Seis desafios da API que podem estar retardando seu desenvolvimento e como evitá-los

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Andreas Stolle, Peter Pöechlauer, Ph.D. e Bernt-Dietmar Schober

Os desafios para novos medicamentos que procuram entrar no mercado são numerosos e variados. Mas muitos são autoinfligidos - especialmente no desenvolvimento de pequenas moléculas. Persiste uma percepção perigosa de que, além de APIs altamente potentes, os medicamentos de pequenas moléculas têm requisitos de processo simples. A realidade, entretanto, é que a maioria das APIs exigirá várias etapas ou um trabalho inicial significativo para evitar atrasos no desenvolvimento, retrabalho ou falha total.

Uma das melhores maneiras de se manter dentro do cronograma é começar com um entendimento sólido dos desafios de API mais comuns. A conscientização o ajudará a escolher um parceiro de desenvolvimento com a capacidade de resolver problemas antes que afetem seu cronograma.

Problema no. 1: Moléculas mais complexas
Historicamente, medicamentos de pequenas moléculas têm sido relativamente simples do ponto de vista da química e da fabricação, mas isso mudou nos últimos 10 anos, e não apenas para medicamentos de alta potência. 1 Novas classes terapêuticas surgiram com base em novas químicas, como medicamentos antivirais e oncológicos, que trazem uma série de novos desafios para o desenvolvimento. Os problemas de tamanho, biodisponibilidade e estabilidade são todos subprodutos desses NCEs mais complexos, que às vezes exigem que o método de entrega seja descoberto na fase pré-clínica, em vez da Fase I ou II. Para um gerente de projeto ou diretor CMC com experiência em indústria farmacêutica, o grande número de etapas de síntese pode ser uma grande surpresa - existem exemplos com até 19 transformações químicas consecutivas.

Questão 2: Problemas da cadeia de suprimentos
Muitos dos candidatos a medicamentos de hoje não são apenas mais complexos de se desenvolver, eles têm cadeias de suprimentos mais complexas. Um maior número de ingredientes - e mais etapas para criá-los - são necessários, exigindo mais fornecedores. Às vezes, espalhar o fornecimento por vários fornecedores reduz o risco, mas, com mais frequência, aumenta, pois mais elos na cadeia aumentam a probabilidade de problemas.

Outro problema é a disponibilidade de matéria-prima, que responde por nove por cento da escassez de medicamentos para terapias aprovadas. 2Como a escassez de medicamentos pode ter um efeito profundo nos pacientes, o momento de garantir um suprimento ininterrupto está na formulação - quando matérias-primas abundantes podem ser selecionadas para evitar problemas futuros. Uma boa maneira de os patrocinadores gerenciarem o risco de matéria-prima é fazer parceria com um CDMO que pode assumir a terceirização e garantir o fornecimento. Finalmente, embora seja esperado que novos regulamentos tenham impacto sobre a forma como os medicamentos são fabricados, seus efeitos não param por aí. Agora, o transporte e a travessia de materiais também estão sujeitos ao controle regulatório - um problema crescente, dada a globalização do desenvolvimento de medicamentos. No mínimo, os custos podem aumentar devido a impostos de vários países. No entanto, sem a supervisão de um gerente de projeto especializado, também é fácil quebrar o cronograma devido à papelada, inspeções ou outros obstáculos regulatórios.

Questão no. 3: “Toldos para o próximo marco”
Muitas empresas farmacêuticas ou programas de medicamentos recebem financiamento apenas quando atingem os marcos pré-determinados. Embora faça sentido para os investidores, pode ter repercussões significativas para o programa de drogas porque as empresas são forçadas a tomar decisões imprevisíveis com base na falta de fundos e metas de curto prazo. Na Fase II, alterar a especificação da API pode ser muito caro e pode condenar um projeto. Uma mudança de rota, por exemplo, pode alterar o perfil de impurezas, e confiar na formulação para resolver a farmacocinética deficiente pode adicionar até dois anos ao cronograma de desenvolvimento. 3 Os gerentes de projeto farmacêutico que não pensam em olhar além da toxicologia podem ser surpreendidos pelas implicações de tempo e custo da reformulação devido à baixa biodisponibilidade.

Questão # 4: Escalabilidade - ou falta dela
Quanto mais complexa a molécula, mais difícil é escalar. Não é incomum usar materiais não-cGMP durante a pesquisa, mas obviamente essa não é uma opção, já que o momento de ir ao mercado se aproxima. Outro fator a considerar é que no início do desenvolvimento, quando os APIs são medidos em gramas ou quilogramas, o custo dos materiais é insignificante. Mas, em escala comercial, o custo das matérias-primas pode matar a possibilidade de comercialização, por isso é essencial pensar sobre essa realidade no início do desenvolvimento também.

Mesmo que não haja problemas de escala, pode ser que uma API exija vários fornecedores ou etapas que criarão um gargalo em quantidades maiores, ou que não existam instalações de manufatura adequadas nas proximidades, introduzindo obstáculos logísticos e possivelmente regulamentares.

Questão # 5: Regulamentos surpresa Os regulamentos
têm o objetivo nobre de proteger os pacientes - mas também podem ter efeitos negativos nos cronogramas de desenvolvimento. Isso é especialmente verdadeiro em relação a questões de toxicologia com intermediários, visto que a pesquisa em toxicologia se concentra principalmente no API. Sem um planejamento cuidadoso, o próprio processo de síntese pode se tornar uma fonte de atraso quando novos métodos usando diferentes solventes precisam ser explorados.

Outras questões regulatórias também podem surgir em torno da segurança térmica do medicamento, do transporte e até do registro de produtos químicos em órgãos como o REACH na UE. Embora os produtos farmacêuticos estejam isentos de certos registros do REACH, as substâncias que são usadas na produção do medicamento, mas não aparecem na forma final, não o são. 4

Questão # 6: Fornecedores de especialidades
Embora possa ser tentador recorrer a especialistas - uma abordagem do “melhor da categoria” para desenvolvimento - o tiro pode sair pela culatra, porque os especialistas só fazem o que são contratados. Em um cenário perfeito, cada especialista executa sua tarefa e passa facilmente para o próximo especialista da fila. No entanto, cenários perfeitos são raros e esse método não oferece valor agregado por meio de insights que simplificarão as etapas ao longo da linha. Nem protege contra atrasos de upstream em cascata ao longo do processo, que podem fazer com que uma API perca sua janela com um dos muitos especialistas sob contrato.

Uma solução simples para qualquer desafio de API
Se você não tiver certeza se traz a experiência adequada ou o conhecimento regulatório mais atualizado para guiar sua API por meio de seus problemas críticos de desenvolvimento, considere o Patheon, parte da Thermo Fisher Scientific. Temos experiência em todos os tipos de API e dominamos as complexidades inerentes ao seu desenvolvimento. Temos a maior equipe de desenvolvimento de API no mundo ocidental, podemos fabricar APIs com demanda comercial de uma a mais de 800 toneladas por ano e temos considerável experiência em APIs de alta complexidade e alta potência. Também temos a capacidade única de nossas equipes de drogas e produtos farmacêuticos trabalharem juntas, o que demonstrou uma economia média de 14 semanas e US $ 44,7 milhões. 5 Na última década, a Patheon, parte da Thermo Fisher Scientific, apoiou a entrega de tantos medicamentos aprovados pelo NDA quanto os próximos seis CMOs principais combinados - e 2,5 vezes o concorrente mais próximo.

Sobre Patheon e Fisher Clinical Services.
A Thermo Fisher Scientific fornece soluções de desenvolvimento e fabricação de medicamentos de ponta a ponta para clientes de todos os tamanhos por meio da Patheon e da Fisher Clinical Services. Com mais de 40 localidades em todo o mundo, a empresa tem amplos recursos, incluindo API, produtos biológicos, desenvolvimento inicial, soluções de testes clínicos e fabricação comercial.

1 A. Shanley, “Pharma APIs: It's Still a Small World,” Pharmaceutical Technology 39 (5) 2015.
2 Biopharminternational. Garantia de cadeia de suprimentos de matérias-primas robustas, web.
3 Pharmtech. Começar cedo é a chave para o desenvolvimento de medicamentos para eliminação de riscos, web.
4 Tammler, U. “REACh - Como isso afeta a indústria farmacêutica? “2008
5 Avaliando os benefícios financeiros de tempos de desenvolvimento mais rápidos: o caso de fabricação terceirizada de fonte única vs. multi-fornecedor, Tufts Center for Drug Development, 2017