Pó de precisão em cápsula A microdosagem acelera o desenvolvimento de produtos farmacêuticos

Fonte: Lonza Pharma & Biotech

Por Mark Cappucci, BS, líder da equipe de pré-formulação

O avanço dos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) por meio do ciclo de vida de desenvolvimento de produtos farmacêuticos é repleto de desafios. Os prazos de desenvolvimento são apertados, por isso é crucial determinar no início do processo se uma API é uma candidata viável para testes clínicos. Dada a complexidade aumentada da maioria das moléculas de API em pipelines de desenvolvimento, é provável que esses novos compostos possam ter restrições físico-químicas ou ambientais que requerem etapas de processamento extras para produzir uma forma de dosagem viável.

Uma ferramenta importante que surgiu para lidar com essas questões combinadas de prazos apertados e moléculas complexas é a microdosagem de precisão em cápsulas. Essa ferramenta de desenvolvimento torna possível obter rapidamente as formulações para a clínica, economizando tempo, dinheiro e uso de APIs limitados, enquanto evita o encerramento prematuro de APIs promissores.

Este artigo descreve o uso de microdosagem de precisão para preparar formas de dosagem de pó em cápsula (PIC) de API para administração oral ou pulmonar. Essas formas de dosagem PIC reduzem o tempo de avaliação do estágio inicial (nas Fases I e II), em parte, reduzindo a necessidade de etapas de formulação, como teste de compatibilidade de excipiente ou desenvolvimento de comprimido. Os estudos PIC também provaram ser um método de avaliação útil para aplicações de alta potência e baixa dosagem, onde é necessária uma microdosagem precisa. São apresentados estudos de caso.

PRÉ-FORMULAÇÃO

A síntese de API e o desenvolvimento de medicamentos são processos complexos de várias etapas, cheios de riscos inerentes. Os fabricantes de substâncias farmacêuticas devem abordar questões como variabilidade lote a lote e questões de aumento de escala enquanto trabalham para produzir candidatos estáveis ​​de alta pureza. Fatores de risco podem surgir conforme o desenvolvimento prossegue - como mudanças nas propriedades de partículas ou fluxo de API - que também afetam a forma de dosagem final.

Um primeiro passo importante, portanto, é desenvolver uma compreensão completa das propriedades físico-químicas do API. Químicos de síntese e equipes de desenvolvimento de medicamentos devem examinar as características do API, como faixa de dosagem; potência; solubilidade; propriedades de fluxo; e sensibilidade à luz, umidade e oxigênio. Os testes de caracterização podem abranger morfologia (micrografia eletrônica de varredura), tempo de voo das partículas (distribuição aerodinâmica do tamanho das partículas), distribuição do tamanho das partículas (análise de difração a laser), características térmicas (calorimetria diferencial de varredura), absorção de água (sorção dinâmica de vapor e Karl Fischer titulação) e propriedades cristalinas (difração de raios-X em pó) para obter uma imagem precisa das áreas com problemas em potencial e para selecionar o melhor regime de dosagem.

A ABORDAGEM DE MICRO-DOSAGEM

Quando os prazos são apertados, a microdosagem pode fornecer a via mais rápida para introduzir rapidamente uma forma de dosagem nos testes clínicos. Basicamente, a micro-dosagem envolve a pesagem e distribuição de precisão de API em pó usando várias plataformas ou técnicas. A abordagem ganhou força significativa nos últimos anos, particularmente para compostos de alta potência para oncologia e outras indicações. A abordagem tem duas vantagens claras.

(1) Uso mínimo da API. Dependendo das características do API, doses de API tão baixas quanto 100 μg podem ser encapsuladas, com variação de peso mínima. Essa abordagem de economia de material é adequada principalmente porque no trabalho em estágio inicial, os suprimentos de API são limitados e em alta demanda (por exemplo, para o desenvolvimento de testes analíticos). Extensos testes iniciais de formulação podem esgotar o fornecimento de API, paralisando os esforços de desenvolvimento.

(2) Velocidade para a clínica. Ao incorporar diretamente API (ou misturas e outras formulações) em uma forma de dosagem utilizável (ou seja, cápsulas), as formações de protótipo viáveis ​​podem ser rapidamente identificadas e testadas. O uso eficiente de APIs pode impulsionar o desenvolvimento da forma farmacêutica, às vezes saltando para a clínica, enquanto outras etapas convencionais de desenvolvimento ainda estão nos estágios de planejamento. Por exemplo, o uso de materiais de cápsulas especiais pode contornar as etapas demoradas de conceber revestimentos para proteção entérica e / ou liberação de droga modificada.

Na microdosagem, o API puro ou uma mistura de pó pode ser encapsulado, usado para testes analíticos ou mesmo usado para iniciar estudos de estabilidade, enquanto outras abordagens são avaliadas em paralelo. Para o trabalho que envolve misturas de pós ou outras formulações, alguns estudos de variação de dose podem ser necessários, mas pode ser possível usar microdosagem para testar dosagens múltiplas da mesma formulação.

MICRO-DOSAGEM DE PRECISÃO

As vantagens da abordagem PIC são mostradas pelos sistemas de microdosagem de precisão Xcelodose® da Lonza, que foram amplamente adotados para estudos PIC de fase inicial. A Figura 1 mostra o projeto da tecnologia Xcelodose, em que o pó é dispensado em uma cápsula através de uma tela de malha na base do cabeçote dispensador. O pó é liberado pela ação de batida de um solenóide no braço do batedor, que embala o cabeçote dispensador. Os parâmetros do processo de rosqueamento podem ser rigidamente controlados variando o tipo de cabeçote dispensador, tamanho do orifício da malha, número de orifícios, frequência de rosqueamento e taxa de dispensação. Uma balança é usada para monitorar continuamente o peso líquido do API que foi dispensado. O sistema controla com precisão a dosagem monitorando continuamente o peso líquido sendo dispensado em tempo real e ajustando automaticamente a taxa de vazamento durante a dispensação. Conforme o peso se aproxima do peso de enchimento alvo, a taxa de entrega de pó é reduzida e, então, eventualmente interrompida quando a faixa de peso de enchimento é atingida. Os sistemas Xcelodose identificam e rejeitam cápsulas que estão acima ou abaixo da faixa de peso preenchida e geram documentação abrangente para os parâmetros do processo, incluindo pesos individuais para cada cápsula preenchida.

Projeto do sistema de micro-dosagem Xcelodose

Este sistema de microdosagem acomoda o uso de uma ampla variedade de tipos e tamanhos de cápsulas. Fatores como tamanho de partícula, densidades de pó, fatores de correção de sal, sensibilidade à umidade API e necessidades de proteção entérica podem ajudar a determinar a composição da cápsula, bem como as condições de processamento e armazenamento. Embora as cápsulas de gelatina sejam tipicamente a escolha padrão para microdosagem, inúmeras cápsulas especiais estão prontamente disponíveis, dependendo das características do API e do método de dosagem preferido e do perfil de entrega do medicamento alvo.

RESUMOS DE ESTUDOS DE CASO

Os resumos de estudos de caso a seguir fornecem breves exemplos de como a microdosagem de precisão PIC pode ser útil em uma variedade de aplicações.

API de alta potência e baixa dosagem. Este caso envolveu uma aplicação de alta potência e baixa dose para testes clínicos iniciais em um cronograma agressivo. A dose alvo era de 0,1 mg a ser administrada em uma cápsula de tamanho 1. Várias avaliações de preenchimento foram realizadas sob contenção para determinar o melhor cabeçote dispensador e para definir a frequência de vazamento e outros parâmetros de processo em duas escalas de equipamento: o Xcelodose 120S de pequena escala (capacidade nominal de 120 cápsulas por hora sob contenção) e o de maior capacidade Xcelodose 600S (capacidade nominal de 600 cápsulas por hora sob contenção) para fabricação de Boas Práticas de Fabricação (GMP). O rendimento foi de apenas 46%, o que era esperado porque o peso de enchimento era muito baixo, mas com excesso de carga, cápsulas suficientes foram produzidas com sucesso com perda mínima de API.

Aplicação do inalador de pó seco (DPI).A microdosagem pode ser usada para preparar formas de dosagem de PIC para administração pulmonar usando um DPI. Este caso envolveu o encapsulamento de API que foi seco por pulverização para atingir as características de partícula corretas para entrega pulmonar (na faixa de 2,5 a 3 μm com uma distribuição de tamanho de partícula estreita e a morfologia de partícula correta). Os testes foram realizados em três pesos de enchimento diferentes. Como mostra a Figura 2, o sistema Xcelodose produziu resultados confiáveis, com rendimentos variando de 78% a 95%, já que a taxa média de preenchimento aumentou de 4,97 mg para 20,03 mg. O desvio padrão relativo (RSD) foi consistente e a distribuição do tamanho de partícula foi bem definida. Usar a micro-dosagem PIC para fornecer API seco por pulverização pode avançar rapidamente o desenvolvimento da forma de dosagem, usando os mesmos princípios em várias faixas de dosagem.

Múltiplas faixas de peso de enchimento de dosagem usando microdosagem para uma aplicação de DPI

RESUMO

As abordagens de microdosagem de precisão PIC são ferramentas valiosas que as empresas farmacêuticas podem usar para aumentar a velocidade da clínica e obter vantagem competitiva. Eles podem avaliar rapidamente novos medicamentos em seus pipelines, enquanto permanecem cientes dos custos de desenvolvimento de formas farmacêuticas formuladas. A Lonza tem ampla experiência em microdosagem PIC com seus sistemas Xcelodose proprietários, que estão disponíveis em uma variedade de tamanhos e recursos adequados para a fase, incluindo contenção. Além disso, temos amplo conhecimento interno em tipos de cápsulas especiais, bem como micronização e secagem por spray em uma série de drogas e desafios de engenharia de partículas. Também fornecemos desenvolvimento de produto integrado, serviços de pré-formulação e formulação, desenvolvimento de método analítico, e serviços de fabricação, inclusive de encapsulamento adequado à fase.