Usando o QbD na fabricação de medicamentos tópicos

A caracterização do produto e processo é fundamental para o desenvolvimento e escalonamento de processos.

02 de agosto de 2017

De Jennifer Markarian

Tecnologia Farmacêutica

Volume 41, edição 8

RACOBOVT / shutterstock.comUm medicamento tópico é tipicamente uma formulação semi-sólida e pode ser um gel, creme, loção ou pomada. Outras formas de dosagem tópica (por exemplo, pós, sprays e soluções) estão além do escopo desta discussão. Uma abordagem de qualidade por design (QbD) pode ser usada para desenvolver uma compreensão do processo e identificar os parâmetros do processo que afetarão a qualidade do produto. A Pharmaceutical Technologyconversou com Jeffrey S. Reynolds, diretor associado de Ciências Farmacêuticas da Tergus Pharma, uma empresa farmacêutica de pesquisa, desenvolvimento, testes e fabricação clínica especializada em formulação tópica de medicamentos e no uso de QbD para design de medicamentos, sobre o que considerar quando desenvolvimento de um processo de fabricação de medicamentos tópicos.

Desenvolvimento inicial do processo

PharmTech: Quais são as principais considerações para a fabricação de um medicamento tópico? 

Reynolds (Tergus): Um processo adequado pode ser difícil de desenvolver para um produto semi-sólido, particularmente nos estágios iniciais de desenvolvimento, quando o produto e o processo podem não ser compreendidos completamente. O primeiro aspecto de decidir como proceder com a fabricação é o tipo de dosagem semi-sólida. Um creme ou loção exigirá uma abordagem diferente para a fabricação de um gel ou pomada. O tipo de mistura, a necessidade de vasos laterais, aquecimento e resfriamento são aspectos essenciais para identificar o ponto de partida apropriado para o desenvolvimento do processo e a subsequente transferência de tecnologia para expansão. 

Em geral, é preciso considerar vários parâmetros de processo e atributos de material para determinar a criticidade e as faixas aceitáveis ​​associadas para esses parâmetros críticos. Alguns parâmetros de interesse são temperatura do processo, taxas de calor / resfriamento, ordem de adição, tipo de mistura, velocidades de mistura, tempos de mistura, nível de lote no tanque, uso de vácuo, atmosfera inerte e assim por diante. Não há um conjunto de parâmetros que seja importante para cada tipo de lote. Para cada produto e processo, seu espaço de projeto requer uma compreensão abrangente dos parâmetros críticos do processo (CPPs) e dos atributos críticos do material (CMAs), pois eles pertencem a atributos críticos de qualidade (CQAs) do medicamento. Só então a qualidade da transferência de tecnologia e do produto final pode ser garantida com um grau razoável de confiança. 

PharmTech: Ao projetar um processo de fabricação de um medicamento tópico, quais são alguns exemplos de CQAs e CPPs?  

Reynolds (Tergus):  A fase de pré-desenvolvimento do desenvolvimento de medicamentos estabelecerá o perfil de produtos-alvo de qualidade (QTPP). O QTPP define as características desejadas do produto final. Estas características podem incluir o estado de doença a ser abordado, forma de dosagem, aparência, qualidades estéticas, cor, viscosidade, recipiente / fecho, concentração de fármaco, configurações de dispensação, pH e considerações microbianas. A lista anterior não pretende ser uma listagem completa ou abrangente de todos os atributos, mas representa muitos dos atributos de qualidade que o desenvolvedor do produto farmacêutico consideraria como parte do QTPP. Nem todas essas características serão críticas. No entanto, o QTPP inicia o processo e ajuda a garantir um programa de desenvolvimento alinhado com o produto final desejado. Muitos, mas não todos dos atributos identificados no QTPP se tornarão CQAs. A criticidade de um determinado atributo de qualidade surgirá durante a fase de desenvolvimento, à medida que a compreensão do produto e do processo se tornar mais abrangente e completa. 

Frequentemente, o QTPP inicial evoluirá e o QTPP final pode não ser exatamente igual ao QTPP final. É um trabalho em andamento e pretende ser um documento dinâmico que facilita a interação entre P & D e marketing / vendas. À medida que o desenvolvimento do produto passa a compreender o processo, o QTPP se torna a luz orientadora na identificação de quais parâmetros do processo são críticos. Alguns dos parâmetros típicos do processo a serem considerados são tipo de mistura, velocidade de mistura, tempo de mistura, rampas de temperatura, necessidade de cobertura de nitrogênio ou argônio, proteção contra luz UV, etc. Novamente, essa lista não é abrangente, mas representa muitos dos principais parâmetros do processo que podem ser críticos para a qualidade final do medicamento. 

Variabilidade da matéria-prima

PharmTech: Quais desafios a variabilidade da matéria-prima apresenta e como esses desafios podem ser resolvidos?

Reynolds (Tergus): Matérias-primas ou excipientes em um medicamento semissólido podem ser alguns dos parâmetros mais difíceis de avaliar. Na superfície, parece que um dado material que atenda às monografias da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) ou Farmacopéia Européia (Ph Eur)deve ser adequado para fornecer um efeito equivalente no medicamento, mas isso não é necessariamente verdade. Em muitos casos, um USP / Ph EurExcipiente é tão bom quanto outro. Dependendo do excipiente, no entanto, o fornecedor específico de um material pode ser um atributo crítico. Além disso, CMAs potenciais podem incluir onde um teste específico realizado no excipiente esteja dentro do intervalo aceitável. Em outras palavras, para um material que tenha sido rotineiramente usado na extremidade superior de uma faixa de teste específica, pode não ser adequado usar um monte de material que chegue na extremidade inferior da faixa de especificação. 

Além disso, a USP / Ph EurAs monografias não contêm todos os testes criticamente relevantes para o material e como o material se comportará no medicamento. Muitas vezes, as análises de espaço de projeto durante o desenvolvimento revelarão CMAs adicionais além dos requisitos específicos de compêndios. Por exemplo, como muitos excipientes semi-sidos s derivados de coois gordos e idos gordos, a distribuio do comprimento da cadeia pode influenciar o desempenho do material no medicamento, mesmo na medida em que resulta num produto inaceitel se o comprimento da cadeia se deslocar para qualquer um dos dois. a distribuição mais curta ou mais longa. Um exemplo claro foi a pastilha�o de �er polioxil-2-estearilico. A forma original (bloco a quente) deu um produto aceitável, mas a substituição direta da forma pastilhada resultou em baixa estabilidade da emulsão. Ambos atenderam aos requisitos da USP, mas apenas a forma de bloco original era aceitável no produto de creme.