O que são adoçantes? 

A importância dos Adoçantes na Industria Farmacêutica.  

Há uma infinidade de adoçantes disponíveis para o cientista farmacêutico. Adoçantes podem ser agrupados em duas categorias - nutritivos e não nutritivos. Os adoçantes nutritivos fornecem calorias e, como o próprio nome sugere, os não-nutritivos não. Adoçantes não nutritivos podem ser ainda caracterizados como volumoso (álcoois de açúcar) e de alta intensidade (artificial). 

Alguns excipientes que são doces são muitas vezes incorretamente listados em publicações como "adoçantes". Estes são excipientes usados ​​principalmente para outros fins que não conferir doçura, por exemplo, co-solventes como glicerol ou propilenoglicol e agentes de volume tais como lactose ou maltodextrina. Os exemplos mais comuns de excipientes utilizados com a finalidade de adoçar formulações de fármacos são mostrados abaixo.

Tipos, Perfis e Exemplos de Adoçantes; Dados da Senopsys LLC

Como selecionar um adoçante

A seleção de adoçantes candidatos é informada por considerações técnicas, regulatórias e clínicas.

Considerações Técnicas

Existem inúmeros problemas técnicos que precisam ser considerados na identificação de adoçantes candidatos para o espaço de design da formulação. Esses incluem:

• Perfil de doçura. O perfil de doçura (intensidade, início e duração) de cada adoçante é diferente, conforme resumido na tabela acima. A intensidade e duração do atributo aversivo do medicamento ativo (amargo, salgado ou azedo) informa a identificação dos adoçantes candidatos. Por exemplo, muitos ativos de drogas têm um perfil de amargura de longa duração que, para palatabilidade, requer a doçura persistente proporcionada por muitos adoçantes artificiais.
• Propriedades Físicas . Adoçantes nutritivos e álcoois de açúcar têm baixa doçura relativa e às vezes são empregados como enchimentos em formas de dosagem que requerem massa adicional, como comprimidos e saquinhos de pó. Devido a esta propriedade, álcoois de açúcar e adoçantes nutritivos são conhecidos coletivamente como “adoçantes a granel”. Muitas formulações de medicamentos requerem combinações de adoçantes a granel e de alta intensidade para fornecer o perfil de doçura necessário. Alguns edulcorantes a granel têm benefícios adicionais (por exemplo, estabilidade melhorada de congelamento / descongelamento) e desvantagens (por exemplo, tendência a cristalizar em fios de tampa de garrafa de recipientes de várias doses) que também devem ser levados em consideração.
• Estabilidade Microbiológica. Dependendo do nível de uso, adoçantes a granel podem melhorar a estabilidade microbiológica, diminuindo a atividade da água, reduzindo a necessidade de conservantes químicos.
• Estabilidade química. Os adoçantes artificiais tipicamente exibem boa estabilidade no estado sólido através da placa, mas alguns têm pouca estabilidade na solução. Por exemplo, o aspartame prontamente hidrolisa em ambientes aquosos, e um produto líquido adoçado com aspartame sofreria mudanças drásticas em 6 meses de armazenamento. Alguns fabricantes não recomendam que a sucralose seja usada em formulações com pH acima de 7.

Considerações Regulamentares

A aceitação regulamentar dos adoçantes pode variar de acordo com a geografia. Muitos dos adoçantes comuns estão listados nas várias farmacopeias - Farmacopéia e Formulário Nacional dos Estados Unidos (USP-NF), Farmacopéia Britânica (BP), Farmacopeia do Japão (JP), Farmacopéia Européia (PhEur). Alguns foram determinados como sendo Geralmente Reconhecidos como Seguros (GRAS) pelo fabricante, ou pela Associação de Fabricantes de Aromatizantes e Extractos (FEMA), de acordo com a Emenda aos Aditivos Alimentares de 1958 da Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos. Além disso, o FDA mantém o banco de dados de ingredientes inativos (IID), que lista os excipientes com precedentes anteriores de uso em formulações farmacêuticas aprovadas.

Um resumo de alto nível do status regulatório dos adoçantes comuns é mostrado abaixo.

Estado Regulador do Adoçante; Dados da Senopsys LLC

As pessoas que têm fenilcetonúria (PKU), um distúrbio genético raro, têm dificuldade em metabolizar a fenilalanina, um componente do aspartame e do advantame - um novo adoçante artificial que está quimicamente relacionado ao aspartame. 

Interstingly, os produtos contendo apenas aspartame devem conter uma declaração informativa para as pessoas com PKU alertando-os sobre a presença de fenilalanina. Como o advantame é muito mais doce que o aspartame, apenas uma quantidade muito pequena precisa ser usada para atingir o mesmo nível de doçura. Como resultado, produtos contendo advantame não precisam ter essa afirmação. O Advantame é FEMA-GRAS, mas não está no IID, pois ainda não foi usado em um medicamento aprovado pela FDA, nem entrou na farmacopéia principal.

Considerações Clínicas

Considerações clínicas podem pesar contra o uso de adoçantes nutritivos devido a problemas de co-morbidade (por exemplo, diabetes) e seu potencial cariogênico, embora este último seja freqüentemente exagerado, particularmente para salvar vidas / estender medicamentos. Os álcoois de açúcar podem aumentar a motilidade gastrointestinal, mas em níveis de uso típicos, isso geralmente é apenas uma preocupação em pacientes muito jovens ou em populações especiais, como aqueles submetidos à Nutrição Parenteral Total (NPT).

A importância dos adoçantes

Para a maioria dos fármacos, o sistema adoçante desempenha um papel crucial, mas geralmente insuficiente, no desenvolvimento de formulações saborosas. Outras classes de excipientes, tais como tampões, sais, modificadores de sabor e sabores são geralmente necessários para um mascaramento eficaz do sabor.  

Muitos excipientes são doces; mas apenas um subconjunto tem a função principal de transmitir doçura à formulação, ou seja, são verdadeiros adoçantes. A seleção de adoçantes é informada por uma miríade de considerações técnicas, regulatórias e clínicas. De uma perspectiva de mascaramento de sabor, o perfil de doçura - intensidade, início e duração - é extremamente importante. 

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Post do blog para pharmaexcipients.com -  Preparado por Senopsys LLC por David Tisi - Todos os direitos reservados 

David Tisi é o diretor técnico da  Senopsys LLC , uma empresa de serviços especializados dedicada ao desenvolvimento de produtos farmacêuticos saborosos. Ele tem 15 anos de experiência em avaliação de sabor e mascaramento de sabor de drogas experimentais e aprovadas para crianças e adultos, alavancando sua experiência em ciência sensorial e química alimentar. Ele pode ser encontrado em  david.tisi@senopsys.com

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Revestimento de partículas secas - Uma solução única para formulação farmacêutica

A modificação da superfície das partículas está se tornando uma estratégia importante na indústria farmacêutica para APIs “difíceis de formular”. A maioria das técnicas de modificação de superfície, no entanto, altera as propriedades das partículas inatas, seja química ou fisicamente. Essa tecnologia é um processo de temperatura ambiente de uma etapa, com parâmetros de processamento controlados que podem fornecer desempenho repetitivo do produto com excipientes comercialmente disponíveis.

Prevenindo Problemas de Revestimento de Filme por Design

"Defeitos comuns no revestimento de películas de comprimidos podem ser minimizados pelo design eficaz do núcleo do comprimido e do processo de revestimento." Stuart C. Porter em Tecnologia Farmacêutica

Os revestimentos de filme em comprimidos farmacêuticos fornecem uma ampla gama de funcionalidades, e a formulação e o processo de revestimento são complexos, com muitas variáveis. A Figura 1 mostra as variáveis ​​associadas a um processo de pan-coating, por exemplo. Todos esses fatores podem potencialmente influenciar os atributos críticos de qualidade do produto revestido final.

Os produtos revestidos por película parecem exibir mais do que seu quinhão de defeitos. Embora muitos problemas de revestimento de película tendem a ser defeitos visuais ou cosméticos que podem não impactar negativamente a eficácia do produto, sua existência diminui a percepção da qualidade geral do produto e pode afetar a confiança do consumidor / paciente. Muitos problemas comuns com produtos e processos revestidos por filme são compreendidos e as soluções discutidas (1–4). A maioria desses problemas pode ser evitada se uma abordagem cientificamente válida e proativa for tomada ao projetar formulações e processos.

De um modo geral, os elementos chave de qualquer produto revestido com filme são a formulação e o desenho do núcleo (ao qual o revestimento é aplicado), a formulação de revestimento e o processo de revestimento. Em muitos casos, todos esses três elementos, em combinação, desempenham um papel fundamental na presença ou ausência de defeitos de revestimento.

Os problemas associados a produtos revestidos com filme podem ser classificados como:

• Defeitos visuais
• Problemas associados à funcionalidade do produto (por exemplo, comportamento de liberação de medicamentos)
• Preocupações com a estabilidade do produto
• Fatores que afetam os custos de fabricação.

Identificar defeitos visuais (e até que ponto eles ocorrem) pode ser relativamente simples, e existem abordagens proativas para evitá-los. A funcionalidade e estabilidade do produto, no entanto, apresentam uma situação mais complexa, porque a existência do problema normalmente não é aparente até que o processo de revestimento seja concluído, e a seleção da amostra para fins de teste muitas vezes impede a avaliação da magnitude do problema.

Evitar problemas é melhor do que solucionar problemas depois, porque problemas regulatórios (por exemplo, após um produto ter sido comercializado) podem limitar as soluções de problemas. De fato, a intenção das práticas de qualidade por projeto é investigar todos os aspectos do processo de desenvolvimento de produtos e identificar atributos críticos de qualidade e parâmetros críticos do processo. Este artigo fornece uma visão geral dos problemas que devem ser considerados ao projetar produtos revestidos com filme. O revestimento de comprimidos é usado como exemplo, mas muitas das afirmações são relevantes para o revestimento de filmes em geral.

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Prevenindo Problemas de Revestimento de Filme por Design

Feb 02, 2016 
Por Stuart C. Porter, Especialista em Ingredientes 
Farmacêuticos Ashland 
Volume 40, Issue 2, pg 42–45

Prevenção de problemas de revestimento de filme por Desi

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ra frompharmtech.com por Stuart Porter, Ashland Specialty Ingredients

Tags: excipiente , revestimento de filme , jul2018 , problema

Rotação Ótica e Controle de Qualidade

Fonte: Anton Paar EUA

Produtos farmacêuticos que são opticamente ativos têm uma molécula que é sua imagem no espelho. O fármaco opticamente ativo e sua imagem especular são referidos como enantiômeros e, embora possuam propriedades físicas idênticas, suas propriedades fisiológicas podem diferir drasticamente. Os enantiômeros podem ter diferentes efeitos farmacológicos, toxicidade ou não terem efeito algum. Para garantir o efeito farmacológico correto de um medicamento, o controle de qualidade inclui testes para enantiômeros. A pureza enantiomica controlada pela medio da rotao tica, que depende do comprimento de onda. Os polarímetros determinam a rotação óptica de substâncias opticamente ativas e são essenciais no controle de qualidade de fármacos para garantir a pureza enantiomérica e, portanto, a eficácia de fármacos.

A medição de polarimetria eficaz é essencial na determinação da pureza enantiomérica de fármacos farmacêuticos opticamente ativos, como o dextrometorfano. Methorphan difere em seus efeitos e farmacologia em relação aos seus dois enantiômeros. O enanti�ero dextrorrot�ico, ou composto de rota�o direita, �dextrometorfano, o f�maco anti-tosse comummente conhecido em medicamentos para a tosse. O enantiómero levógiro, ou composto de rotação à esquerda, é o levometorfano, um forte analgésico opiáceo que está listado como fármaco de programação II nos Estados Unidos. Sendo que o dextrometorfano é aprovado para uso em medicamentos de venda livre, o controle preciso da pureza enantiomérica é essencial. A farmacopéia dos EUA exige a determinação da rotação óptica do dextrometorfano a uma concentração de 18 mg / mL em água. No comprimento de onda padrão de 589,3 nm, a rotação óptica é 0. 504 ° sob estas condições. Um comprimento de onda menor resulta em uma rotação óptica aumentada (+ 4,68 ° a 325 nm) e também se correlaciona com uma maior sensibilidade da medição.

A glucosamina fornece outro exemplo de por que a determinação da rotação óptica é tão crucial. A glucosamina é um dos monossacarídeos mais abundantes e é encontrada em grande quantidade em crustáceos como caranguejos e camarões, nos quais forma a espinha dorsal do polissacarídeo quitina. Em humanos e mamíferos, a glucosamina é um componente essencial do tecido conjuntivo, cartilagem ou fluidos articulares. A glucosamina é um derivado da D-Glicose e é caracterizada por um grupo amino no carbono C-2. Por isso, é classificado como um açúcar amino. A maioria da glucosamina usada para fins dietéticos ou farmacêuticos é derivada do polissacarídeo polissacarídeo quitina. Pode ser libertado da quitina por clivagem hidrolítica mediada pela fervura em ácido clorídrico altamente concentrado durante várias horas.

Como a glucosamina é uma substância quiral, a concentração e a pureza da glucosamina em solução podem ser determinadas com polarimetria. Além disso, farmacopéias internacionais, como a Farmacopéia dos EUA (USP) e a Farmacopéia Européia (EP), exigem a determinação da rotação óptica da glucosamina, tornando um polarímetro essencial para o controle de qualidade.

A família de polarímetros MCP da Anton Paar é o parceiro ideal para a indústria farmacêutica e garante produtos de alta qualidade. Para atender às necessidades das empresas farmacêuticas que desejam atender aos requisitos internacionais da Farmacopéia, regulamentos 21 CFR parte 11, bem como regulamentações GMP, FDA e GAMP5, a Anton Paar oferece softwares validados e pacotes de documentação de qualificação (DQ, IQ, OQ e PQ) . Além disso, a Anton Paar oferece uma variedade de instrumentos validados para controle de qualidade de medicamentos, além de polarímetros como refratômetros e densímetros. Essas soluções de última geração e economia de tempo economizam centenas de horas de trabalho por instrumento para os processos de validação exigidos.

Referências
Mojarrad JS, Nemati M., Valizadeh H., Ansarin M., Bourbour S. (2007) Preparação de glucosamina de exoesqueleto de camarão e previsão de produção por metodologia de superfície de resposta. J. Agric. Food Chem. 55, 2246-2250. "Uso de Medicina Complementar e Alternativa entre Adultos e Crianças: Estados Unidos, 2007". Centro Nacional de Estatísticas de Saúde. 10 de dezembro de 2008. http://nccam.nih.gov/news/2008/nhsr12.pdf. Recuperado em 2012-07-04. Bresson JL, Flynn A., et al. Opinião da segurança do cloridrato de glucosamina de Aspergillus niger como ingrediente alimentar - Parecer Científico do Painel de Produtos Dietéticos, Nutrição e Alergias. (2009) O EFSA Journal 1099, 1-19. http://www.drugfuture.com/Pharmacopoeia/USP32/pub/d ata / v32270 / usp32nf27s0_m35200.html, recuperada: 05.07.2012 http: //www.die-knieoperation.

Referências

Farmacopéia dos EUA 36 Farmacopéia da NF 31 da UE, versão 8.2 http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m241 20.html http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Dextromet horphan http: // en.wikipedia.org/wiki/Levomethorphan, Data de recuperação: 02.01.2013

Como selecionar o excipiente correto?

Excipientes podem ter um impacto considerável nas suas formulações. Por conseguinte, a selecção do (s) excipiente (s) para uma formulação de comprimido deve ter em conta as propriedades API, o processo, a formulação alvo e o impacto potencial na formulação. Algumas dessas propriedades da API podem ser

• Dose
• Tamanho da partícula
• Propriedades de Fluxo
• Densidade aparente
• Conteúdo de umidade
• Higroscopicidade
• Compatibilidade de Excipientes
• Compactabilidade

As tabelas a seguir mostram alguns possíveis impactos na formulação do comprimido e considerações a serem levadas em consideração. Pharmaexcipients.com agradece Fred Monsuur, Grace pelos valiosos dados. 

por pharmaexcipients em parceria com Fred Monsuur, Grace

por pharmaexcipients em parceria com Fred Monsuur, Grace

Usando o QbD na fabricação de medicamentos tópicos

A caracterização do produto e processo é fundamental para o desenvolvimento e escalonamento de processos.

02 de agosto de 2017

De Jennifer Markarian

Tecnologia Farmacêutica

Volume 41, edição 8

RACOBOVT / shutterstock.comUm medicamento tópico é tipicamente uma formulação semi-sólida e pode ser um gel, creme, loção ou pomada. Outras formas de dosagem tópica (por exemplo, pós, sprays e soluções) estão além do escopo desta discussão. Uma abordagem de qualidade por design (QbD) pode ser usada para desenvolver uma compreensão do processo e identificar os parâmetros do processo que afetarão a qualidade do produto. A Pharmaceutical Technologyconversou com Jeffrey S. Reynolds, diretor associado de Ciências Farmacêuticas da Tergus Pharma, uma empresa farmacêutica de pesquisa, desenvolvimento, testes e fabricação clínica especializada em formulação tópica de medicamentos e no uso de QbD para design de medicamentos, sobre o que considerar quando desenvolvimento de um processo de fabricação de medicamentos tópicos.

Desenvolvimento inicial do processo

PharmTech: Quais são as principais considerações para a fabricação de um medicamento tópico? 

Reynolds (Tergus): Um processo adequado pode ser difícil de desenvolver para um produto semi-sólido, particularmente nos estágios iniciais de desenvolvimento, quando o produto e o processo podem não ser compreendidos completamente. O primeiro aspecto de decidir como proceder com a fabricação é o tipo de dosagem semi-sólida. Um creme ou loção exigirá uma abordagem diferente para a fabricação de um gel ou pomada. O tipo de mistura, a necessidade de vasos laterais, aquecimento e resfriamento são aspectos essenciais para identificar o ponto de partida apropriado para o desenvolvimento do processo e a subsequente transferência de tecnologia para expansão. 

Em geral, é preciso considerar vários parâmetros de processo e atributos de material para determinar a criticidade e as faixas aceitáveis ​​associadas para esses parâmetros críticos. Alguns parâmetros de interesse são temperatura do processo, taxas de calor / resfriamento, ordem de adição, tipo de mistura, velocidades de mistura, tempos de mistura, nível de lote no tanque, uso de vácuo, atmosfera inerte e assim por diante. Não há um conjunto de parâmetros que seja importante para cada tipo de lote. Para cada produto e processo, seu espaço de projeto requer uma compreensão abrangente dos parâmetros críticos do processo (CPPs) e dos atributos críticos do material (CMAs), pois eles pertencem a atributos críticos de qualidade (CQAs) do medicamento. Só então a qualidade da transferência de tecnologia e do produto final pode ser garantida com um grau razoável de confiança. 

PharmTech: Ao projetar um processo de fabricação de um medicamento tópico, quais são alguns exemplos de CQAs e CPPs?  

Reynolds (Tergus):  A fase de pré-desenvolvimento do desenvolvimento de medicamentos estabelecerá o perfil de produtos-alvo de qualidade (QTPP). O QTPP define as características desejadas do produto final. Estas características podem incluir o estado de doença a ser abordado, forma de dosagem, aparência, qualidades estéticas, cor, viscosidade, recipiente / fecho, concentração de fármaco, configurações de dispensação, pH e considerações microbianas. A lista anterior não pretende ser uma listagem completa ou abrangente de todos os atributos, mas representa muitos dos atributos de qualidade que o desenvolvedor do produto farmacêutico consideraria como parte do QTPP. Nem todas essas características serão críticas. No entanto, o QTPP inicia o processo e ajuda a garantir um programa de desenvolvimento alinhado com o produto final desejado. Muitos, mas não todos dos atributos identificados no QTPP se tornarão CQAs. A criticidade de um determinado atributo de qualidade surgirá durante a fase de desenvolvimento, à medida que a compreensão do produto e do processo se tornar mais abrangente e completa. 

Frequentemente, o QTPP inicial evoluirá e o QTPP final pode não ser exatamente igual ao QTPP final. É um trabalho em andamento e pretende ser um documento dinâmico que facilita a interação entre P & D e marketing / vendas. À medida que o desenvolvimento do produto passa a compreender o processo, o QTPP se torna a luz orientadora na identificação de quais parâmetros do processo são críticos. Alguns dos parâmetros típicos do processo a serem considerados são tipo de mistura, velocidade de mistura, tempo de mistura, rampas de temperatura, necessidade de cobertura de nitrogênio ou argônio, proteção contra luz UV, etc. Novamente, essa lista não é abrangente, mas representa muitos dos principais parâmetros do processo que podem ser críticos para a qualidade final do medicamento. 

Variabilidade da matéria-prima

PharmTech: Quais desafios a variabilidade da matéria-prima apresenta e como esses desafios podem ser resolvidos?

Reynolds (Tergus): Matérias-primas ou excipientes em um medicamento semissólido podem ser alguns dos parâmetros mais difíceis de avaliar. Na superfície, parece que um dado material que atenda às monografias da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) ou Farmacopéia Européia (Ph Eur)deve ser adequado para fornecer um efeito equivalente no medicamento, mas isso não é necessariamente verdade. Em muitos casos, um USP / Ph EurExcipiente é tão bom quanto outro. Dependendo do excipiente, no entanto, o fornecedor específico de um material pode ser um atributo crítico. Além disso, CMAs potenciais podem incluir onde um teste específico realizado no excipiente esteja dentro do intervalo aceitável. Em outras palavras, para um material que tenha sido rotineiramente usado na extremidade superior de uma faixa de teste específica, pode não ser adequado usar um monte de material que chegue na extremidade inferior da faixa de especificação. 

Além disso, a USP / Ph EurAs monografias não contêm todos os testes criticamente relevantes para o material e como o material se comportará no medicamento. Muitas vezes, as análises de espaço de projeto durante o desenvolvimento revelarão CMAs adicionais além dos requisitos específicos de compêndios. Por exemplo, como muitos excipientes semi-sidos s derivados de coois gordos e idos gordos, a distribuio do comprimento da cadeia pode influenciar o desempenho do material no medicamento, mesmo na medida em que resulta num produto inaceitel se o comprimento da cadeia se deslocar para qualquer um dos dois. a distribuição mais curta ou mais longa. Um exemplo claro foi a pastilha�o de �er polioxil-2-estearilico. A forma original (bloco a quente) deu um produto aceitável, mas a substituição direta da forma pastilhada resultou em baixa estabilidade da emulsão. Ambos atenderam aos requisitos da USP, mas apenas a forma de bloco original era aceitável no produto de creme.