qualidade (CQA) e parâmetros do processo, garantindo um desempenho consistente do produto.

Meu lote foi rejeitado

Razões comuns para rejeições de lote 1 incluem lacunas na qualidade do produto, lacunas no processo de investigação e questões mais amplas de gerenciamento de qualidade dentro de uma organização.

Para minimizar o risco de qualquer tipo de rejeição, é importante melhorar a qualidade fundamental do produto, adotando uma abordagem de ciclo de vida de ponta a ponta e estabelecendo um processo harmonizado de melhores práticas dentro de sua organização. No próprio processo, também é possível mitigar a rejeição do lote por meio de testes completos no processo, implementando a tecnologia analítica de processo (PAT) e projetando os controles apropriados.

Também é fundamental utilizar uma abordagem multifuncional internamente e se envolver com as próprias autoridades regulatórias para garantir uma maior chance de sucesso do projeto. No Pfizer CentreOne, formamos uma equipe multifuncional durante o desenvolvimento, consistindo em P&D analítico, P&D químico, desenvolvimento de produtos, operações comerciais e suprimentos e membros regulamentares do CMC. Trabalhando em conjunto, essa equipe pode identificar os riscos para o programa, desenvolver uma estratégia para mitigar esses riscos e decidir quando buscar feedback regulatório sobre sua estratégia.

As reuniões regulatórias são uma das melhores ferramentas para buscar clareza e discutir soluções diretamente com o regulador. É importante colaborar de perto com os reguladores desde o início de um projeto e chegar para discutir os riscos e problemas potenciais antes que a autorização de comercialização seja registrada. Existem também organizações dentro das agências regulatórias que podem fornecer ajuda adicional se você tiver um processo complexo ou inovador ou uma forma de dosagem complexa, como a equipe de tecnologia emergente (ETT) da FDA .

Meu produto de sólidos orais é destinado a vários mercados

A falta de harmonização regulatória internacional para medicamentos significa que ainda existem diferentes requisitos em todo o mundo para obter a aprovação de seus produtos de forma farmacêutica oral sólida. O segredo é garantir que você conheça bem os requisitos desses mercados ou trabalhar com um parceiro experiente que os conheça.

Os requisitos regulamentares nos principais países da ICH (ou seja, EUA, UE e Japão) estão bem documentados, mas frequentemente sujeitos a interpretação. Além disso, um obstáculo comum para outros mercados globalmente é não estar suficientemente ciente dos requisitos regulatórios regionais, especialmente nos mercados da África, Oriente Médio, América Latina ou Ásia-Pacífico. Por exemplo, informações detalhadas do método, dados de validação do processo final , formatos exclusivos para informações resumidas e outros documentos auxiliares do tipo GMP são necessários em várias dessas submissões do mercado para obter aprovações regulatórias.

Do ponto de vista logístico, você deve estar ciente de onde seu produto será comercializado para garantir que a forma farmacêutica possa suportar os requisitos de envio. Características como a dureza do comprimido podem ser críticas se um produto for enviado globalmente e estudos de envio são necessários para avaliar como ele é afetado em trânsito. Também pode haver diferenças na imagem comercial (tamanho, formato, marcação do comprimido) em mercados que exigirão maior escrutínio do sistema de qualidade.

Há uma lacuna na minha solicitação de novo medicamento (arquivamento de NDA)

Os comprimidos e cápsulas representam cerca de metade de todos os NDAs, o que os torna a forma farmacêutica mais comum atualmente 2 . Embora haja um precedente extenso e menos complexidade em comparação com as formas de dosagem não tradicionais, o trabalho de desenvolvimento por trás de um produto de dosagem sólida oral ainda pode se tornar um obstáculo regulatório se for insuficiente.

A falta de um trabalho de desenvolvimento detalhado no início da cobertura de questões de função do excipiente e características da molécula, por exemplo, pode levar a lacunas ao preencher seu NDA. Você pode estar trabalhando com uma formulação adequada ao objetivo, mas não perfeita, o que resultará em um aumento no número de alterações do CMC após a aprovação. Isso geralmente acontece com um produto inovador quando o desenvolvimento do produto foi acelerado. Independentemente disso, as avaliações de risco de seu produto e processo e o estabelecimento de uma estratégia de controle apropriada são necessárias para mitigar os riscos regulatórios. Isso pode ser feito usando uma abordagem de qualidade por design (QbD) para desenvolver uma dose sólida oral que seja robusta e atenda a todos os requisitos regulamentares.

Para saber mais sobre o suporte regulatório do Pfizer CentreOne, entre em contato conosco em PfizerCentreOne@pfizer.com

1 Tendência de dados de deficiência de inspeção MHRA GMP 2016; Análise de WLs da FDA de 2015-2017

2 https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2018

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USP <1207> atualiza recomendações de testes de vazamento para empresas farmacêuticas

Fonte: Pfeiffer Vacuum Inc.

Por Hemi Sagi

A integridade da embalagem é definida como a capacidade da embalagem de evitar a perda do produto, manter a esterilidade do produto e, em alguns casos, evitar a entrada de oxigênio ou manter pressões de espaço livre sub-atmosféricas. Como resultado, o teste de integridade de fechamento de contêiner é uma etapa importante na preparação e transporte de muitos produtos diferentes. Ao contrário de outros dispositivos produzidos em massa, filtros de sangue, cateteres, sondas diagnósticas, seringas, tubos de ventilação e outros itens devem atender aos requisitos estritos definidos pela Food and Drug Administration (FDA).

No outono passado, a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) divulgou as revisões propostas para o capítulo geral Embalagem de Produto Estéril - Avaliação de Integridade <1207> para comentários públicos no Fórum Farmacopéico. USP <1207> foi projetado para oferecer orientação sobre métodos e qualificação de teste de vazamento de integridade de fechamento de recipiente. Embora o documento não seja regulamentar ou prescritivo, o Painel de especialistas em integridade de pacotes da USP expandiu consideravelmente o original, que era breve, desatualizado e repleto de informações de alto nível. A revisão proposta agora fornece mais informações sobre métodos adicionais de detecção de vazamentos para ajudar os usuários a identificar quais opções podem funcionar melhor para eles, dividindo suas escolhas em dois subgrupos: determinísticos e probabilísticos.

Tecnologia Determinística

USP <1207> define tecnologia determinística como um método que está menos sujeito a erros, particularmente erros humanos. Normalmente, isso significa que ele usa equipamento de teste de vazamento, requer menos preparação da embalagem e oferece resultados quantitativos. Um exemplo de método determinístico que não é destrutivo seria, portanto, a extração em massa, em que uma amostra é selada em uma câmara fechada, criando um vácuo. Uma vez que o vácuo é estabelecido, o equipamento de detecção de vazamento é usado para monitorar a quantidade de fluxo de ar necessária para manter esse estado, com a quantidade de fluxo necessária para manter o vácuo estável igual à quantidade de fluxo que escapa de qualquer vazamento. O método requer que parâmetros de teste específicos sejam definidos e monitorados, mas o método de detecção de vazamento reportará os resultados quantitativamente, pode ser aplicado a uma ampla variedade de produtos e requer pouca preparação do próprio objeto.

Métodos Probabilísticos

Em contraste, os métodos probabilísticos estão altamente sujeitos a erros e incluem vários sistemas tradicionais de detecção de vazamentos usados ​​pela indústria farmacêutica. Os especialistas em testes de vazamento concordam que esses testes têm seu lugar quando são devidamente aplicados; entretanto, o Painel concorda que o teste probabilístico não deve ser usado para estabelecer a integridade inerente de um pacote.

Essas mudanças representam o potencial para economia de longo prazo, segurança e muito mais. A revisão proposta abre caminho para alcançar uma melhor segurança dos produtos e proteção para os consumidores, adotando tecnologias mais novas e atualizadas. O método de extração em massa é uma tecnologia de detecção de vazamento em que a ATC é especializada. Entre em contato com a ATC para obter mais informações.

 

De Pharma To Biopharma - Programas de educação e treinamento de força de trabalho convergem para atender às necessidades da indústria

Por Kamal A. Rashid, Ph.D.

Em 1982, quando o FDA aprovou o primeiro medicamento recombinante (insulina), havia uma linha clara entre as empresas farmacêuticas e, como eram chamadas na época, as empresas de biotecnologia. Essa linha desapareceu na história, com a convergência da indústria biofarmacêutica. Esta indústria em rápida evolução está pronta para uma nova era de crescimento; no entanto, o desenvolvimento da força de trabalho continua sendo uma limitação significativa, particularmente para produtos biológicos de fabricação.

A severidade do desafio da força de trabalho está nas manchetes há meses, à medida que as empresas tentam aumentar a produção de vacinas e medicamentos para combater o COVID-19. Talvez a falha de lote mais pública da história dos produtos biológicos, o descarte de 15 milhões de doses da vacina COVID-19 da Johnson & Johnson, supostamente por causa de erro humano na fábrica da Emergent BioSolutions em Maryland, é uma ilustração dolorosa da necessidade de maior escala e programas de treinamento mais eficazes em todo o espectro de biofabricação.

Para atender a essa necessidade, é hora de os programas de educação e treinamento da força de trabalho convergirem como a indústria. Vários anos antes que o SARS-CoV-2 emergisse para deflagrar uma pandemia, o Albany College of Pharmacy and Health Sciences (ACPHS) em Nova York começou a planejar sua própria convergência de programas acadêmicos de farmácia e biofarmacêuticos. A visão era alavancar o currículo clássico de farmácia, que é focado na biologia das doenças humanas e nas ciências farmacêuticas, com novas experiências práticas de laboratório fazendo produtos biológicos, de banco de células à purificação.

Como você sabe, fabricar produtos biológicos é um processo muito mais complicado do que sintetizar drogas de pequenas moléculas. Numerosos estudos nos últimos anos identificaram a dificuldade de recrutar e reter pessoas para trabalhar na biofabricação como um grande constrangimento para as empresas.

Programas de educação biofarmacêutica: como tudo começou

Durante as décadas de 1980 e 1990, a incipiente indústria de biotecnologia era relativamente pequena, comparada à Big Pharma. O conjunto de tecnologia usado na época era limitado e as empresas de biotecnologia assumiram todo o fardo de treinar seus funcionários. Na Penn State University em 1989, meus colegas e eu lançamos um programa de treinamento em biotecnologia e bioprocessamento, um dos primeiros em uma universidade, com cursos práticos, curtos, mas intensivos. Na época, estava ficando claro que a ciência e a tecnologia estavam avançando rapidamente e, para que a indústria de biotecnologia crescesse, um canal melhor para o desenvolvimento da força de trabalho era necessário. O programa ajudou significativamente a indústria de base biológica na década de 1990, que estava usando os biorreatores menos sofisticados da época.

Ao longo da década de 1990 e na década de 2000, várias faculdades comunitárias começaram a desenvolver programas introdutórios para posições operacionais de nível de entrada em biofabricação. O governo federal apoiou esses programas com milhões de dólares em financiamento devido às oportunidades potenciais de crescimento de longo prazo da indústria. Várias universidades estabeleceram programas de graduação em engenharia de bioprocessos e alguns centros de bioprocessos. Eles ofereceram alguns programas de treinamento de curta duração e essa infraestrutura educacional ajudou a crescer a indústria de biotecnologia.  

Mesmo hoje, entretanto, a maioria dos programas de graduação em ciências da vida tem pouca ou nenhuma exposição à ciência e aos métodos usados ​​para projetar, validar, ampliar e produzir produtos biológicos.

Como o modelo de treinamento da força de trabalho da indústria não é suficiente

A realidade é que a maioria das empresas de biomanufatura depende fortemente de programas de treinamento interno para fazer com que os novos contratados aprendam o básico. Isso pode levar meses e recursos significativos; no entanto, é inevitável porque o risco de erro humano levando a desvios, contaminação ou falha do lote é significativo. Os programas de treinamento interno também são responsáveis ​​por atender aos requisitos da FDA para manter as competências dos funcionários existentes. Além disso, o rápido avanço das novas tecnologias requer o retreinamento dos funcionários estabelecidos em novos sistemas, instrumentação e técnicas.

Mesmo antes da pandemia, a indústria precisava de trabalhadores mais qualificados. Anticorpos monoclonais, como Humira, Opdivo e outros, agora dominam as vendas para a indústria e estão rotineiramente entre as 10 terapias mais vendidas nos Estados Unidos. Eles continuarão a crescer, mesmo à medida que anticorpos mais avançados, anticorpos bi-específicos, fragmentos de anticorpos, imunoterapias de conjugado de anticorpo e droga (ADC) e outras entidades biológicas avançam por vários estágios de desenvolvimento. Esse pipeline pré-pandêmico já era robusto e precisará ser apoiado por programas de força de trabalho para processos de biofabricação estabelecidos.

Isso significa que o desafio da força de trabalho se tornará ainda mais grave nos próximos anos, porque o cadinho do COVID-19 aprimorou as tecnologias médicas que são capazes de tratar não apenas doenças infecciosas, mas muitas outras condições anteriormente consideradas intratáveis, de doenças genéticas raras a doenças mais prevalentes , incluindo doenças cardíacas, câncer, diabetes e várias doenças neurodegenerativas. Haverá grande demanda por essas novas terapias, sobrecarregando ainda mais a capacidade da indústria biofarmacêutica.

Como o ACPHS está atendendo à necessidade de mais profissionais biofarmacêuticos

A ACPHS em Nova York está abordando essa lacuna de desenvolvimento da força de trabalho com a abertura do Centro da Família Stack para Educação e Treinamento Biofarmacêutico (CBET), o primeiro centro de bioprocessamento estabelecido em uma faculdade de farmácia nos Estados Unidos.

Traçando sua história até 1881, a ACPHS é uma das faculdades de farmácia originais do país. Talvez mais conhecido por treinar farmacêuticos comunitários, o público em geral pode não perceber o rigor científico de um currículo de uma “faculdade de farmácia”. Na verdade, o ACPHS e suas instituições semelhantes têm o currículo mais sólido em desenvolvimento, formulação e ciência da atividade de medicamentos em domínios de moléculas pequenas e grandes disponíveis no ensino superior atualmente.

Historicamente, a maioria dos graduados do ACPHS tornaram-se farmacêuticos ativos; no entanto, hoje metade dos novos alunos está cursando microbiologia, ciências farmacêuticas e saúde pública. Muitos dos ex-alunos da escola trabalham na indústria biofarmacêutica em uma ampla gama de funções científicas, regulatórias e administrativas. A ACPHS foi classificada em primeiro lugar no país em retorno sobre o investimento pelo Centro de Educação e Força de Trabalho da Universidade de Georgetown em 2019, portanto, os dados indicam que nossa abordagem funcionou bem para os alunos.

Com base nessa história e na missão da instituição de estar na vanguarda da educação em ciências da saúde, a liderança da faculdade decidiu concentrar mais recursos em biofármacos. Após vários anos de planejamento, o CBET foi lançado em janeiro - sua primeira fase é uma instalação de bioprocessamento em escala de bancada, operando em um ambiente de cGMP simulado, proporcionando aos alunos experiências práticas com cultura de células e processos de fermentação microbiana.

No CBET, os alunos aprendem todos os aspectos do bioprocessamento, upstream e downstream, com ênfase na garantia e controle de qualidade e nos aspectos regulatórios do bioprocessamento, que são significativamente diferentes dos medicamentos de pequenas moléculas. Eles irão produzir anticorpos, proteínas recombinantes, enzimas e outros produtos biológicos. Com o tempo, construiremos instalações para programas de terapia celular e genética.

Enquanto trabalhamos com as restrições do COVID-19, nosso primeiro grupo de alunos é pequeno; no entanto, temos vários alunos de graduação (juniors e seniors com pré-requisitos adequados) e vários alunos de pós-graduação agora matriculados. Esses alunos já estão focados em trabalhar na indústria biofarmacêutica, motivados para ajudar a melhorar a vida das pessoas, trazendo produtos biológicos avançados para a clínica.

Sidney Sheppard, um estudante do ACPHS estudando biociências moleculares, verifica o pH online durante um experimento de aumento de escala de células CHO de frascos giratórios em um biorreator de bancada no Stack Family Center for Biofharmaceutical Education and Training (CBET).

No curso de cultura de células de mamíferos que estou ministrando atualmente no CBET, um de nossos laboratórios faz os alunos começarem com um estoque congelado de células Vero e cultivá-las em frascos-T. Em seguida, eles aprenderam como aumentar as células em grânulos de microtransportadores em frascos giratórios. Em relação ao laboratório, discutimos a relevância dessas células e processos para uso na fabricação de vacinas. Em outro projeto de laboratório, os alunos expandiram células CHO em suspensão de frascos agitados para frascos giratórios e em biorreatores de bancada. Ao longo do caminho, discutimos como esse método é usado para a produção de anticorpos e proteínas.

Fiquei impressionado com os alunos do ACPHS. Eles são espertos e motivados, e todos os que estão estudando no CBET planejam seguir carreira na indústria biofarmacêutica. Eles se formarão com experiências práticas em processamento upstream e downstream. Eles terão uma visão geral dos aspectos regulatórios da biofabricação, além de sua extensa experiência em ciências farmacêuticas. Acredito que serão grandes acréscimos às empresas que lhes derem oportunidades.

Os alunos da ACPHS que buscam o doutorado em farmácia também farão cursos e realizarão projetos fundamentais no CBET. Os farmacêuticos desempenham um papel importante ajudando os pacientes (e equipes clínicas) a gerenciar os regimes de medicação. À medida que os produtos biológicos se tornam uma parte maior do mercado terapêutico humano, os farmacêuticos, na verdade, se tornarão biofarmacêuticos. Também desenvolvemos um programa para farmacêuticos em início ou meio de carreira que já trabalham em um ambiente comunitário e que estão interessados ​​em fazer a transição para a indústria. É chamado de Princípios de Biofabricação para Farmacêuticos e tem uma combinação de palestras online e laboratórios presenciais. Desenvolvemos este curso para ajudar os farmacêuticos, que já têm um grande conhecimento de formulação de medicamentos, farmacocinética, farmacodinâmica e ciências relacionadas,

Além de aumentar os programas de graduação e pós-graduação que lançarão os alunos em uma carreira biofarmacêutica, o CBET também está fazendo parceria com empresas biofarmacêuticas regionais para ajudá-los a desenvolver sua força de trabalho com programas de treinamento de curta duração. Também trabalharemos com empresas para executar projetos de prova de conceito para alguns de seus primeiros programas.

Já criamos estruturas de programa para cultura de células de mamíferos, tanto em suspensão quanto em células dependentes de ancoragem. Equipamos os laboratórios para executar culturas em lote, lote alimentado e perfusão. Os alunos e trainees se concentrarão no design de processos, aumento de escala, otimização de mídia e controle de qualidade. Nossos programas downstream cobrem a separação e purificação de produtos proteicos, incluindo técnicas de centrifugação, filtração e cromatografia, e proteômica de alto rendimento e utilização de espectrometria de massa na identificação de proteínas.

Com a tecnologia avançando constantemente, os títulos melhorando e a terapêutica de precisão se tornando realidade, a biofabricação está se movendo em direção à produção de lotes menores de um número cada vez maior de produtos. Além disso, espera-se que a terceirização cresça significativamente, com o desenvolvimento de contratos e as organizações de manufatura obrigadas a mudar os processos rapidamente para acomodar as necessidades do cliente. Isso significa que a flexibilidade se torna essencial. Os funcionários da biomanufatura devem desenvolver habilidades nos processos upstream e downstream, usando diferentes sistemas de expressão e plataformas de tecnologia. A maneira mais eficiente de ministrar esse tipo de treinamento é em um centro independente, onde os funcionários podem enfrentar novos desafios, desenvolver novas habilidades e aprender com seus erros, sem colocar em risco o produto real.

A convergência de Big Pharma e biotecnologia levou várias décadas. A expansão dos programas educacionais e de desenvolvimento da força de trabalho para apoiar a indústria biofarmacêutica deve acontecer agora. O setor está em uma necessidade crítica de mais pessoas talentosas, e ampliar o impacto dos programas tradicionais de faculdade de farmácia faz parte da solução.

Sobre o autor:

Kamal A. Rashid, Ph.D., é diretor fundador do Centro da Família Stack para Educação e Treinamento Biofarmacêutico (CBET), professor de ciências básicas e clínicas e professor de ciências farmacêuticas no Albany College of Pharmacy and Health Sciences. Para obter mais informações sobre o CBET, vá para cbet.acphs.edu .

 

Considerações técnicas para o desenvolvimento de sólidos orais (Parte 1)

Fonte: Pfizer CentreOne

Navegar no seu projeto de sólidos orais desde o desenvolvimento até a fabricação comercial pode ser um caminho desafiador. Em uma série de duas partes, quatro especialistas em sólidos orais da rede global do Pfizer CentreOne e organizações parceiras discutem as considerações técnicas a serem consideradas. Nesta primeira parte, examinamos a importância da base técnica e da compreensão dos excipientes nas fases iniciais do seu projeto.

1) Concluir o trabalho de base técnico completo [Sandra Conway, líder de serviços técnicos da unidade de Newbridge da Pfizer na Irlanda]

A base de um programa bem-sucedido de desenvolvimento e fabricação de sólidos orais é entender os riscos potenciais do processo para fornecer um medicamento robusto. Isso envolve a avaliação das entradas do produto e do processo a partir do entendimento da formulação, caracterização do material e projeto do processo.

Entendimento de Formulação

A primeira etapa em qualquer processo de desenvolvimento ou transferência é entender sua formulação - algumas considerações-chave são as seguintes:

• O que é o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) para o ingrediente farmacêutico ativo (API)? Isso indicará sua solubilidade e permeabilidade
• Qual é o perfil de lançamento pretendido? Liberação imediata ou liberação controlada?
• Qual é a população-alvo de pacientes? População pediátrica, geriátrica ou adulta?
• Quais são os excipientes de controle críticos, sua função e atributos materiais?
• Forma de dosagem? Comprimido ou cápsula? Tamanho do tablet?
• Estágios do processo - por exemplo, compressão direta, granulação seca, granulação úmida?

Caracterização de materiais e avaliação da cadeia de suprimentos

Uma caracterização detalhada do API e dos excipientes críticos para seu impacto potencial nos atributos de qualidade do medicamento e no processo de fabricação é o próximo estágio do processo.

Esta caracterização informará:

• Propriedades físico-químicas do material, por exemplo, tamanho de partícula, estado cristalino
• Especificações e controle de materiais apropriados
• Potencial e estratégia de controle para a variabilidade do material lote a lote
• Projeto, controle e escalabilidade de processos
• Seleção e design de equipamentos
• Controles ambientais, por exemplo, temperatura, umidade, sensibilidade à luz
• Considerações de segurança, por exemplo, considerações de contenção e ATEX

Paralelamente a isso, é importante considerar a cadeia de abastecimento desses materiais críticos e a disponibilidade e canais de abastecimento e confiança que podem afetar a produção.

Design de Processo

É importante projetar seus processos de fabricação e limpeza ideais, usando os conhecimentos adquiridos com a compreensão da formulação e caracterização do material.

Recomenda-se considerar as seguintes abordagens no projeto de um processo robusto e escalonável:

• Fluxo de processo e equipamentos ideais
• Gerenciamento de risco de processo através da aplicação de FMEA
• Conclusão do desenvolvimento em pequena escala para estabelecer faixas operacionais normais e espaço de design de processo, utilizando uma abordagem estatística
• Desenvolvimento de testes em processo para garantir atributos críticos de qualidade
• Elucidação de parâmetros de processo críticos e chave
• Tecnologia analítica de processo e modelos em escala de processo, se aplicável
• Projeto de processos e métodos de limpeza ideais
• Tempos de espera e estabilidade do processo
• Captura e gerenciamento de conhecimento ao longo do ciclo de vida do produto

Essa abordagem estruturada entregará um produto robusto que atende a todos os requisitos, marcos e cronogramas do projeto.

2) Considere seus excipientes [Dr. Ali Rajabi-Siahboomi, vice-presidente e diretor científico e Dr. Alberto Genovesi, gerente técnico de área sênior, Colorcon]

Os excipientes otimizam a administração de um medicamento por meio da via de administração selecionada e sua seleção envolve várias considerações. Estes começam com as propriedades do API, fluxo, compressibilidade, solubilidade e qualquer sensibilidade que possa afetar a estabilidade do medicamento.

Outras considerações importantes incluem:

• Qual é o perfil de liberação do medicamento desejado?
• Qual processo de fabricação será usado e quais excipientes seriam adequados?
• Os excipientes interagem com a API?
• Qual revestimento de filme deve ser usado?
• Qual deve ser a aparência do design do tablet em forma, cor e tamanho?

Com base nas propriedades da API e no perfil de liberação desejado, os excipientes devem ser selecionados e submetidos a testes preliminares em relação aos padrões de qualidade e desempenho para verificar a compatibilidade e excluir os excipientes inadequados desde o início. O desenvolvimento de uma formulação robusta é fundamental, caso contrário, pequenas alterações na densidade das partículas, teor de umidade, distribuição do tamanho das partículas e morfologia dos ingredientes levarão a alterações no produto final e podem resultar em formulações sólidas orais instáveis. As mudanças nas características dos ingredientes (consistência do banho para o lote) provavelmente afetarão o desempenho da formulação final no chão de fábrica e, por fim, a qualidade do produto.

A compatibilidade da API conduzirá a seleção do excipiente, que por sua vez determina o processo de fabricação necessário. Isso terá o impacto mais significativo nos custos de produção de longo prazo. Excipientes que possuem baixa atividade de água, como amido parcialmente pré-gelatinizado, são preferidos no desenvolvimento de formulações sensíveis à umidade porque eles podem proteger os ativos da degradação hidrolítica ao se ligar fortemente à umidade durante o armazenamento. Um equívoco comum em torno da escolha dos materiais é o nível de teor de umidade do excipiente. A atividade da água, não o conteúdo absoluto de umidade, é o gatilho para reações indesejadas.

Os desenvolvedores de medicamentos também precisam considerar o que funcionará em uma escala de manufatura comercial. Uma recomendação importante é manter a estratégia de formulação simples, reduzindo os ingredientes e as etapas do processo, o que diminuirá a probabilidade de problemas mais adiante e aumentará a eficiência de custos.

A seleção de excipientes com um longo histórico de uso costuma ser a opção padrão no desenvolvimento de medicamentos, mas nem sempre é a melhor decisão e pode contribuir para o aumento dos custos e criar problemas de estabilidade se o excipiente não interagir bem com o API. Outro erro comum é focar apenas no custo das matérias-primas e não no custo total em uso ou no impacto do processo de fabricação do produto no custo.

Usando a tecnologia e os excipientes certos, é possível desenvolver uma formulação estável, fácil de escalonar e fabricar, com complexidade reduzida. A parceria com os principais fornecedores de ingredientes e equipamentos é crítica durante a fase de desenvolvimento para entender as especificações do material ou a variabilidade lote a lote que pode impactar a forma de dosagem final.