INTRODUÇÃO AOS ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA DE SUBSTÂNCIAS E PRODUTOS FARMACÊUTICOS

• 01/09/2020
• Publicado por: LSTI-Editor
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O estudo de degradação forçada é considerado um aspecto analítico vital do programa de desenvolvimento de medicamentos para pequenas moléculas. A degradação forçada, comumente conhecida como teste de estresse, é realizada para demonstrar como especificidade o desenvolvimento de um método analítico de indicação de estabilidade, utilizando cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), ou seja, um método analítico único capaz de separar os picos de degradantes de o pico da substância / medicamento. De acordo com as diretrizes da Conferência Internacional de Harmonização (ICH) (Q1A), estudos de estabilidade precisam ser realizados para propor o prazo de validade de novas substâncias e / ou medicamentos. Os estudos de vida de prateleira fazem parte de vários envios regulatórios ao FDA.

Geralmente, três tipos de estudos de estabilidade precisam ser realizados para propor a vida útil de uma substância e / ou medicamento: estabilidade acelerada (ACC), estabilidade intermediária (INS) e estabilidade da temperatura ambiente controlada (CRT). A duração do estudo acelerado é de cerca de seis meses, os estudos de estabilidade intermediária e estabilidade à temperatura ambiente levam cerca de 12 a 24 meses. Um estudo de estabilidade é realizado para determinar a estabilidade intrínseca da molécula e, durante o estudo, espera-se que a substância / medicamento se degrade / se decomponha e gere outras moléculas, conhecidas como impurezas. Durante os estudos de degradação forçada, várias condições de tensão são deliberadamente aplicadas para degradar / decompor o composto principal e gerar impurezas, que deve separar do composto principal e um do outro. Portanto, os estudos de degradação forçada são uma ferramenta para estimar as impurezas degradantes / decompostas que ocorreriam durante os estudos de estabilidade e são usadas para propor o prazo de validade das novas substâncias e / ou medicamentos.

Várias técnicas / equipamentos analíticos podem ser usados ​​para separar e estimar todos os compostos degradantes que se espera estarem presentes no momento do estudo de degradação forçada. HPLC com detector UV (HPLC-UV) e detector de matriz de fotodiodo (HPLC-PDA) são técnicas bem conhecidas e são amplamente utilizadas nas indústrias farmacêuticas durante estudos de degradação forçada, como parte do desenvolvimento e validação do método de indicação de estabilidade. HPLC com detector de massa (LC-MS), cromatografia gasosa com detector de massa (GC-MS) e espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) são técnicas importantes para identificar a estrutura dos degradantes.

Aplicações Importantes do Estudo de Degradação Forçada

A degradação forçada é um estudo analítico crítico para o desenvolvimento de métodos indicadores de estabilidade a serem usados ​​por empresas farmacêuticas como parte de envios regulatórios ao FDA. Algumas das aplicações dos estudos são:

1. Desenvolver e validar métodos de indicação de estabilidade, de acordo com as diretrizes da ICH.
2. Identificar estrutura e toxicidade e definir especificações de degradantes ou impurezas.
3. Propor o prazo de validade do produto sem informações de estabilidade em tempo real.
4. Para otimizar formulações e selecionar placebos para medicamentos para evitar interferências.
5. Justificar impurezas relacionadas ao processo ou produtos de degradação.
6. Apoiar a identificação da causa raiz durante investigações fora de especificação (OOS) / laboratório.
7. Acompanhar o arquivo mestre de medicamentos e as submissões da ANDA / NDA e IND à FDA.

Seleção e procedimentos da condição de degradação forçada

De acordo com as diretrizes da ICH e as práticas comuns da indústria, a degradação forçada geralmente é realizada em diferentes condições de estresse, como ácido, álcalis, peróxido, térmica e UV, juntamente com uma amostra de controle. Não há diretrizes industriais sobre quanta degradação deve ser alcançada; no entanto, pelas práticas industriais atuais, deve-se obter uma degradação de 5 a 30% em qualquer uma das condições de estresse aplicadas. O objetivo da degradação a ser alcançada através do teste de estresse é imitar as condições de estabilidade da temperatura da sala de controle. Nos casos em que são observadas degradações maiores ou menores, as condições ou concentrações do reagente devem ser otimizadas. O balanço de massa deve ser demonstrado durante o estudo de degradação e deve ser em torno de 100%, levando em consideração as margens de erros analíticos.

Durante o estudo de degradação forçada, qualquer lote que não faça parte da submissão regulatória pode ser usado. No caso de um medicamento, se vários pontos fortes estiverem disponíveis com os mesmos placebos e quantidades diferentes, a força que tiver a maior proporção de placebo versus ingrediente farmacêutico ativo (API) deve ser usada. Onde os placebos são diferentes, deve-se demonstrar a degradação forçada de todos os pontos fortes. Durante o estudo de degradação do medicamento, o placebo e a API devem ser demonstrados para identificar as vias de degradação reais. Onde os placebos são diferentes para diferentes pontos fortes do medicamento, todos os placebos devem ser considerados para o estudo de degradação.

A seguir (Tabela 1) estão as condições de degradação sugeridas conforme as práticas industriais atuais e aceitas pelo FDA durante os envios de DMF / ANDA / NDA e IND para aprovação regulatória.

Tabela 1: Condições experimentais sugeridas para estudos de degradação forçada

A degradação deve ser realizada na forma sólida ou em solução, mas recomenda-se que seja realizada na forma de solução usando a fase diluente / móvel para obter um efeito homogêneo. Os estudos de degradação podem ser iniciados com condições adversas (ou seja, alta concentração de reagente com alta temperatura) para reduzir o tempo do estudo. Nos casos em que é encontrada degradação superior a 30%, condições mais brandas devem ser aplicadas, reduzindo a concentração do reagente, diminuindo a temperatura etc. As condições de degradação devem ser otimizadas para atingir um objetivo com base no resultado inicial da degradação. O pH deve ser ajustado para cerca de 7,0 para degradação ácida e alcalina para prolongar a vida útil da coluna cromatográfica. Se a degradação não for encontrada em nenhuma das condições acima, diferentes reagentes e condições podem ser aplicados, por exemplo, H2SO4, Zn, etc. Existem algumas moléculas que não se degradam sob condições adversas e, portanto, são consideradas moléculas estáveis ​​nas rochas. Esse tipo de molécula não irá gerar impurezas adicionais / picos degradantes durante um estudo de estabilidade.

Caracterizações e Balanço de Massa do Estudo de Degradação Forçada

Todas as soluções devem ser analisadas usando métodos analíticos adequados pré-desenvolvidos, juntamente com as soluções de diluente, placebo e amostra de controle. Os critérios de aceitação sugeridos durante a degradação forçada devem ser os seguintes:

• Degradação de pelo menos 5 a 30 por cento deve ser observada em qualquer uma das condições.
• O pico principal deve ser bem separado do diluente, placebo, picos conhecidos e picos degradantes gerados durante a degradação.
• O pico principal deve ser puro, ou seja, nenhum outro pico deve ser mesclado com o pico principal. Geralmente, pode ser determinado usando software como o Empower 3 se o limite de pureza for maior que o ângulo de pureza, o que significa que o pico é puro. O software avançado pode gerar uma imagem 3D de todos os picos de cada cromatograma, o que ajuda a identificar a pureza do pico, conforme mostrado na figura a seguir.

Nota: É possível que o pico principal esteja separado de todos os picos e seja puro; no entanto, impurezas conhecidas ou picos degradantes gerados durante o estudo de degradação não são puros e podem ser mesclados com outros picos. Nesse caso, devem ser feitas tentativas para modificar o método analítico para separar todos os picos um do outro. Portanto, também é recomendado que a pureza do pico seja avaliada para todos os picos (pico principal, picos de impureza conhecidos e todos os picos degradantes) para evitar consequências durante o estudo de estabilidade. Quando as tentativas de obter a pureza máxima dos picos degradantes falham, os detalhes do desenvolvimento do método devem ser documentados e uma abordagem baseada em risco deve ser aplicada para aceitar o método como indicador de estabilidade.

Durante a degradação forçada, muitos picos mais degradantes podem ser gerados a partir do pico principal (ativo). A porcentagem de degradação do pico principal (ativo) deve ser calculada após a conclusão da análise. A fórmula a seguir é geralmente usada nas indústrias farmacêuticas e aceita pelo FDA para calcular a porcentagem de degradação.

Usando a porcentagem de degradação, o balanço de massa deve ser avaliado para todos os picos degradantes. O balanço de massa deve ser de cerca de 100%, considerando a margem de erros durante a análise.

HPLC com detector de massa (LC-MS e LC-MS / MS), cromatografia gasosa com detector de massa (GC-MS) e espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) são técnicas importantes para identificar a estrutura e o balanço de massa dos degradantes. A caracterização dos degradantes pode ser determinada usando técnicas analíticas avançadas como LC-RMN. Cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia em coluna e HPLC preparativa podem ser usadas para isolar as impurezas do resíduo ou filtrado gerado durante o processo de fabricação da API.

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Desenvolvimento de Métodos Indicadores de Estabilidade Incorporando Estudo de Degradação de Força

Durante o estudo de degradação forçada, podem ser gerados produtos de degradação que podem ser mais do que o esperado durante o ACC. Amostras degradadas, juntamente com impurezas conhecidas, devem ser usadas para desenvolver o método analítico. Essas amostras representam o pior cenário e todos os picos (pico principal, picos degradados e impurezas conhecidas) devem ser bem separados um do outro. Nos casos em que o método analítico não é capaz de separar todos os picos, o método precisa ser reconstruído para obter a separação de todos os picos. A referência a livros, literatura e experiência é um fator-chave no desenvolvimento do método analítico. Um dos livros respeitáveis ​​é o Desenvolvimento prático do método HPLCde R. Snyder. Isso ajudará os usuários a entender como obter uma melhor separação de todos os picos. Uma vez desenvolvido um método analítico capaz de separar todos os picos das amostras degradadas, significa que esse método é capaz de analisar todas as amostras de estabilidade e, portanto, esse método analítico será considerado indicador de estabilidade. A validação do método deve ser realizada para demonstrar que o método analítico é adequado para a finalidade a que se destina (consulte Diretrizes da ICH Q2 (R1), Validação de procedimentos analíticos). As informações de degradação forçada também podem ajudar a determinar a causa raiz durante as investigações de OOS / laboratório durante a análise da amostra, por exemplo, se algum pico inesperado for observado durante a análise da amostra que não foi observado durante qualquer condição de degradação forçada,

Conclusão

A degradação forçada é um estudo essencial que fornece conhecimento e julgamento para desenvolver um método analítico de indicação de estabilidade. Este estudo deve ser realizado e deve fazer parte de envios regulatórios. Este estudo também ajuda a estabelecer a especificação e o prazo de validade de uma substância ou medicamento. As informações derivadas do estudo ajudarão a melhorar a formulação, o processo de fabricação e as condições de armazenamento do produto. Além disso, o estudo de degradação forçada também ajuda a descobrir causas-raiz ou qualquer contaminação em potencial durante o processo de fabricação ou durante a análise laboratorial. Portanto, o estudo de degradação forçada deve ser demonstrado no momento do desenvolvimento do método e antes da submissão do dossiê regulatório ao FDA.

Referências:

1. Teste de estabilidade ICH Q1A (R2) de novas substâncias e produtos para medicamentos https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-1-r2-stability-testing-new-drug-substances -products-step-5_en.pdf
2. ICH Q2 (R1) Validação de procedimentos analíticos https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-2-r1-validation-analytical-procedures-text-methodology-step-5_pt .pdf
3. Impurezas ICH Q3A (R2) em novas substâncias medicamentosas https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-3-r2-impurities-new-drug-substances-step-5_en. pdf
4. ICH Q3B (R2) Impurezas em novos medicamentos https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-3-b-r2-impurities-new-drug-products-step- 5_en.pdf
5. Especificações da ICH Q6A: procedimentos de teste e critérios de aceitação para novas substâncias e novos medicamentos (substâncias químicas) https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-6-test-procedures -ac critérios de aceitação-novas-drogas-substâncias-novos-drogas-produtos-químicos_pt.pdf
6. Capítulo Geral da USP <1225>: Validação de Procedimentos Compêndios
7. Manual do Empower PDA Software - Guia de introdução
8. Snyder, L., Kirkland, J. e Glajch, J. Practical HPLC Method Development . Wiley, 1997.
9. Guia para Iniciantes em Cromatografia Líquida (Série Waters), 1ª Edição. Waters Corporation, 2014.
10. Ahuja, S. e Rasmussen, H. HPLC Method Development for Pharmaceuticals. Academic Press, 2007.
11. Kats, R. “Estudos de degradação forçada: considerações regulatórias e implementação.” BioPharm International , 01 de julho de 2005.
12. Reynolds D., et al. “Orientação disponível e melhores práticas para a realização de estudos de degradação forçada.” Pharmaceutical Technology, 1 de fevereiro de 2002.

Sobre o autor:

Vinubhai Patolia tem 20 anos de experiência em pesquisa e desenvolvimento analítico e controle de qualidade na indústria farmacêutica. Após concluir seu mestrado (química orgânica), trabalhou no Zydus Cadila, no Centro de Pesquisa Avançada Farmacêutica Sun e na Actavis Pharma. Mais recentemente, ele foi gerente de pesquisa e desenvolvimento analítico da Sun Pharma em Cranbury, NJ. Durante sua carreira, Patolia adquiriu uma experiência significativa no desenvolvimento de métodos, validação de métodos, transferência de métodos e resposta a deficiências do FDA em relação a substâncias, medicamentos e excipientes para submissões de ANDA / NDA. Ele trabalhou em várias formas de dosagem, incluindo dose oral sólida, tópica, suspensão e injetável.

Fatores-chave do fluxo de pó na produção de comprimidos

Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Por Jonathan Galk, Natoli Scientific

O ingrediente ativo farmacêutico (API) ideal é aquele que flui bem, é estável, se autolubrifica, compacta bem e não é sensível à taxa de deformação. Embora todas as propriedades listadas sejam importantes, a que continua crítica é o fluxo de pó. A maioria dos desafios no processo de compactação inicia com ou pode ser rastreada até o fluxo.

Os desafios do fluxo de produtos tornam-se mais aparentes ao aumentar a produção total. Uma falha aparentemente menor do produto durante a pesquisa e desenvolvimento pode se tornar incontrolável durante a produção. A realização de estudos sobre uma formulação durante a pesquisa e desenvolvimento e a expansão podem ajudar a identificar e solucionar possíveis problemas de fluxo de pó antes de passar para a produção comercial.

Condições de armazenamento

A umidade nas áreas de armazenamento ou produção pode afetar as propriedades de um pó e, portanto, como ele flui. A umidade adicional pode aumentar o potencial do pó para formar ligações de hidrogênio que podem causar um pó mais coeso que restringirá o fluxo.

Estudos de tempo de espera durante a P&D são cruciais para determinar os efeitos das condições de armazenamento na formulação. Manter uma área de armazenamento e produção ambientalmente controlada é vital para as características de fluxo de uma formulação.

Misturando

As dificuldades de fluxo na etapa de mistura geralmente se manifestam como descarga lenta / sem descarga ou furo no rato. Esses problemas provavelmente ocorrem devido ao armazenamento inadequado, um fichário mal selecionado que é muito coeso com a API, falta de deslizante, ordem de adição inadequada ou procedimento de mistura incorreto.

A melhor maneira de estabelecer a fluidez é comparar o fluxo em um testador de fluxo de pó Flodex com a configuração do comprimido para determinar se o fluxo intrínseco do pó é próximo ou equivalente à seção transversal da matriz. Por exemplo, um Flodex pode mostrar que um pó puro de API tem fluidez de 26 mm, com um design de comprimido redondo de 12 mm de diâmetro. O formulador precisa observar a concentração e os tipos de agentes deslizantes e aglutinantes para atingir uma fluidez intrínseca alvo de 12 mm ou menos. Uma vez alcançado, os lubrificantes podem ser adicionados e avaliados quanto ao fluxo.

As interações materiais orientarão a ordem dos procedimentos de adição e mistura de excipientes. Por exemplo, se for necessário um deslizante, considere uma etapa de pré-mistura para maximizar a interação entre o deslizante e os materiais com pouco fluxo. Uma etapa de pré-mistura geralmente dura entre dois e oito minutos e a duração dessa etapa pode ser determinada usando um Flodex. Os estudos de uniformidade de mistura (BU) garantem que as APIs sejam combinadas adequadamente com excipientes e podem fornecer aos formuladores evidências claras de que uma formulação está dentro da especificação antes de passar para a próxima etapa.

Projeto da tremonha e segregação de pó

Após a mistura, o pó será descarregado na tremonha, onde o formulador deve garantir propriedades de fluxo adequadas para entrar com sucesso no alimentador de força ou gravidade. As dificuldades ao descarregar uma mistura de pó podem ser devidas a um projeto inadequado da tremonha. Estudos são realizados em P&D para calcular medidas como ângulo de repouso e atrito na parede com base nas propriedades do pó. Essas informações podem ser usadas para projetar a forma da tremonha e determinar o melhor material de construção e acabamento superficial para incentivar o fluxo de pó.

A segregação do pó dentro da tremonha pode resultar do desenho da formulação ou transferência inadequada.

Figura 1: Variação do tamanho e densidade de partículas em uma tremonha

Um tipo de segregação, chamado peneiramento, ocorre quando a gravidade ou a vibração da prensa para comprimidos faz com que partículas maiores se separem das partículas menores. As partículas menores filtram para o fundo, enquanto as partículas maiores sobem para o topo (Figura 1). Os pesquisadores podem realizar estudos de acordo com as normas internacionais da ASTM para ajudar a entender se a segregação está ocorrendo e por qual mecanismo.

A segregação que ocorre nesse ponto do processo pode afetar a qualidade do comprimido, possivelmente causando capping, laminação e altas forças de ejeção. A realização de estudos de uniformidade de conteúdo (CU), que devem seguir as diretrizes estabelecidas pelo FDA dos EUA sob o 21 CFR 211.110, pode ajudar a determinar se o lote é consistente e dentro das especificações.

Considerações sobre a imprensa do tablet

Os desafios de fluxo na prensa para tablets podem causar problemas de qualidade, como variabilidade de peso, uniformidade de conteúdo e / ou defeitos no tablet.

A variabilidade do peso pode ser conduzida por um pó com fluxo insuficiente ou aglomeração por um material dentro do pó. Cada matriz fica embaixo da abertura no quadro de alimentação por um pequeno período de tempo, geralmente milissegundos. Portanto, a vazão deve ser calculada e testada para garantir que o pó possa acompanhar a velocidade do alimentador e da torre e encher adequadamente as matrizes com o peso correto. A aglomeração pode não ser detectada em estudos de fluidez. No entanto, pode se tornar um evento de fluxo localizado que causa aleatoriamente variabilidade de peso.

Figura 2: Estudos de ensaio de uniformidade do conteúdo dos comprimidos

A velocidade da torre e do alimentador também deve corresponder à taxa de fluxo do pó para evitar o excesso de mistura, o que pode resultar em segregação ou lubrificação excessiva e, portanto, pode levar à baixa qualidade do comprimido em termos de CU ou compactação. Para identificar esses problemas, as amostras da UC geralmente são coletadas em intervalos definidos à medida que os comprimidos são produzidos na prensa para comprimidos. A Figura 2 mostra um exemplo de ensaio de CU em intervalos de 15 minutos durante a produção de comprimidos. CU1 mostra comprimidos dentro da faixa aceitável de uniformidade de conteúdo. O CU2 mostra um exemplo de segregação de peneiração, enquanto o CU3 mostra conteúdo irregular e não uniforme do tablet devido à mistura excessiva.

As amostras da UC podem ajudar a identificar problemas específicos com base nos resultados; no entanto, a menos que estejam emparelhados com os estudos da BU, não poderão isolar onde o problema está ocorrendo. Alterações na dureza podem ser identificadas com os mesmos estudos de UC. Veja a Figura 3 para o estudo da dureza do comprimido CU.

Por fim, o fluxo insuficiente de pó pode resultar em defeitos na pastilha, como aderência e separação, que podem ser causados ​​pelo ar retido na matriz. O design da formulação, a gravação, o material da ferramenta ou o revestimento podem melhorar o fluxo de pó durante o ciclo de compressão e, assim, reduzir os defeitos da pastilha. A curvatura suave nos cortes de gravação resulta em um fluxo de pó mais laminar e menos turbulento. O material da ferramenta e os revestimentos de metal devem ser selecionados para diminuir o coeficiente de atrito e aumentar as características de liberação, para melhorar o fluxo de pó.

Garantindo um bom fluxo de pó

Um pó com pouco fluxo pode afetar a qualidade do comprimido em todas as etapas do processo. Os principais fatores a serem considerados ao encontrar um pó que não flui bem são o design da formulação, as condições de armazenamento, o design do tablet e o design mecânico do equipamento de processamento. Estudos de reologia do pó, como resistência ao cisalhamento e atrito na parede, que podem ser conduzidos em um Freeman FT4, e fluidez em um Flodex, podem ser realizados durante todo o processo de P&D para ajudar a demonstrar as características de fluxo de um pó. Um desenvolvimento completo do processo, incluindo a realização de estudos de BU e CU e a determinação da velocidade da torre e do alimentador, ajuda a otimizar a produção e reduzir o tempo envolvido na solução de problemas.

Pequenos problemas de fluxo de pó durante a pesquisa e desenvolvimento podem se transformar em grandes dores de cabeça assim que a expansão da produção começa. A realização de estudos em P&D e ampliação pode ajudar a identificar e isolar onde no processo uma questão de formulação começou. O fluxo de pó também pode variar de lote para lote, o que precisa ser entendido durante a P&D. A maioria dos problemas que se manifestam na prensa para comprimidos começa com o pó e suas propriedades de fluxo, por isso é importante entender como o pó funcionará em todas as circunstâncias.

Embalagem Boas Práticas de Fabricação (BPF) para Medicamentos

Por Mark Durivage , Quality Systems Compliance LLC

O seu fornecedor de materiais de embalagem primária para medicamentos estabeleceu e implementou - e continuou a manter - um sistema de gestão da qualidade (SGQ) adequado? Geralmente, a maioria dos fornecedores de materiais de embalagem mantém um SGQ ISO 9001. No entanto, os requisitos da ISO 9001 podem não fornecer os níveis necessários de boas práticas de fabricação (BPF) e rigor para garantir que os materiais de embalagem sejam adequados para o uso pretendido.

Tipos de embalagem

Existem três tipos de embalagem: primária, secundária e terciária. Cada tipo de embalagem possui requisitos, riscos e usos exclusivos.

Figura 1: Tipos de materiais de embalagem e sua relação

A embalagem primária foi projetada para fornecer proteção contra a transmissão excessiva de umidade ou solventes para dentro ou para fora do produto, fornecer proteção contra luz para o produto, fornecer proteção microbiológica adicional, protegendo o produto contra invasões microbianas e proteger contra a transmissão excessiva de gases reativos ( oxigênio atmosférico, gás inerte de preenchimento do headspace ou outros vapores orgânicos) dentro ou fora do produto. Exemplos de embalagens primárias incluem frascos, seringas, ampolas, rolhas, tampas, frascos, bolsas e bolhas.

O principal objetivo da embalagem secundária é exibir a marca, propósitos logísticos e proteger e agrupar unidades individuais durante o armazenamento. A embalagem secundária também inclui embalagens feitas propositadamente para exibir várias unidades de produtos à venda, o que acelera o reabastecimento do depósito para a prateleira; essa embalagem inclui embalagem pronta para varejo, embalagem pronta para prateleira ou unidades de exibição de bancada. Exemplos de embalagens secundárias incluem bolsas, caixas e bandejas.

A embalagem terciária facilita a proteção, manuseio e transporte de uma série de unidades de vendas ou pacotes secundários, a fim de agrupar tudo em cargas unitárias durante o transporte. Esse tipo de embalagem raramente é visto pelo consumidor. Exemplos de embalagens terciárias incluem caixas, sacolas, embalagens retráteis e paletes.

Os componentes de embalagem podem ser feitos usando papel, papelão, plásticos (rígidos e flexíveis), materiais naturais, metal e vidro e uma infinidade de processos de produção modernos, incluindo moldagem por injeção, moldagem por sopro elástico, negrito por extrusão, moldagem por sopro por injeção, moldagem por compressão, formação a vácuo, extrusão, filmes soprados, laminação, conversão, etc.

ISO 15378: 2017

ISO 15378: 2017 Materiais de embalagem primários para medicamentos - Requisitos específicos para a aplicação da ISO 9001: 2015, com referência às boas práticas de fabricação (BPF), especificam requisitos para um SGQ quando uma organização precisa demonstrar sua capacidade de fornecer produtos e serviços de forma consistente que atendam aos requisitos estatutários e regulamentares aplicáveis ​​do cliente, com o objetivo de aumentar a satisfação do cliente por meio de sistemas eficazes, melhoria contínua e comprometimento com o cliente e requisitos estatutários e regulamentares aplicáveis. Os princípios das BPF da ISO 15378: 2017 na produção e controle de materiais de embalagem primários são importantes para a segurança de um paciente que recebe o medicamento devido ao contato direto entre os materiais de embalagem e o produto.

A ISO 15378: 2017 segue a estrutura da Diretiva ISO / IEC Parte 1 do Anexo L (anteriormente chamado de Anexo SL). O anexo estipula como os MSSs da Organização Internacional para Padronização (ISO) devem ser redigidos. O objetivo do Anexo L é fornecer alinhamento e consistência dos MSSs, fornecendo uma estrutura de alto nível para texto central comum, termos comuns e definições essenciais.

De acordo com a ISO, a estrutura do Anexo L:

• Coloque maior ênfase no envolvimento da liderança
• Ajude a abordar riscos e oportunidades organizacionais de maneira estruturada
• Abordar o gerenciamento da cadeia de suprimentos com mais eficiência
• Seja mais amigável para organizações de serviço e baseadas no conhecimento
• Use uma linguagem simplificada e uma estrutura e termos comuns, que sejam particularmente úteis para organizações que usam vários sistemas de gerenciamento, como sistemas de ambiente, saúde e segurança ou continuidade de negócios

Figura 2: Estrutura de alto nível do anexo L

A ISO 15378: 2017 especifica os requisitos de BPF aplicáveis ​​aos materiais de embalagem primários para um sistema de gerenciamento de qualidade em que uma organização precisa demonstrar sua capacidade de fornecer materiais de embalagem primários para medicamentos que atendem consistentemente aos requisitos regulamentares e do cliente. A ISO 15378: 2017 se aplica a todo o ciclo de vida da embalagem primária de medicamentos, incluindo design, produção, controle de qualidade, rotulagem, manuseio, armazenamento e distribuição.

Princípios Básicos de BPF

Os princípios básicos das BPF são semelhantes aos exigidos em 21 CFR 210/211, 820 e 1270/1271. As diretrizes GMP não são instruções prescritivas sobre como projetar, fabricar, rotular, armazenar e distribuir produtos. As diretrizes GMP são princípios gerais que devem ser aplicados. O SGQ deve garantir que os processos sejam controlados. Cada empresa é responsável por determinar os métodos mais eficazes e eficientes para garantir a conformidade com as diretrizes de BPF e os princípios gerais.

Os requisitos da norma ISO 15378: 2017 GMP aplicáveis ​​a materiais de embalagem primária incluem:

• O design, produção, controle de qualidade, rotulagem, manuseio, armazenamento e distribuição de materiais de embalagem primários devem minimizar qualquer risco à sua qualidade.
• As instalações de fabricação, teste e armazenamento devem ser limpas e higiênicas.
• O projeto da instalação, os princípios operacionais e as condições ambientais devem ser controlados para evitar a contaminação e a contaminação cruzada dos materiais de embalagem primários.
• Os processos de fabricação devem ser claramente definidos, validados e controlados para garantir consistência e conformidade com as especificações. Quaisquer alterações no processo devem ser avaliadas da perspectiva da segurança do paciente e da qualidade do produto, e qualquer alteração aprovada que possa afetar a qualidade dos materiais primários da embalagem deve ser qualificada ou validada conforme necessário.
• Os procedimentos operacionais padrão (POPs) e as instruções de trabalho (WIs) devem ser escritos em linguagem clara e inequívoca, usando boas práticas de documentação (GDPs).
• Os operadores devem ser treinados para realizar a produção e o controle de qualidade dos materiais de embalagem primários, de acordo com os POPs e WIs documentados e aprovados.
• Registros das atividades de fabricação e controle de qualidade são necessários para demonstrar que todas as etapas necessárias exigidas pelos POPs e WIs foram executadas adequadamente e que os atributos de qualidade especificados dos principais materiais de embalagem foram atendidos. Todos os desvios devem ser investigados e documentados.
• O processo deve permanecer em um estado de controle durante todo o ciclo de vida do produto e as melhorias feitas conforme necessário.
• Os registros de fabricação, rotulagem, teste e distribuição devem ser mantidos e acessíveis em um formato que possa rastrear o histórico completo de um lote.
• Um sistema deve estar disponível para recuperar qualquer lote do armazenamento e / ou distribuição.
• As reclamações devem ser avaliadas, as causas dos defeitos de qualidade investigadas e as medidas apropriadas tomadas com relação aos produtos defeituosos e para evitar a recorrência.

A ISO 15378: 2017 fornece dois anexos normativos muito úteis:

• Requisitos CMP (normativos) do Anexo C para materiais de embalagem primária impressos
• Anexo D (informativo) Diretrizes sobre requisitos de verificação, qualificação e validação

para materiais de embalagem primária

Embalagem e risco

Em toda a ISO 15378: 2017, o termo “avaliação de risco” é referenciado 22 vezes. A ISO 15378: 2017 requer avaliações de risco para determinar o nível de risco e a resposta da organização a esses riscos. Existem várias ferramentas comumente usadas para realizar uma avaliação de risco, incluindo análise de efeito de modo de falha (FMEA), análise de árvore de falha (TLC), ponto de controle crítico de análise de risco (HACCP) e análise de risco e controles preventivos baseados em risco (HARPC) . O FMEA e o FTA se concentram nos riscos do processamento, enquanto o HACCP e o HARPC se concentram principalmente nos riscos de riscos intencionais e não intencionais de contaminação física, biológica, química e radiológica.

Outros fatores que devem ser considerados ao avaliar os riscos dos materiais de embalagem primários são atos de terrorismo e outros eventos nefastos, como produtos ilegais, falsificados, intencionalmente contaminados e / ou falsificados.

Conclusão

Sem GMPs, a qualidade dos materiais de embalagem primária pode não ser garantida, levando a possíveis problemas de qualidade, reclamações de clientes e ações regulatórias. É essencial que você confirme que seu fornecedor de materiais de embalagem primários para medicamentos estabeleceu, implementou e mantém um SGQ adequado e também considera os requisitos adicionais de BPF da ISO 15378: 2017 para garantir que os materiais de embalagem sejam adequados para o uso pretendido.

Referências:

1. Diretivas ISO / IEC Parte 1 15a Ed., Organização Internacional de Normalização (ISO), maio de 2019.
2. Sistemas de gestão da qualidade ISO 9001: 2015 - Requisitos.
3. ISO 15378: 2017 Materiais primários de embalagem de medicamentos - Requisitos particulares para a aplicação da ISO 9001: 2015 , com referência às boas práticas de fabricação (BPF).

Sobre o autor:

Mark Allen Durivage trabalhou como médico, educador, consultor e autor. Ele está gerenciando o consultor principal da Quality Systems Compliance LLC, um membro da ASQ e um membro da SRE. Ele obteve um BAS em usinagem assistida por computador pela Universidade de Siena Heights e um mestrado em gerenciamento de qualidade pela Eastern Michigan University. Ele possui várias certificações, incluindo CRE, CQE, CQA, CSQP, CSSBB, RAC (Global) e CTBS. Ele escreveu vários livros disponíveis na ASQ Quality Press, publicou artigos no Quality Progress e é colaborador frequente do Life Science Connect. Durivage reside em Lambertville, Michigan. Não hesite em enviar um e-mail para mark.durivage@qscompliance.com ou conectar-se a ele no LinkedIn .

Como você pode evitar a precipitação de incompatibilidade entre sua API e sua formulação?

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Matthew Jones, Cientista, Chefe do Laboratório de Cristalização

No desenvolvimento de medicamentos, projetar uma formulação para um medicamento (um comprimido, por exemplo) exige atenção cuidadosa às propriedades físicas e químicas do ingrediente farmacêutico ativo (API ou substância farmacêutica). Também requer consciência de que certos atributos físicos, como a distribuição do tamanho de partícula da substância medicamentosa, podem mudar com as condições de processamento e com as mudanças na rota de síntese empregada. A formulação, que inclui todos os excipientes usados ​​para fabricar o comprimido, garante que o ingrediente ativo seja liberado de forma a fornecer não apenas a melhor eficácia ao paciente, mas também proteger a substância do medicamento. Se a substância tiver interações desfavoráveis ​​com qualquer um dos excipientes,

Por esses motivos, é essencial que os especialistas que estão criando a formulação estejam cientes de quaisquer reações que possam ocorrer entre uma API e os excipientes de um comprimido. Isso permite a escolha correta dos excipientes, evita surpresas desagradáveis ​​em um estágio posterior e permite que o foco permaneça na expansão da fabricação da substância farmacêutica e do produto formulado. Então, o que uma empresa farmacêutica pode fazer para reconhecer propriedades desfavoráveis ​​de substâncias medicamentosas e incompatibilidade entre uma API e sua formulação? Encontrar a resposta a esta pergunta antecipadamente permite que um fabricante de medicamentos evite riscos potenciais para o paciente, bem como interrupções dispendiosas durante o desenvolvimento.

As características da API que seu formulador não pode ignorar
Uma das principais dificuldades no desenvolvimento de um novo medicamento é combinar o cronograma do desenvolvimento da fabricação de uma substância com uma formulação de medicamento. Na maioria dos casos, os químicos e engenheiros terão quase concluído o desenvolvimento de um processo de fabricação de substâncias medicamentosas quando os formuladores começarem a desenvolver a formulação comercial final. Na maioria das vezes, químicos e engenheiros concluem o desenvolvimento sob a suposição de que seu papel está completo - foi desenvolvido um processo eficiente para fabricar a substância medicamentosa com uma especificação de pureza - deixando o formulador a lidar com uma substância medicamentosa que é menos do que ideal para desenvolvimento de produtos.

Essa separação, bem como a falta de sobreposição nos processos, pode levar a lacunas críticas de conhecimento entre os químicos e formuladores sobre as propriedades do pó. Se essas propriedades do medicamento são caracterizadas precocemente, ajuda a identificar e sinalizar quaisquer problemas em potencial que possam levar a problemas no desenvolvimento da formulação. Isso ocorre porque as propriedades físicas e químicas da substância do medicamento têm um impacto direto nos requisitos de formulação do medicamento. Por exemplo, a solubilidade e o tamanho das partículas, ambas propriedades físicas, controlam a taxa de dissolução e, portanto, a disponibilidade da substância da droga no organismo. As propriedades químicas podem levar a reações indesejadas com outros componentes do produto, resultando em impurezas indesejadas e perda de eficácia ou mesmo efeitos colaterais prejudiciais ao paciente. Sem uma linha aberta de comunicação entre cada equipe, os químicos do desenvolvimento não estão totalmente cientes dos fatores que têm impacto no desenvolvimento da formulação; por outro lado, os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação na manipulação das propriedades de substâncias medicamentosas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e é necessária uma boa comunicação para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação na manipulação das propriedades de substâncias medicamentosas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e é necessária uma boa comunicação para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação na manipulação das propriedades de substâncias medicamentosas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e é necessária uma boa comunicação para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento.

A lista a seguir destaca a importância das características físicas e químicas de uma substância medicamentosa:

• Solubilidade - A solubilidade de uma substância medicamentosa em fluidos fisiológicos - suco gástrico ou fluidos intestinais - é importante, pois representa o limite superior de concentração da droga naquele ambiente.
• Taxa de dissolução - Se o material não se dissolve rápido o suficiente no corpo, ele simplesmente passa sem efeito terapêutico para o paciente. Por outro lado, se o material se dissolver muito rapidamente, pode se tornar tóxico, criando sérios problemas de segurança. A obtenção da absorção ideal de um medicamento depende das propriedades das partículas combinadas com a formulação em que se encontra.
• Propriedades do pó - O tamanho médio das partículas e a distribuição dos tamanhos são particularmente importantes porque determinam a taxa de dissolução, que, em combinação com a solubilidade da substância, controla a disponibilidade do medicamento para absorção pelo organismo. Eles também influenciam as propriedades de fluxo de um pó.
• Propriedades do fluxo - Se uma substância do medicamento é de fluxo livre, como açúcar de mesa grosso ou tem propriedades de fluxo ruins, como açúcar de confeiteiro, pode ter consequências tanto no processo de fabricação quanto no produto. Pós “pegajosos” podem resultar em quantidades reduzidas de substância no medicamento devido a perdas no equipamento de processamento. As más propriedades de fluxo das misturas substância-excipiente do medicamento podem levar à segregação dos componentes e uniformidade de conteúdo insuficiente na dose individual.

Embora possa parecer que, no caso de incompatibilidade de atributos físicos, a solução mais fácil é reconstruir o isolamento final para ajustar-se à formulação, alterações extensas em um processo provavelmente exigiriam estudos clínicos adicionais para demonstrar equivalência do produto para aprovação. Mesmo pequenas modificações não são viáveis ​​depois que o processo de fabricação da API foi bloqueado e até registrado nas autoridades reguladoras. Para uma pequena empresa que busca um novo medicamento, pode não haver financiamento para ensaios clínicos adicionais. Isso também pode causar atrasos consideráveis ​​no cronograma de desenvolvimento, algo que as empresas farmacêuticas geralmente não podem pagar.

Com um tempo de mercado típico de 12 anos, qualquer atraso reduz o já curto tempo de recuperação do investimento, uma vez que o produto é comercializado. A diminuição dos prazos de desenvolvimento, gerando o tipo certo de informação no início do processo de desenvolvimento, não apenas acelera o ROI da empresa, mas também, e mais importante, leva o medicamento aos pacientes mais rapidamente. Uma medida para evitar a precipitação de incompatibilidade ou propriedades inadequadas da API e, portanto, atrasos na linha do tempo, é alinhar o desenvolvimento da síntese e o isolamento final da substância do medicamento com o desenvolvimento da formulação. Isso pode reduzir a necessidade de as duas equipes recuarem e otimizarem as propriedades da substância do medicamento e melhorarem a formulação. Ainda, Muitas empresas lutam para fazer essa transição devido a silos organizacionais que se tornaram comuns no setor. No entanto, se uma empresa puder remover essas paredes percebidas da comunicação, poderá gerar a colaboração necessária entre dois grupos cujas funções são cruciais para o desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos.

Comunicação e colaboração: uma solução a frente
Embora alguns possam relutar em alinhar os processos de síntese e formulação de API por causa dos riscos e custos percebidos associados ao trabalho de desenvolvimento de carregamento antecipado, pode-se argumentar que o custo modesto de obter uma boa visão dos aspectos críticos o conhecimento que possibilita a formulação precoce vale o risco. Isso é especialmente verdadeiro quando se considera que a grande maioria dos candidatos geralmente não consegue chegar ao mercado. De acordo com um estudo recente da BIO Industry Analysis, "a probabilidade geral de aprovação (LOA) da Fase 1 para todos os candidatos ao desenvolvimento era de 9,6% e 11,9% para todas as indicações em oncologia." 1Portanto, uma empresa pode enfrentar custos adicionais, mesmo que não crie uma abordagem mais alinhada à síntese e formulação de APIs, e o custo de um medicamento com falha é às vezes significativo demais para que algumas empresas superem.

Uma maneira simples de abordar esse realinhamento é criar conscientização e entendimento, bem como canais de comunicação entre as unidades organizacionais. Uma vez abertos esses canais, é provável que os benefícios de um relacionamento mais alinhado se tornem aparentes rapidamente. O formulador agora pode construir uma base substancial de conhecimento do químico ou engenheiro de desenvolvimento durante o projeto do processo final de isolamento da substância do medicamento. O formulador também se tornará mais consciente de quais fatores têm impacto no desenvolvimento da formulação. Ao mesmo tempo, o químico do desenvolvimento terá uma compreensão mais profunda das propriedades químicas da API, o que ajuda a identificar possíveis interações químicas com os excipientes que o formulador pretende usar. O alinhamento acaba se tornando um pequeno passo em direção à implementação de procedimentos que podem ser críticos para o processo geral. Como resultado, essa comunicação de informações se torna a chave para identificar possíveis problemas e trabalhar em conjunto para resolvê-los.

Implementar mudanças significativas como essas nos procedimentos de uma empresa pode ser difícil e, sem o dinheiro e a experiência, pode até ser impossível. Uma alternativa é procurar um parceiro que já tenha considerado e resolvido esse problema. Trabalhar com um parceiro experiente evita a necessidade de mudanças organizacionais demoradas e potencialmente disruptivas. Ele também permite um rápido ganho de entendimento e tempo, aproveitando ao máximo o conhecimento e a experiência do seu parceiro ao definir a melhor estratégia para um desenvolvimento contínuo de uma substância para outra.

1. Organização de Inovação em Biotecnologia (BIO), Taxas de Sucesso de Desenvolvimento Clínico 2006-2015 - https://www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker ,% 20Amplion% 202016.pdf