Como obter diferentes perfis de liberação e selecionar excipientes para o desenvolvimento de formulações de formas farmacêuticas sólidas orais de liberação modificada

Fonte: Societal™ CDMO

Por Myke Scoggins, Ph.D., Diretor, Desenvolvimento de Produto, Societal™ CDMO

As formas farmacêuticas sólidas orais de liberação modificada são formulações altamente especializadas. Essas formas de dosagem permitem a liberação do medicamento durante um período definido ou em locais específicos no trato gastrointestinal (GI) para administração prolongada ou direcionada do medicamento. Ao mesmo tempo, eles permitem dosagens menos frequentes, o que pode aumentar a adesão do paciente e resultar em menos efeitos colaterais, reduzindo picos e depressões nos níveis sanguíneos.

No entanto, a formulação e fabricação de liberação modificada são desafiadoras. Para obter o perfil de liberação desejado – ou perfis de liberação se houver mais de um ingrediente farmacêutico ativo (API) – é necessária uma abordagem holística. O conhecimento do API, a inclusão de excipientes apropriados e a seleção da forma farmacêutica e técnicas de fabricação desempenham um papel importante. Essas considerações, juntamente com o perfil farmacocinético (PK) desejado, ajudam a construir um sistema robusto que fornece a terapêutica da maneira que melhor beneficia o paciente. Como este artigo irá explicar, numerosas considerações além das listadas acima entram no planejamento e execução de uma formulação de dosagem sólida oral de liberação modificada bem-sucedida.

Determinando e Alcançando o Perfil de Liberação Desejado

A fim de determinar qual perfil de liberação é necessário para atingir o regime de dosagem alvo - seja uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou algum outro intervalo - o cientista da formulação deve primeiro examinar a literatura e qualquer outra experiência coletiva acessível para obter o máximo possível conhecimento das propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas fundamentais de cada API quanto possível. Os seguintes tipos de informação são especialmente pertinentes.

Farmacocinética (PK)

Compreender a farmacocinética em geral e as concentrações séricas conhecidas resultantes de regimes de dosagem de liberação imediata ajudará a determinar o padrão de liberação necessário para tornar possível o regime de dosagem de liberação modificada alvo. Você precisa de ordem zero (constante) ou liberação pulsátil? E se for indicado pulsátil, quais intervalos e dosagens são mais prováveis ​​de manter os níveis séricos dentro da faixa terapêutica? O conhecimento prévio sobre o PK ajudará você a responder a essas perguntas.

Local de absorção

Saber onde no trato GI o API é melhor absorvido informa onde você pode precisar mirar para que ocorra a liberação. Alguns, como os ácidos fracos, são melhor absorvidos no ambiente gástrico de baixo pH. Nesses casos, uma formulação gastrorretentiva pode fazer sentido para aumentar o tempo de permanência no estômago e permitir a ocorrência de absorção máxima.

Outros APIs requerem o pH neutro a mais alto do duodeno. Podem ser ácidos fracos, bases fracas, pequenas moléculas lipossolúveis ou outras moléculas para as quais existem sistemas de transporte ativo no GI superior. Além disso, alguns APIs são melhor absorvidos no cólon.

Solubilidade da droga

Uma vez compreendido o local de absorção, a solubilidade do fármaco deve ser considerada para garantir que o API seja liberado na área alvo. Se a droga for absorvida no estômago, ela deve se dissolver rapidamente ao chegar lá.

Se, por outro lado, a droga for liberada e absorvida no trato GI superior, duas coisas devem acontecer. Primeiro, deve ser protegido de ser liberado prematuramente no estômago. Se não for solúvel em pH baixo, isso não acontecerá. Mas se for solúvel em pH baixo, pode precisar de um revestimento entérico para sobreviver à passagem pelo estômago.

Por último, se o API não for solúvel no trato GI superior - mas precisar ser absorvido lá - deve ser preparado com algum adicional, permitindo que a tecnologia aumente sua solubilidade em pH médio-alto. Os aprimoramentos de solubilidade incluem dispersão por pulverização seca, micronização ou seleção de uma forma alternativa de sal.

Propriedades em pó e a granel

Quão bem a droga flui como um pó e sua processabilidade pode ajudar a orientar a escolha do sistema de entrega: o API pode ser feito em um comprimido ou cápsula ou uma abordagem multiparticulada seria melhor? Se o processamento for um problema, excipientes especiais que auxiliam no processamento, além de excipientes de controle de taxa de liberação, podem precisar ser adicionados à formulação para melhorar a fluidez ou a compressibilidade.

Distribuição de tamanho de partícula

O tamanho da partícula pode afetar as taxas de fluxo e solubilidade. Por exemplo, partículas micronizadas tendem a aderir umas às outras e apresentam desafios de processamento, enquanto partículas maiores fluem mais livremente. A adição de excipientes de partículas grandes na formulação pode melhorar a fluidez e a processabilidade geral. Por outro lado, devido à sua maior área de superfície total, as partículas micronizadas podem se dissolver mais rapidamente do que as partículas grandes. A taxa de dissolução pode influenciar ainda mais a formulação e a seleção do excipiente para atingir o perfil de liberação desejado. Métodos de processamento alternativos, como técnicas de granulação seca ou úmida, podem ser empregados para superar as dificuldades de processamento.

Para evitar surpresas e a necessidade de retrabalho posterior, os formuladores devem ter em mente uma visão holística das características acima – e muito mais.

Manuseio de Cargas de Drogas Mais Altas

Perfis de liberação modificados (particularmente liberação prolongada) muitas vezes requerem cargas de drogas mais altas e/ou, no caso de drogas combinadas, cargas múltiplas de API. Este volume extra e complexidade apresentam desafios de formulação adicionais, especialmente porque a maioria dos APIs de hoje tem características de fluxo e processamento pobres, necessitando de excipientes adicionais para auxiliar na fabricação. Os formuladores devem ser capazes de trabalhar com cargas mais altas de medicamentos enquanto selecionam cuidadosamente os excipientes para que a forma de dosagem final tenha o desempenho desejado enquanto permanece aceitável para o paciente.

Escolhendo um sistema de entrega

Depois de fazer todo o trabalho prévio — entender o perfil de liberação alvo e pesquisar o corpo de conhecimento disponível sobre as APIs e suas propriedades físico-químicas e farmacêuticas — é hora de decidir sobre um sistema de entrega. Quanto mais informações forem acumuladas no início, mais racional será a primeira rodada de design, em termos de seleção de excipientes e processos de fabricação.

Omitir essas etapas é como dar um tiro no escuro e provavelmente significará encontrar dificuldades mais tarde que devem ser resolvidas - geralmente voltando para obter essas mesmas informações.

Sistemas de entrega populares

As opções para modificar os perfis de lançamento diferem com base no sistema de entrega selecionado. Escolhas típicas incluem:

• Comprimido de matriz — Os comprimidos de matriz hidrofílica monolítica estão entre os produtos orais sólidos de liberação modificada mais comuns. O API é disperso dentro de uma matriz polimérica. Ele é liberado gradualmente por difusão através da matriz ou à medida que a matriz sofre erosão. Isso pode ser difícil de ajustar para dissolução, especialmente com várias APIs. APIs incompatíveis exigirão etapas de processamento adicionais ou alternativas (como fazer um tablet de duas camadas) para protegê-las umas das outras.
• Cápsula — Um invólucro de gelatina solúvel ou HPMC é preenchido com API sólido e excipientes, que são liberados quando a cápsula se dissolve. Novamente, o perfil de liberação é determinado pelos componentes da formulação e/ou pelo próprio invólucro da cápsula, que pode ser especialmente formulado para características de liberação modificada.
• Multiparticulado — Uma cápsula contendo uma ou mais populações de pellets em um invólucro de gelatina dura facilmente dissolvida ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). As dosagens de API são facilmente ajustadas aumentando ou diminuindo os vários conteúdos de grânulos. Este sistema de entrega pode ser criado com padrões de dissolução complexos, formulando populações de grânulos que liberam de forma diferente.

Exemplos de motivos para optar por um sistema de entrega em detrimento de outro

Uma compreensão clara das características da API ajuda a esclarecer qual sistema de entrega faz mais sentido. Por exemplo:

• Se a API for facilmente compressível e o perfil de liberação desejado não for excessivamente complexo, um tablet de matriz pode ser a melhor escolha.
• Se você está tentando obter um perfil de lançamento mais complexo ou precisa de perfis de lançamento diferentes em um sistema com uma única API ou várias APIs, pode aproveitar a modularidade de uma multiparticulada.
• Se a carga de medicamento for muito alta para um multiparticulado e o medicamento não for compressível, uma cápsula de enchimento de pó seco pode ser uma boa escolha.

Seleção de excipientes

Uma vez que o perfil de liberação necessário do(s) API(s), suas características físico-químicas e o sistema de entrega são todos conhecidos, os polímeros de controle de liberação devem ser selecionados. A indústria oferece uma infinidade de opções para personalizar onde e com que rapidez suas APIs são lançadas, bem como para aprimorar a capacidade de fabricação.

Polímeros de controle de liberação

Existem muitos agentes de controle de liberação disponíveis: HPMC orgânico, solúvel em água e hidroxipropilcelulose (HPC); o metacrilato de revestimento entérico; ácidos poliacrílicos; óxido de polietileno, e assim por diante. Ao procurar atingir uma taxa de liberação específica, muitos aspectos do polímero de controle de liberação em consideração devem ser cuidadosamente examinados, como:

• Peso molecular - O peso molecular de um polímero afeta diretamente a taxa de liberação; um aumento no peso molecular geralmente retarda o perfil de liberação.
• Dependência do pH - Está disponível uma grande variedade de polímeros de controle de liberação que se dissolvem em pHs específicos em várias taxas, de modo que a taxa de liberação de um API pode ser controlada em pH baixo (por exemplo, no estômago). Alternativamente, para alcançar a liberação mais ao longo do trato GI, um revestimento entérico que seja insolúvel até atingir o pH mais alto do duodeno seria uma boa escolha.
• Processabilidade - Saber como os polímeros de controle de liberação se comportam no processo proposto e no sistema de entrega em níveis de uso típicos também pode influenciar a seleção. Isso ajudará ou atrapalhará, dadas as tendências da API? Alguns polímeros controladores de taxa são conhecidos por se comportarem melhor em certos processos do que em outros. Recursos que podem fazer a diferença incluem:
  • Ponto de fusão alto ou baixo
  • Fluidez boa ou ruim
  • Compactabilidade boa ou ruim, mesmo empregando técnicas de granulação a seco

Outros excipientes benéficos

Consideração adicional deve ser dada a outros excipientes que não controlam predominantemente a taxa de liberação, mas podem potencialmente contribuir para a maneira como o medicamento será liberado da forma farmacêutica. Estes podem ser usados ​​para melhorar as características de processamento ou conferir outros atributos desejáveis.

• Por exemplo, se uma carga aumentada de API não flui bem, um excipiente de aumento de fluxo, como dióxido de silício coloidal, pode ajudar.
• Ou, escolher um enchimento solúvel ou insolúvel - lactose/manitol versus celulose microcristalina, por exemplo - pode afetar a taxa de liberação de diferentes maneiras:
  • Pode fazer com que a forma de dosagem se desintegre em agregados granulares no meio de dissolução; esses agregados, com maior área de superfície, começarão a se dissolver em uma taxa diferente
  • Pode fazer com que a forma de dosagem se dissolva rapidamente, como com a adição de superdesintegrantes
  • Pode causar a erosão lenta da forma de dosagem ao longo do tempo, em vez de se desintegrar verdadeiramente
• Os desintegrantes podem abrir poros como canais em uma forma de dosagem para acelerar a intrusão do meio de dissolução na forma de dosagem e iniciar a liberação.
• O uso de lubrificantes hidrofóbicos na formulação para ajudar na ejeção dos comprimidos após a compressão pode afetar adversamente o perfil de dissolução. Por exemplo, o estearato de magnésio comumente usado tem um efeito impermeabilizante que pode retardar a dissolução. Deve-se ter cuidado ao usar lubrificantes para avaliar seu efeito na dissolução.
• Os revestimentos de película para comprimidos também podem afetar as taxas de liberação:
  • Revestimentos funcionais podem ser destinados a modular um perfil de dissolução
  • Os revestimentos não funcionais não devem afetar as taxas de dissolução; isso deve ser confirmado por meio de estudos de dissolução
  • Os revestimentos entéricos são feitos para serem insolúveis em pH baixo, permitindo que a forma farmacêutica permaneça intacta até a passagem do estômago para a região de pH mais alto do intestino superior, onde o revestimento é solúvel

Os excipientes afetam a taxa de liberação e a processabilidade e podem ser selecionados para aumentar ou compensar os efeitos do API e melhorar as características de processamento de uma formulação e o desempenho de dissolução. É importante perceber que excipientes não destinados principalmente a controlar a liberação podem, de fato, afetá-la.

Você precisa de um parceiro que acerte seu produto

Atingir um perfil de liberação específico e selecionar excipientes para o desenvolvimento de formulações de formas farmacêuticas sólidas orais de liberação modificada é uma tarefa multifacetada. Requer uma visão holística e bem pesquisada de:

• Perfil PK desejado
• Regime de dosagem
• características da API
• Considerações de processamento
• Seleção apropriada de excipiente

Todos esses elementos devem funcionar em conjunto para que uma forma de dosagem consistente e repetível seja alcançada.

Pioneiros na liberação modificada desde a década de 1980 em um dos primeiros locais dos EUA a aplicar essa tecnologia, os cientistas da Societal compartilham décadas de experiência no campo. Com um extenso histórico de fabricação de formas farmacêuticas de liberação modificada, nossas equipes comerciais e de desenvolvimento estão prontas para alavancar suas percepções aguçadas e oferecer soluções para avançar em seu projeto. Com o tamanho certo, gerenciamento proativo, um histórico comprovado de lidar com as formulações mais complexas e experiência regulatória incomparável, nossos cientistas impulsionarão seu produto de liberação modificada até a linha de chegada.

Sobre Societal™ CDMO

Societal™ CDMO é uma organização bi-costeira de desenvolvimento e manufatura (CDMO) com capacidades que vão desde o desenvolvimento pré-Investigacional de Novas Drogas (IND) até a fabricação comercial e embalagem para uma variedade de formas de dosagem terapêuticas com foco em pequenas moléculas. A Societal é uma CDMO líder que fornece desenvolvimento terapêutico, suporte regulatório de ponta a ponta, fabricação clínica e comercial, enchimento/acabamento asséptico, liofilização, embalagem e serviços de logística para o mercado farmacêutico global.

Além de nossa experiência no manuseio de substâncias controladas pela DEA e no desenvolvimento e fabricação de formas farmacêuticas de liberação modificada, a Societal CDMO tem o conhecimento necessário para atender aos projetos de desenvolvimento e fabricação de produtos farmacêuticos de nossos clientes, independentemente do nível de complexidade. Fazemos tudo isso em nossas melhores instalações, que totalizam 145.000 pés quadrados, em Gainesville, Geórgia e San Diego, Califórnia.

 

Granulação planetária por fusão por rolo (PRMG) – Um novo método contínuo para processamento de pó

Granulação planetária por fusão por rolo (PRMG) – Um novo método contínuo para processamento de pó

Abstrato

Para a operação contínua de  granulação , que é uma operação unitária padrão no processamento de pó para modificar o tamanho da partícula, o uso de máquinas de rosca dupla foi estabelecido como método padrão para granulação úmida e fundida na última década. Uma característica principal desta tecnologia é a entrada de energia mecânica pronunciada e o acoplamento deste parâmetro ao rendimento para rendimentos elevados. Isso é um desafio para a granulação por fusão em relação ao controle de temperatura e ao manuseio de materiais sensíveis à temperatura.

Nesse sentido, a utilização do granulador planetário de rolos é uma alternativa promissora devido ao conceito diferenciado do processo. Aqui, fusos planetários dentro de um cilindro de rolos estão circulando em torno de um fuso central acionado por motor. Essas três partes principais estão interligadas devido a um dentado de 45°, o que resulta em uma superfície gerada aprimorada do material processado. Além do conceito de aquecimento, que inclui o cilindro de rolos e o eixo central, isso leva a uma proporção aprimorada de superfície aquecida em relação ao volume do processo.

Para a granulação por fusão de rolos planetários (PRMG), a taxa de alimentação e a velocidade de rotação como parâmetros diretos do processo são adequadas para ajustar a entrada de energia mecânica e térmica, enquanto a proporção destes se correlaciona com a temperatura do produto. Portanto, uma determinação preditiva de um ponto de operação neste contexto é possível pelo modelo correspondente derivado. Além disso, a variação dos parâmetros diretos do processo também impacta a fração de partículas líquidas granuladas durante o PRMG. Este é um indicador de uma mudança no regime geral do processo em relação às taxas fundamentais do processo.

Granulação por fusão

Os experimentos foram conduzidos em um granulador de escala de laboratório (PWE 30, Entex Rust & Mitschke GmbH, Bochum, Alemanha) com uma unidade de módulo único como seção de processamento configurada com cinco eixos planetários padrão de comprimento total (compare a Fig. 1). Uma formulação modelo consistindo em 10% em peso de hidroxipropilcelulose ( Klucel EXF Pharm , Ashland Inc., Covington, EUA) como aglutinante fusível e lactose monohidratada ( Lactose 310, Foremost Farms EUA, Baraboo, EUA) como composto modelo foi misturada antes com um misturador de rodas (RRM…

Leia mais aqui

Daniel Nesges, Tom Lang, Thomas Birr, Markus Thommes, Jens Bartsch, Granulação por fusão por rolo planetário (PRMG) – Um novo método contínuo para processamento de pó, Tecnologia de pó, Volume 427, 2023, 118728, ISSN 0032-5910, https:// doi.org/10.1016/j.powtec.2023.118728.

 

Linha integrada de pó para comprimido à base de granulação por fusão contínua: investigação de processo e aumento de escala no mesmo equipamento

Linha integrada de pó para comprimido à base de granulação por fusão contínua: investigação de processo e aumento de escala no mesmo equipamento

Nas últimas décadas, a manufatura contínua (CM) tornou-se uma prioridade de pesquisa na indústria farmacêutica. No entanto, significativamente menos pesquisas científicas abordam a investigação de sistemas integrados e contínuos, um campo que precisa ser mais explorado para facilitar a implementação de linhas CM. Esta pesquisa descreve o desenvolvimento e a otimização de uma linha integrada de pó para comprimido à base de granulação por fusão auxiliada por polietileno glicol que opera de forma totalmente contínua. A fluidez e a capacidade de compressão de uma mistura em pó contendo cafeína foram aprimoradas por meio da granulação por fusão de parafuso duplo, resultando na produção de comprimidos com força de quebra aprimorada (de 15 N para mais de 80 N), excelente friabilidade e dissolução de liberação imediata.

Destaques

• Foi desenvolvida uma linha de pó para comprimido baseada em granulação fundida totalmente contínua .
• A fluidez e a capacidade de compressão foram melhoradas significativamente.
• Foram produzidos comprimidos carregados de cafeína com maior força de ruptura (de 15 N para mais de 80 N).
• Os comprimidos apresentaram excelente friabilidade e dissolução de liberação imediata.
• A produção em escala (de 0,5 kg/ha 8 kg/h) foi realizada com o mesmo sistema.

O sistema também era convenientemente escalável: a velocidade de produção podia ser aumentada de 0,5 kg/h para 8 kg/h com apenas mudanças mínimas nos parâmetros do processo e usando o mesmo equipamento. Assim, os frequentes desafios de aumento de escala podem ser evitados, como a necessidade de novos equipamentos e otimização separada.

Faça o download do artigo completo como PDF aqui Investigação de processo linear baseado em granulação fundida contínua integrada e aumento de escala no mesmo equipamento

ou leia aqui

Materiais

Nosso sistema modelo compreendia cafeína (API) e polietileno-glicol (aglutinante) como componentes principais. A cafeína anidra e a polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona, Kollidon® CL ) foram obtidas da BASF (Ludwigshafen, Alemanha), a lactose monohidratada ( Granu-Lac® 230 ) foi fornecida pela Meggle Pharma (Wasserburg, Alemanha) e os polietilenoglicóis com diferentes peso molecular ( PEG 300 0, PEG 600 0 e PEG 20 000) foram fornecidos pela Merck Ltd. (Budapeste, Hungria). O PEG foi aplicado como agente de fusão atuando como líquido de granulação no granulador a temperaturas elevadas (>60 °C).

Petra Záhonyi, Fekete Dániel, Edina Szabó, Lajos Madarász, Árnika Fazekas, Anna Haraszti, Zsombor K. Nagy, Linha de pó para comprimido baseada em granulação fundida contínua integrada: investigação de processo e aumento de escala no mesmo equipamento, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2023, ISSN 0939-6411, https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2023.06.005.

 

Como os formatos dos comprimidos afetam a aceitação do paciente

Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Por Dale Natoli

PRIMEIRAS IMPRESSÕES: A FORMA DO COMPRIMIDO PODE IMPACTAR A ACEITAÇÃO DO PACIENTE

As primeiras impressões são tudo. Isso é especialmente verdadeiro para comprimidos farmacêuticos, nutricionais e de confeitaria. Consumidores exigentes muitas vezes decidem se serão clientes recorrentes com base na aparência de um tablet e em sua experiência com ele. O tamanho, a forma e a cor de um comprimido devem dar a sensação ao cliente — muitas vezes desde a primeira vez que usa o produto — de que o comprimido é fácil de engolir, sem um gosto residual indesejável. Em termos mais simples, o objetivo final é melhorar o apelo do produto e influenciar a preferência do consumidor.

Uma vez que o design de um tablet influencia fortemente a aceitação do consumidor, o departamento de marketing de uma empresa geralmente fornece informações importantes sobre o design final e as decisões de revestimento. No entanto, Natoli recomenda enfaticamente incluir o departamento de produção também nessas decisões, pois é responsabilidade dele entregar o produto final. Sua experiência e especialização também podem reduzir significativamente os custos e problemas de produção, pois alguns designs de tablet apresentam desafios de fabricação difíceis, altos custos de ferramentas e propriedades físicas abaixo do ideal dos tablets.
Os designs de comprimido de borda chanfrada de face plana (FFBE) e borda de raio de face plana (FFRE) foram originalmente desenvolvidos para melhorar a qualidade do comprimido e reduzir os custos de produção. O FFBE tornou-se popular no início do desenvolvimento das prensas rotativas de comprimidos porque oferecia uma melhoria significativa no design de face plana.

O design do comprimido de face plana já sofreu com bordas fracas devido ao vazamento de pó na interface da ponta do punção para a parede da matriz. Bordas fracas são propensas a lascar e friabilidade excessiva. Adicionar uma borda chanfrada ao ferramental era simples para o fornecedor de ferramentas usinar e fazia com que o pó da formulação fosse empurrado de volta para o centro da matriz, formando comprimidos mais fortes. O projeto FFBE, no entanto, tem limitações devido à força de compressão máxima que pode ser usada sem o risco de danificar a ponta do punção devido ao excesso de compressão. Em última análise, o design FFBE promove bordas de tablet mais fortes. Esta é uma das razões pelas quais a configuração FFBE se tornou um projeto popular para a indústria de comprimidos.

BORDAS MAIS SUAVES, MAIOR ACEITAÇÃO

Com base nas experiências dos clientes e em nossa própria pesquisa sobre tablets faciais, recomendamos que os clientes usem um design FFRE em vez de um design FFBE para seus tablets frontais planos. A realização de uma Análise de Elementos Finitos (FEA) de um design FFBE e FFRE do mesmo tamanho indica um aumento significativo permitido na força de compressão máxima que pode ser utilizada para compressão de comprimidos ao usar um design FFRE. Essa configuração de copo otimizada permite ao fabricante a opção de usar força de compressão adicional sem risco associado ao ferramental ou à prensa de comprimidos, para aumentar a resistência à quebra do comprimido, em vez de alterar a formulação para acomodar a dureza desejada do comprimido. Comprimidos produzidos por forças de compressão mais altas são comumente menos propensos à erosão da borda, aderência e arrancamento.

Com o design FFRE, embora as diferenças às vezes sejam visivelmente imperceptíveis, as bordas do tablet são mais suaves. Por causa disso, a impressão dos clientes sobre o design do FFRE é de uma aparência mais suave e sensação na boca mais agradável. Este último pode oferecer uma percepção mais positiva de que os comprimidos são mais fáceis de engolir, principalmente para pacientes idosos. Essa estética é importante para fornecer uma primeira impressão essencial para estabelecer uma marca de sucesso. Portanto, um número crescente de empresas está adotando FFRE em vez de FFBE para seus comprimidos planos não revestidos. As empresas que buscam produzir tablets de qualidade e com maior aceitação do consumidor devem considerar essa tendência.

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Considerações para aliviar a aderência e separação na fabricação de comprimidos

Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Por Bill Turner e Kevin Queensen

COMO EVITAR COLHER E ESCOLHER

A adesão ocorre quando os grânulos da formulação aderem à face do copo de ponche. Picking refere-se à formulação colada nas letras e caracteres do punção em relevo. Ambos resultam em defeitos do tablet e menor produção devido ao tempo gasto na solução de problemas. Problemas de colagem e separação são comuns na fabricação de comprimidos, seja em aplicações farmacêuticas, nutracêuticas ou de confeitaria. Esses problemas comuns geralmente surgem de inadequações na formulação ou no design do comprimido; eles podem contribuir para problemas de compactação. Ambos surgem devido às diferenças nas propriedades físicas dos excipientes da formulação e do fármaco. O processo de mistura de componentes de uma formulação pode resultar em um pó que irá consolidar e comprimir, ou não. Como a falha na compactação em um tablet é um problema separado,

No mundo regulamentado (e competitivo) da fabricação de medicamentos, pode haver uma sensação de urgência para desenvolver uma nova molécula. Essa urgência pode resultar em decisões precipitadas para entrar em ensaios clínicos ou enviar para aprovação regulatória uma formulação que apresenta problemas inesperados de expansão da compressão. E, no entanto, o processo de design de uma forma de dosagem sólida oral muitas vezes ignora alguns dos detalhes aparentemente menores do design do comprimido. Defeitos de comprimidos podem ocorrer à medida que a fabricação aumenta do fornecimento clínico para a população total de pacientes. Os desejos dos departamentos de marketing de empresas farmacêuticas por determinados formatos de comprimidos e logotipos para aumentar o reconhecimento da marca são uma fonte de restrições de design, muitas vezes resultando em complicações de fabricação pós-aprovação.

FORÇAS COESIVAS: FORMANDO UM COMPRIMIDO DE DOSE SÓLIDA

A formação de um compacto é o resultado de forças químicas dispersivas e mecânicas que unem partículas para formar um sólido de densidade e porosidade mensuráveis. As forças coesivas que ligam as partículas podem ser avaliadas por meio de uma série de estudos para determinar se problemas com a compactação do comprimido podem ser antecipados. Perfis de compactação e estudos de taxa de deformação são importantes para projetos de desenvolvimento. Esses estudos garantem alta probabilidade de expansão bem-sucedida e transferência técnica. Portanto, o abastecimento do mercado não é afetado porque a devida diligência técnica foi negligenciada.

As partículas do comprimido são ligadas por forças coesivas. No entanto, durante o processo de compressão, as forças coesivas que ligam as partículas lutam contra as forças adesivas do copo do punção e, se presente, o relevo dentro do copo do punção. O primeiro estágio de um problema de aderência ocorre quando a força adesiva do copo de perfuração puxa até mesmo uma única partícula para longe do comprimido. Uma publicação recente mostrou que isso é causado principalmente pelas propriedades físicas do ingrediente farmacêutico ativo (API), e o mecanismo e a cinética podem ser modelados com sucesso.

CONSIDERAÇÕES SIMPLES PARA ALIVIAR A COLHEITA

Quando o pó gruda nas letras em relevo, uma das primeiras coisas a verificar é o nível de umidade da formulação. A correção de separação e colagem nem sempre equivale a alterar o ferramental usado para a fabricação de comprimidos. Força de compressão insuficiente também é uma fonte potencial de separação porque a compactação do pó não está completa. Isso significa que as forças adesivas podem facilmente superar as forças coesivas do comprimido comprimido incorretamente.

A inspeção cuidadosa dos copos de perfuração também é essencial para garantir que não haja arranhões na superfície para capturar pequenas partículas de formulação. Arranhões podem levar à película, uma forma lenta de aderência, muitas vezes devido ao excesso de umidade na granulação. Polir os punções quando forem identificados arranhões na superfície. Um composto de polimento especializado pode conferir maior lubricidade e melhores propriedades de liberação do produto. Também é importante notar que um acabamento espelhado no copo de ponche pode não ser o acabamento de superfície ideal para todos os produtos e comprimidos. Alguns estudos e testes mostraram que um acabamento fosco (também conhecido como jateamento de contas) é benéfico para alguns produtos. Se possível, faça um teste com várias opções de material, revestimento e acabamento. Às vezes, casos de teste mostraram que um acabamento fosco pode resolver problemas de aderência.

Outra solução potencial é aumentar ligeiramente a quantidade de lubrificante usado na formulação. Isso melhora as características de liberação do comprimido comprimido da superfície do copo de perfuração. Esteja ciente de que adicionar uma quantidade excessiva de lubrificante pode prejudicar o processo de adesão das partículas, levando a uma situação de aderência mais grave.

Se essas soluções não resolverem seu problema de aderência, pode ser necessária uma revisão completa do design do tablet e do ferramental.

REDUZINDO A ESCOLHA COM SELEÇÃO DE FONTE

A seleção da fonte costuma ser uma batalha de forma sobre a função. Uma fonte ornamentada ou decorativa, embora agradável à vista, pode causar problemas na seleção e defeitos na mesa gráfica. A Figura 1 ilustra uma seleção de fonte impraticável. Em geral, a maioria das formulações de produtos deve ser prontamente comprimida em comprimidos usando ferramentas com este desenho de gravação. No entanto, muitas formulações não são típicas e ainda podem ocorrer problemas. O conceito de pré-escolha parcial se aplica a qualquer letra ou numeral com áreas totalmente fechadas (“ilhas” ou “pads”). Muitos personagens um tanto complexos sem áreas totalmente fechadas também são propensos a escolher. Letras como E, S, K e M e numerais como 2, 3 e 5 contêm áreas parcialmente fechadas descritas como penínsulas.

A variação na largura da gravação, bem como as penínsulas isoladas e desnecessárias das letras, são impedimentos até mesmo para a compactação do pó. Essa variação geralmente leva ao afastamento do pó do núcleo comprimido do comprimido e à permanência no copo de soco. A Figura 2 ilustra o mesmo relevo usando uma fonte prática que utiliza uma largura de gravação consistente e maior gravação e raios de canto. A modificação da fonte minimiza as oportunidades de coleta, aumenta a oportunidade de compactação de pó consistente e produz as melhores forças coesivas possíveis para o comprimido.

FIGURA 1. Uma seleção de fonte impraticável. As áreas destacadas mostram onde a coleta é provável.

FIGURA 2. Uma seleção de fonte simplificada e mais prática.

MUDANDO O CORTE DE GRAVAÇÃO

Além das mudanças na seleção da fonte, preste atenção especial ao desenho do próprio corte da gravura. A Figura 3 ilustra um comprimido redondo típico. A gravação do “9” é cortada no tablet com uma largura de corte de gravação comum, profundidade e ângulo de 35 graus. Para reduzir ou eliminar problemas com coleta de material na ilha central do “9”, a pré-colheita, parcial ou completa, pode ser incorporada ao projeto. A Figura 4 ilustra onde a profundidade da ilha é reduzida de 0,33 mm para 0,17 mm. Essa redução é definida como uma pré-escolha parcial de 50%. A quantidade de redução pode variar entre 10 e 100%, sendo 100% a remoção completa da ilha. Para fins estéticos ou de marca, deve-se levar em consideração que os comprimidos sejam revestidos após a compactação, pois a pré-escolha excessiva pode reduzir significativamente a clareza do logotipo.

FIGURA 3. Um comprimido redondo típico com um corte de gravação "9".

Evite a coleta nessas áreas afunilando ou aumentando. Começando na superfície do tablet na extremidade aberta da península, esse recurso diminui em direção à extremidade fechada da península em uma porcentagem da profundidade da gravação. As penínsulas normalmente afunilam entre 10 e 50 por cento da profundidade de gravação, sendo 30 por cento a mais comum. Uma conicidade de 50% da península “9” é ilustrada no canto inferior direito da Figura 5.

MATERIAIS DE CONSTRUÇÃO DE FERRAMENTAS

Os punções feitos de aço especial são uma opção a ser considerada quando a aderência é um problema, seja um problema contínuo ou descoberto durante o estágio de pesquisa e desenvolvimento. É amplamente aceito que o aço perfurado com alta concentração de cromo na química da liga, geralmente entre 16-18%, melhora a liberação do produto comprimido. Um fornecedor de ferramentas respeitável oferecerá vários graus de aço com alto teor de cromo. Além disso, vários outros aços especiais estão disponíveis para melhorar o desempenho e a vida útil dos punções e matrizes em relação à resistência à compressão, resistência ao desgaste e resistência à corrosão.

FIGURA 4. A profundidade da ilha é reduzida de 0,33mm para 0,17mm.

Considere também a aplicação de revestimento em seus punções de aço padrão como uma alternativa para melhorar as características de liberação das faces dos punções. Os revestimentos mais comuns são cromo duro (Cr) e nitreto de cromo (CrN). Vários outros revestimentos também estão disponíveis, incluindo nitreto de zircônio (ZrN), dependendo das características únicas da mistura a ser comprimida. No entanto, a fina camada de revestimento cromado pode se desgastar com o tempo devido à abrasão da formulação e ao polimento. Assim, um aço com alto teor de cromo sem revestimento pode ser uma solução melhor a longo prazo.

Discuta essas questões com seu fornecedor de ferramentas no início do processo para ajudar a reduzir problemas de produção e custos adicionais. Seu fornecedor de ferramentas deve ser capaz de explicar as propriedades e vantagens únicas dos vários aços e revestimentos.

FIGURA 5. Uma conicidade de 50% no corte de gravação da península.

PARA CONCLUIR

Existem vários meios para acelerar o lançamento de um novo medicamento no mercado, desde pequenas alterações na formulação até grandes modificações no design do comprimido e nas ferramentas. Ajude a eliminar a aderência e separação antes que ocorram discutindo com seu fornecedor de ferramentas todas as propriedades físicas exclusivas durante a fase de projeto do tablet. Suas percepções sobre o design do tablet e a resolução de possíveis problemas de colagem e separação beneficiarão o produto final e ajudarão a criar um tablet que seja aceito pelo fabricante e pelo consumidor.

 

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