TECNOLOGIAS SOFTGEL

• CÁPSULAS GELATINOSAS MOLES RP SCHERER 
 
• CÁPSULAS MOLES MASTIGÁVEIS EASYBURST™
 
• CÁPSULAS VEGICAPS®
 
• CÁPSULAS SOFTDROP™
 
• MINI-TECNOLOGIA OPTIGEL™

Como líder mundial em tecnologia softgel, com incomparáveis vantagens técnicas, a história da Catalent com Softgel iniciiu-se há mais de 80 anos atrás. Em 1933, o Dr. RP Scherer inventou a processo de fabricação rotativo e revolucionou a indústria de cápsulas moles. A Catalent herdou este espírito de inovação e continuou trazendo inovações para a indústria de Softgel.

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CÁPSULAS GELATINOSAS MOLES RP SCHERER 

MELHORA A SOLUBILIDADE, MAXIMIZA TRATAMENTOS E FORNECE COMPOSTOS COMPLEXOS AO MERCADO.

Como inovadora na tecnologia de softgel, a Catalent RP Scherer Softgel traz mais de 80 anos de competência em desenvolvimento e experiência de fabricação em todas as etapas de fornecimento. O medicamento em softgel supera as complexidades de formulação e os desafios encontrados durante o desenvolvimento, melhora a solubilidade e aumenta a biodisponibilidade. Nosso amplo conhecimento clínico e profunda experiência regulatória lhe proporciona uma oportunidade para encurtar o tempo de desenvolvimento e reduzir o risco regulatório.

Com a crescente demanda por soluções de desenvolvimento de medicamentos no mercado atual, nossas instalações de produção mundiais e equipe de mais de 1.000 cientistas especializados podem ser um catalisador para seu sucesso.

Fornecer melhores tratamentos e trazer moléculas para o mercado mais rapidamente, usando uma forma farmacêutica comprovada, com um histórico sem precedentes de sucesso comercial, podemos melhorar o desempenho do seu produto utilizando desde uma cápsula tradicional de softgel ou tecnologia avançada para cápsulas mastigáveis e entéricas, ou nossas inovadoras cápsulas OptiShell™.

Vantagens da tecnologia de cápsulas moles da Catalent RP Scherer:

1)     Solubilização dos ativos para melhorar e aumentar a eficácia do produto

-Melhora a biodisponibilidade de ativos com pouca solubilidade em água e baixa permeabilidade -Aumenta a solubilidade de ingredientes classes II / IV do BCS (Sistema de Classificação Biofarmacêutica).

-Melhora a solubilidade e permeabilidade dos componentes de classes III / IV do BCS.

-Otimiza a manipulação e produção de ativos complexos como medicamentos hormonais e citotóxicos potentes. -Facilidade de deglutição, os consumidores usam de forma mais conveniente.

-Uma grande variedade de cores, formas e tamanhos com ou sem aroma.

2)      Produtos diferenciados

-Criação de extensões de linha de produtos.

-Proporciona produtos originais com diferentes cores, formas, tamanhos e tecnologia patenteada de impressão em linha (link), utilizada para limitar/restringir a falsificacao de produtos. 

3)     Fortes capacidades técnicas

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CÁPSULAS MOLES MASTIGÁVEIS EASYBURST™

Cápsulas moles mastigáveis aperfeiçoadas em comparação às cápsulas moles tradicionais que quando engolidas, tornam-se mais macias, mantendo a sabor, e podendo ser dissolvidas na boca e/ou mastigadas.

1)     Vantagem das cápsulas moles mastigáveis Catalent

-Vem de encontro às necessidades dos consumidores, fornecendo formas mais adequadas de produto. A maioria dos produtos em cápsula moles mastigáveis e deglutíveis estão disponíveiscom base no redesenvolvimento da forma da cápsula.

-Determinados produtos possuem grande concentracao de ativos o que ocasiona problemas de deglutição.

-Especialmente para crianças, idosos e outros grupos conforme prescrição.

-Tecnologia que mascara o sabor dos ingredientes para eliminar o odor de óleo de peixe e outros odores de produtos, proporcionando difererentes sabores, tais como de frutas e de menta.

-O produto pode ser elaborado em diferentes formas e cores.

-Grande variedade de cores, formato de capsula, tamanho e transparências.

-Pode ser puro e inodoro  ou incluir sabor e aroma.

2)    Single twist soft capsules

Cápsulas Single twist soft, pressionando a parte de baixo da cápsula o conteúdo e expelido para uso. Como forma farmacêutica oral de dose única,a aplicacao da cápsula e realizada no estilo torção, o que facilita o uso em crianças, especialmente em casos de dificuldade de deglutição, ou para determinadas populações que não querem ingerir a casca da capsula.

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CÁPSULAS VEGICAPS®

100% natural, com base vegetal, mais adequada para uso com ativos semissólidos. 

A Vegicaps® patenteada da Catalent é uma inovação da cápsula gelatinosa mole fabricada com ingredientes de plantas naturais, ingredientes não geneticamente modificadose que não contêm nenhum ingrediente de origem animal, glúten ou açúcar modificado. A gelatina é feita de ingredientes vegetais sendo útil para uma ampla gama de conteúdo semissólido, especialmente aqueles que têm elevado ponto de fusão; a Vegicaps® é uma excelente escolha.

1)     Vantagens da tecnologia da cápsula mole vegetal Vegicaps® 

-Utilizada em formulacões complexas à partir de  ingredientes vegetais

-Ajuda a melhorar a biodisponibilidade de componentes com baixa hidrossolubilidade e baixa permeabilidade.

-Possibilidade de realizar encapsulacão em temperaturas mais altas.

- Possibilidade de realizar encapsulacãoo de API/Ingredientes com maior pH, permitindo o uso de uma gama mais ampla dos excipientes da formulação.

-Aumenta o teor de água sem impactar na estabilidade do produto.

2)    Vantagem de Mercado das cápsulas moles vegetais VEGICAPS®

-Natural, não contém nenhum ingrediente de origem animal.

-Adequado especialmente para o estilo de vida vegetariano.

-Fórmula 100% natural, para quem faz dieta e para alguns grupos religiosos ou culturais- Não contém glúten e açúcar modificado.

-Facilidade de deglutição, uso mais conveniente dos consumidores.

- Permite grande variedade de cores na formulação, formatos, tamanhos e transparência

- Puro, inodoro (incluindo sabor e odor).

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CÁPSULAS SOFTDROP™

Como líder pioneiro da tecnologia softgel, a Catalent desenvolveu um sistema inovador de preenchimento da casca da cápsula softgel que fornece vários ingredientes ativos em uma única cápsula. As cápsulas SoftDrop™ são uma plataforma de fornecimento duplo; a casca exterior dissolve-se para proporcionar um rompimento do líquido e liberação prolongada do ativo.

Nossa tecnologia SoftDrop™ pode ser a solução ideal para produtos OTC e Suplemento Nutricional, com benefícios em produtos para: alívio da dor de garganta, tratamentos de tosse e resfriado, medicamentos naturais.

Vantagens da technolgia Softdrop™:

-Permite a administração e fornecimento de múltiplos APIs.

- Capacidade de combinar APIs solúveis / insoluveis (agua /óleo):

• APIs solúveis em água
• Óleos essenciais e outros APIs solúveis em óleo
• Possibilidade de encapsular APIs com a alta concentração;
• Oferece perfil de liberação prolongada

Benefícios da Softdrop™ para os Consumidores:

Vários princípios ativos aumentam a eficácia do produto.

-Casca da capsula solúvel, proporciona alívio mais duradouro.

-Casca de capsula com dissolução prolongada, fornece suave sensação por tempo prolongado.

-Interior líquido proporciona alívio imediato.

-Opções de softgel versáteis disponíveis em uma variedade de cores, formas e tamanhos.

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MINI-TECNOLOGIA OPTIGEL™

A tecnologia OptiGel™Mini pode reduzir significativamente o tamanho das cápsulas moles, mantendo a mesma dosagem.

VANTAGENS TÉCNICAS:

-Permite concentrações mais altas de API em cápsulas menores

-Ajuda a melhorar a absorção e melhor permeabilidade do API.

-Melhoria do desempenho de compostos em formulações lipofílicas e hidrofílicas

-Soluções para a formulação de API complexos

-Formulações com API únicos ou combinados

-Seguro e inviolável

BENEFÍCIOS PARA CONSUMIDORES:

-Fórmula altamente concentrada proporciona plena eficácia com tamanho reduzido

-Aproximadamente 30% menor em comparacão as cápsulas softgel tradicionais

-Alívio de ação rápida

-Melhora a aderência ao tratamento, especialmente em idosos e crianças

-Opções variadas de cores, formas e tamanhos

COSMÉTICOS E CUIDADOS COM A PELE

• Mais de 100 fórmulas para rosto, corpo e cabelo
• 25 Bases diferentes inovadoras
• 6 cores entre tratamentto e maquiagem
• Lançamento de mais de 100 formulações específicas por ano

BENEFÍCIOS FUNCIONAIS 

-Fresco & eficaz

Cápsulas são hermeticamente fechadas, protegendo ingredientes de oxidação de luz e ar. Isto promove a eficácia máxima da maioria dos ativos, evitando a degradação da cor, textura ou odor.

-Sem conservantes

Devido ao processo de selagem, as cápsulas não necessitam da adição de conservantes, permitindo maior pureza da fórmula de preenchimento.

-Não há risco de contaminação por bactérias.

Como um sistema de fornecimento de dose unitária, o preenchimento da cápsula não pode ser deteriorado pelo contato repetitivo com dedos sujos ou aplicadores — uma grande vantagem, especialmente para qualquer aplicação de pele sensível e dermatológica.

BENEFÍCIOS DE COMERCIALIZAÇÃO

- Diferenciação do produto

-Infinitas possibilidades inovadoras de customização da cápsula ajudam a construir uma identidade de marca forte e conhecer as tendências de dose unitária atuais

-Favorável às questões biodegradáveis e ambientais

-Portátil, à prova de vazamento e sem restricao em viagens aéreas.

Selo de enchimento para produtos biológicos: rompendo o teto de vidro de embalagens farmacêuticas

Fonte: Weiler Engineering, Inc.

Por Bill Hartzel, diretor de execução estratégica, Catalent e Andy Goll, diretor de operações da Weiler Engineering, Inc.

Desde o desenvolvimento de soluções intravenosas, uma prática padrão tem sido usar vidro para embalagem. O que esperar do vidro, e especificamente o que controlar, tem sido bem documentado e estudado, o que o torna um produto confiável na indústria biofarmacêutica. No entanto, uma quantidade significativa de intervenção humana é necessária no preenchimento tradicional de garrafas de vidro, o que pode levar a vários problemas, como a contaminação.

À medida que a indústria continua seu movimento em direção aos produtos biológicos, serão necessárias soluções e tecnologias inovadoras para garantir uma abordagem segura e confiável para a fabricação e entrega desses medicamentos. Uma opção é alavancar a fabricação asséptica avançada da tecnologia blow-fill-seal (B / F / S). Para entender por que o B / F / S é uma ótima opção a ser considerada nas condições atuais do mercado, é importante primeiro entender como o B / F / S funciona.

Os cinco passos de B / F / S

O contêiner AB / F / S é criado usando um processo de fabricação contínuo e automatizado. Em questão de segundos, um recipiente B / F / S pode ser formado, preenchido e vedado em condições assépticas ISO 5 (Classe A) dentro da máquina B / F / S. Esta tecnologia reduz drasticamente o risco de partículas estranhas e contaminação microbiana em um processo de fabricação altamente eficiente. 

As cinco etapas básicas do processo são:

1. Extrusão - Uma resina termoplástica, que forma o frasco ou recipiente, é derretida sob uma temperatura muito alta. O processo força uma transição de fase de sólido para líquido e forma tubos de plástico chamados de paródia.
2. Formação de contêineres - O parison é então lavado com ar estéril antes de ser cortado. Quando o parison atinge o comprimento adequado, um molde de dois estágios se fecha em torno dele. O molde principal e as mandíbulas mantêm-se fechadas, comprimindo a parte inferior do parison para formar o corpo do recipiente, mantendo o topo aberto.
3. Preenchimento - O molde então segue em direção à zona de preenchimento da Classe A, onde os bicos de abastecimento são abaixados para dentro do contêiner. Em seguida, é preenchido com 0,2 ml a 1000 ml de solução contendo medicamento. O bocal é então levantado e, através de tubos de aspiração, pode ser inserido automaticamente um tampão de borracha no topo do frasco enquanto este ainda estiver aberto.
4. Selo - Neste estágio, o molde se fecha para formar o topo, o que hermeticamente fecha o recipiente e, nesta aplicação, a vedação na inserção da rolha de borracha.
5. Liberação - O molde abre e o recipiente formado, preenchido e vedado é transportado para fora da máquina.

O processo B / F / S elimina a intervenção humana, o que reduz consideravelmente o risco de contaminação típico do enchimento tradicional de garrafas de vidro.

Os benefícios da capacidade da B / F / S de reduzir a contaminação e fornecer outra opção para aplicações de embalagens primárias são de grande alcance. Os maiores desafios com embalagens de vidro podem ser resolvidos com B / F / S, mitigando assim os riscos tipicamente associados ao envase asséptico e fabricação asséptica.

Examinando as rachaduras no uso de embalagens de vidro

Existem várias desvantagens no uso de vidro para embalagens que tornam o B / F / S uma alternativa viável para os fabricantes de biofarma:

• Partículas - Este é, de longe, o maior problema enfrentado atualmente pelas embalagens de vidro. Partículas do meio ambiente e / ou delaminação do vidro podem apresentar sérios riscos se administradas por via intravenosa a um paciente. Em 2016, houve 13 recalls relacionados à presença de partículas. 1 Como resultado de drogas sendo mantidas no mercado durante um recall, a indústria também enfrenta uma possível escassez de medicamentos caso a questão das partículas continue. Esse aumento no número de recalls (e, em última análise, a escassez de medicamentos) chamou a atenção de toda a indústria, levando a um foco maior em como reduzir o potencial de contaminação em produtos biológicos. Através da automação e simplificação do processo, o B / F / S tem o potencial de reduzir significativamente a presença de partículas.
   
• Riscos de esterilidade - Os métodos manuais para embalagens de vidro criam um risco maior de contaminação microbiana. Com um processo B / F / S automatizado que leva apenas 15 segundos, o B / F / S reduz drasticamente esse risco, pois o contêiner fica aberto por apenas alguns segundos antes do enchimento e da vedação do produto.

• Quebra - Como acontece com qualquer coisa feita de vidro, a embalagem tradicional tem maior probabilidade de quebra. Isso pode acontecer durante o processo de embalagem, envio e até durante o uso. Os fragmentos de vidro podem representar um perigo para os funcionários e potencialmente pacientes. Também pode afetar a produtividade, se for necessário tempo de inatividade prolongado para a limpeza.

• Falta de flexibilidade - A embalagem de vidro é geralmente garrafas, o que limita o fabricante a um design cilíndrico. Com B / F / S, uma empresa farmacêutica tem mais opções sobre como eles querem entregar a medicação ao paciente. Um contêiner pode ter qualquer formato, tornando as embalagens mais eficientes e o peso do carregamento mais leve. Isso tem o potencial de facilitar a distribuição global de produtos biológicos, como as vacinas. Em última análise, B / F / S fornece liberdade de design primário recipiente.

Apesar dos benefícios da B / F / S em relação ao vidro, há algumas considerações críticas que um fabricante deve fazer antes de começar a utilizar embalagens plásticas para seu produto biológico.

Provando Compatibilidade Para Formulações De Grandes Moléculas

A determinação da embalagem apropriada para uma formulação de molécula grande é especialmente desafiadora devido à necessidade crítica de manter a estabilidade da proteína durante todo o processo de fabricação. Se houver algum dano estrutural à proteína por sua embalagem primária, isso pode afetar a resposta imunogênica do paciente e, como resultado, a eficácia da droga. É por isso que é imperativo realizar testes de estabilidade antes de selecionar um material de embalagem.

Embora a embalagem plástica seja diferente e apresente um risco de diferentes lixiviáveis ​​e extraíveis, esse não é o caso de todos os plásticos disponíveis. Além disso, todos os materiais possuem itens extraíveis. O vidro e até o aço têm itens extraíveis que podem afetar negativamente um medicamento. No entanto, devido à história, esses produtos foram bem caracterizados e a indústria está confortável com os riscos que apresentam. Para determinar os riscos que sua embalagem apresenta - independentemente de se tratar de plástico - a estabilidade deve ser testada para determinar a compatibilidade entre o produto e a embalagem. Para fazer isso, o produto deve ser armazenado na embalagem selecionada por um longo período de tempo. Uma análise química é concluída no final do prazo designado para determinar se o produto foi degradado e qual, se houver, o impacto é dos lixiviáveis.

O teste de estabilidade também deve testar a permeação, outra preocupação relacionada às embalagens plásticas. Ao contrário do vidro, que é impermeável, os plásticos são considerados semipermeáveis. Isso não quer dizer que a permeação tenha um impacto negativo na molécula. No geral, a permeação depende de muitos fatores, como o material, a espessura e até mesmo as condições de temperatura às quais o produto é exposto durante a embalagem. O teste de estabilidade permite que uma empresa determine os parâmetros críticos de controle para cada um desses fatores - lixiviáveis ​​e extraíveis, permeação e estabilidade térmica - para garantir a segurança e a eficácia.

Colocando B / F / S para o teste

B / F / S tem sido usado para um medicamento biológico comercial para o mercado de inalação por mais de 20 anos, e também foi testado com sucesso para vários produtos biológicos. No entanto, a Catalent, um dos principais CDMO na indústria de ciências da vida, queria comparar os conjuntos de dados entre o vidro e um frasco B / F / S, ADVASEPT®, para embalar um medicamento de molécula grande. A ADVASEPT Technology é a solução avançada de envase asséptico da Catalent para produtos parenterais que utiliza o processo B / F / S. Aproveitando as instalações biológicas da empresa, a Catalent formulou um anticorpo monoclonal (mAb) e, em seguida, conduziu um estudo de compatibilidade de 24 meses usando o mesmo mAb preenchido em frascos de vidro tradicionais e frascos ADVASEPT.   

O estudo de compatibilidade foi composto por 17 testes analíticos diferentes ao longo de uma série de pontos de tempo (3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses). Esses testes incluíram SDS Page, mapeamento de proteínas e atividade celular. Os dados do estudo de estabilidade concluíram que o anticorpo monoclonal era comparável em frascos de vidro e ADVASEPT. As tabelas a seguir foram apresentadas pelo Dr. Gregory Bleck no Encontro Americano da Associação Internacional de Operadores de 2015 da BFS (IOA) em Seattle. Eles mostram um exemplo desses resultados demonstrando a comparabilidade do mAb nos dois frascos diferentes:

É difícil extrapolar dados para moléculas grandes por causa das respostas variadas que podem ter; entretanto, esses testes indicam que a tecnologia B / F / S é uma opção viável para a embalagem primária de produtos biológicos. O B / F / S oferece não apenas um processo de fabricação eficiente, mas também um método de entrega de dose unitária de baixo custo. Essas características são críticas em um setor em que a inovação e a tecnologia serão necessárias para enfrentar os desafios do envase de vidro tradicional, bem como a distribuição global de produtos biológicos.

1. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA, 2016 Alertas de Segurança para Produtos Médicos Humanos - https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm479348.htm

Sobre a Weiler Engineering, Inc.

Weiler Engineering, Inc. fornece tecnologia avançada de processamento de líquido asséptico através da aplicação de personalização ASEP-TECH ® sopro / Fill / máquinas Seal e serviços integrados de desenvolvimento para aplicações específicas do cliente. Desde 1959, a empresa trouxe inovação em design, desenvolvimento, tecnologia, validação e ciência regulatória para cada projeto. A Weiler está comprometida com os mais altos padrões de excelência e expandindo ainda mais seus produtos e sistemas para melhorar o atendimento ao paciente. www.weilerengineering.com

Sobre a Catalent

A Catalent é o parceiro número 1 em tecnologia avançada de entrega e soluções de desenvolvimento para medicamentos, produtos biológicos e produtos de saúde para o consumidor. Com mais de 80 anos atendendo à indústria, a Catalent tem experiência comprovada e o mais amplo portfólio de tecnologias superiores para trazer mais produtos ao cliente mais rapidamente, aprimorar o desempenho do produto e garantir o fornecimento confiável de produtos clínicos e comerciais. Nossa equipe de mais de 10.000 pessoas, localizada em mais de 30 locais nos cinco continentes, produz mais de 70 bilhões de doses de mais de 7.000 produtos para mais de 1.000 clientes. Nossa paixão é ajudar a liberar todo o potencial do seu produto. www.catalent.com

Fabricação de Suspensões Aquosas Estéreis: Um Primer

Fonte: Pfizer CentreOne Contract Manufacturing

Por Omar A. Salman, Ph.D., Assessor de Pesquisa Sênior, Pfizer / Pfizer CentreOne 

A fabricação de suspensões aquosas estéreis requer um conhecimento profundo dos fatores que influenciam sua estabilidade física e química. A morfologia da partula do ingrediente farmactico activo (API) desempenha um factor chave na taxa de dissoluo do produto de fmaco, na capacidade de ressuspens e na seringabilidade. O tipo e a concentração de surfactantes utilizados na formulação ressuspendibilidade do produto de impacto e estabilidade química. Além disso, as tecnologias usadas na redução do tamanho de partículas API e na mistura de alto cisalhamento para a formulação de produtos farmacêuticos devem ser avaliadas devido ao seu impacto sobre os atributos API e de qualidade do medicamento.

Uma revisão concisa desses fatores é apresentada neste documento.

Processo de manufatura

Um diagrama de fluxo dos passos chave na fabricação de suspensões aquosas estéreis é ilustrado na Figura 1. O tamanho de partícula do API cristalizado assepticamente (não moído) é reduzido usando um moinho de jato de fluido, ou micronizador, para a distribuição de tamanho de partícula desejada perfil. Em um moinho de jato de fluido (Figura 2), a redução de tamanho é obtida pela colisão partícula-partícula. As partículas de pó são alimentadas na câmara de moagem por um sistema Venturi. O gás de jacto (azoto ou ar) entra através de um conjunto de bicos De-Laval que aumentam a aceleração das partículas para atingir a velocidade supersónica (300-500 m / s). A colisão entre as partículas que entram na câmara de moagem e as partículas que se movem em espiral dentro da câmara resulta na quebra de partículas. Devido à força centrífuga, Partículas mais finas saem pela parte central da câmara, enquanto partículas maiores na área do anel externo continuam a acelerar até que seu tamanho seja ainda mais reduzido por colisão [1]. Os principais parâmetros que afetam o tamanho das partículas são a taxa de alimentação do pó e a pressão do fluido no jato (pressão de moagem). Aumentar a taxa de alimentação aumenta a concentração do produto na câmara do micronizador, reduzindo assim o espaço de aceleração entre as partículas. Em geral, maiores taxas de avanço resultam em partículas mais grossas. Maior pressão de moagem significa maior energia de micronização, que produz partículas mais finas. Aumentar a taxa de alimentação aumenta a concentração do produto na câmara do micronizador, reduzindo assim o espaço de aceleração entre as partículas. Em geral, maiores taxas de avanço resultam em partículas mais grossas. Maior pressão de moagem significa maior energia de micronização, que produz partículas mais finas. Aumentar a taxa de alimentação aumenta a concentração do produto na câmara do micronizador, reduzindo assim o espaço de aceleração entre as partículas. Em geral, maiores taxas de avanço resultam em partículas mais grossas. Maior pressão de moagem significa maior energia de micronização, que produz partículas mais finas.

API micronizado é embalado em Tyvek ® bolsas e em seguida esterilizados usando um esterilizante de gás, por exemplo, óxido de etileno. Esterilização por irradiação gama ou feixe de elétrons pode ser usada somente se essas tecnologias não tiverem impacto na qualidade do produto. Por exemplo, geralmente, a irradiação não é viável para os corticosteróides devido à degradação radiolítica [2]. O API esterilizado terminal é então adicionado assepticamente numa área de Grau A ao veículo estéril, e a suspensão é misturada usando um misturador de alto cisalhamento para dispersar completamente e molhar as partículas.

A etapa final no processo de fabricação está sendo preenchida. Os frascos pré-esterilizados são, cada um, preenchidos com um volume fixo de suspensão, utilizando um sistema totalmente automatizado, depois selados com uma rolha e tampa. 

Figura 1: Fluxograma do processo de formulação da suspensão estéril

Figura 2: Diagrama esquemático do processo de micronização usando um moinho de jato de fluido [1]

Características da API

O tamanho das partículas desempenha um papel fundamental na estabilidade das suspensões. As partículas grandes têm uma taxa de sedimentação mais rápida, de acordo com a lei de Stokes, e podem obstruir a agulha durante a retirada da suspensão do frasco ou após a injeção, resultando em dosagem inadequada. As partículas finas, por outro lado, formam um bolo na parte inferior do frasco que é difícil de dispersar se não for devidamente ligado durante a formulação.

Além disso, a distribuição do tamanho das partículas afeta a taxa de dissolução da substância, conforme descrito pela equação de Noyes-Whitney:

dC / dt = (C s -C) DA / Vh (1)

onde, dC / dt = taxa de dissolução, D = coeficiente de difusão, A = área superficial da partícula, C s = solubilidade, C = concentração no tempo t, V = volume da solução eh = espessura da camada limite. À medida que o tamanho das partículas é reduzido, a área superficial aumenta, aumentando assim a taxa de dissolução e, consequentemente, a biodisponibilidade.

Formulação de veículos

Os principais componentes de um veículo aquoso são:

• um agente umectante para substituir a interfase sólido-ar com uma interfase sólido-líquido
• um surfactante para formar uma suspensão termodinamicamente estável, superando as forças atrativas tipo Van Der Waals entre partículas
• cloreto de sódio para isotonicidade
• um conservante como o álcool benzílico
• antioxidante e
• um tampão se for necessário controle de pH 

O polietilenoglicol 3350 (PEG) é um tensoativo não-iônico solúvel em água que possui a fórmula química de HO (CH 2 CH 2 O) nH e é comumente usado na formulação de veículos para fornecer estabilização estérica da suspensão. Segmentos de polímero de PEG, referidos como cadeias de ancoragem, adsorvem à superfície de partículas API para formar uma camada de adsorção. A espessura desta camada depende de vários parâmetros, tais como concentração de polímero, solvência do meio, temperatura e peso molecular do polímero. Os outros segmentos, referidos como cadeias estabilizadoras ou "caudas", estendem-se para a solução [3]. Essas caudas se interconectam para fazer a ponte entre as partículas, resultando em floculação controlada. Uma comparação entre a distribuição do tamanho de partícula do API antes e depois da formulação ilustra claramente o fenômeno da ponte (Figura 3). Note que as suspensões que contêm partículas extremamente finas (nanopartículas) são geralmente estáveis ​​e não requerem a adição de surfactantes. O movimento Browniano das partículas neutraliza a força gravitacional de forma que as partículas permaneçam suspensas na mídia. À medida que as partículas se tornam mais grossas, elas se depositam e formam sedimentos compactos que são difíceis de dispersar novamente se nenhum surfactante for adicionado ao veículo [4]. Se for adicionado um agente tensioactivo, no entanto, o pó se deposita como partículas fracamente ligadas, que são fáceis de dispersar novamente. 

A concentração de surfactante desempenha um papel crítico na re-dispersibilidade do fármaco. Adicionando mais do que a quantidade ideal pode ter efeito adverso, como endurecimento. A Figura 4 compara a distribuição do tamanho de partícula de suspensões em níveis crescentes de um surfactante iônico. O tamanho médio de partícula da suspensão diminuiu de 23,5 µ para 9,2 µm e para 3,9 µ, à medida que a concentração de surfactante aumentou de 0,117 mg / mL para 0,233 mg / mL e 1,15 mg / mL, respectivamente. Uma tendência semelhante foi observada para a altura estabelecida da droga (SDH), definida como o volume de API estabilizado sobre o volume total da suspensão e é considerada um marcador de redensibilidade. O SDH diminuiu de 51% em uma concentração de surfactante de 0,117 mg / mL para 12% em uma concentração de surfactante de 1,165 mg / mL. Mais distante,

Figura 3: Distribuição do tamanho de partícula de API e suspensão

Figura 4: Distribuição granulométrica das suspensões em função da concentração de surfactante

PEG e surfactantes semelhantes, tais como polissorbatos, no entanto, são conhecidos por serem susceptíveis à auto-oxidação para formar hidroperóxidos, seguido por degradação da cadeia em subprodutos, tais como ácido fórmico. Donbrow et al. [5] mostraram que soluções aquosas de Polissorbato 20 degradam devido à auto-oxidação, e a degradação está associada com um aumento no número de peróxidos e uma queda no pH devido à formação de ácido. A taxa de formação de ácido aumentou a temperaturas mais altas. Em um estudo semelhante, Donbrow et al. [6] concluíram que os ácidos fórmico e acético foram formados devido à degradação da extremidade polioxietileno hidrofílica de surfactantes não-iônicos. Estes ácidos são formados no passo de terminação da degradação por radicais livres da porção oxietileno. Concluiu-se também que a taxa de formação de ácido aumentou em maior temperatura de incubação.

O seguinte mecanismo foi sugerido:

Iniciação	RH → R . + H .
Propagação	R . + O 2 → ROO .  ROO . + RH → ROOH + R .
Terminação	2ROO . → Produtos inativos  ROO . + R → Produtos inativos

Na etapa de iniciação, os radicais livres são formados devido à luz, calor, iniciadores químicos ou catalisadores. No segundo passo, a propagação, a base de carbono radical (R . ) Reage com o oxigénio, formando um peróxido orgânico (ROO . ), O qual reage com o substrato (RH) para produzir um ácido e um novo radical de carbono de repetir os passos de propagação . Na etapa de terminação, os radicais livres são desativados por colisões bimoleculares [5-7].

Além da queda de pH, a degradação do surfactante pode resultar em espessamento da suspensão, levando a problemas de uniformidade de conteúdo. Para abordar a queda de pH causada pela degradação oxidativa do PEG, o ar no espaço superior do frasco é substituído por nitrogênio, ou um agente tamponante é adicionado à formulação.

Mistura de alto cisalhamento

De modo a molhar completamente e dispersar o API no veículo, é necessária uma mistura de alto cisalhamento para que os surfactantes possam efectivamente adsorver na superfície de cada partícula. Vários tipos de misturadores de alto cisalhamento podem ser usados. Em lote tipo rotor-estator misturadores (por exemplo, de IKA ® , Silverson ® , Ystral ® ) são geralmente utilizados em laboratório, piloto e recipientes de produção de pequeno volume. Para equipamentos de grande porte, misturadores do tipo em linha, como Tri-Blender ® ou Ystral TDS ®(sistema de transporte e distribuição) são utilizados. No projeto Tri-Blender [8], uma bomba centrífuga é usada para puxar o pó de uma tremonha localizada na parte superior através de um tubo difusor para uma câmara de mistura onde o impulsor está localizado. O veículo é bombeado do tanque de formulação e entra tangencialmente através de um tubo externo para a câmara de mistura. A suspensão é então devolvida ao tanque. No sistema TDS [9], o pó é introduzido verticalmente por alto vácuo gerado por um rotor de alta velocidade. O líquido (veículo) é retirado do fundo do tanque de formulação para a câmara de distribuição do lado oposto da entrada de pó. Na câmara de dispersão, o pó é disperso no líquido sob taxas de cisalhamento muito elevadas e a suspensão é reciclada para o tanque.            

Uma nova tecnologia promissora que pode ser usada para misturas de alto cisalhamento e redução de tamanho de partículas é o Microfluidizer ®Processador. Uma das principais vantagens dessa tecnologia é a eliminação da etapa de micronização intensiva em mão-de-obra. Por conseguinte, a redução de tamanho e a formulação podem ser realizadas num único passo. O componente central desta tecnologia é a câmara de interação. A câmara possui microcanais com dimensões tão pequenas quanto 50µ, através das quais o fluido flui a velocidades de até 500 m / s. O exterior da câmara é feito de aço inoxidável, enquanto o interior é feito de diamante ou cerâmica. Um diagrama esquemático do Processador de Microfluidificador é mostrado na Figura 5 [10]. O ve�ulo e as part�ulas API grosseiras s� adicionados a um recipiente de alimenta�o. A bomba intensificadora empurra a suspensão através da câmara de interação a pressões de até 40.000 psi. As altas forças de cisalhamento, colisão partícula-partícula e colisão de parede partícula resultam na redução do tamanho das partículas. A suspens arrefecida por um permutador de calor e recolhida num recipiente receptor ou reciclada para o recipiente de alimentao para mais passagens, dependendo do tamanho das partulas alvo. Esta tecnologia pode reduzir o tamanho das partículas para menos de 1µ.      

Figura 5: Diagrama esquemático do processador do microfluidificador [10]

Um exemplo típico sobre a aplicação do processador de microfluidificação na fabricação de suspensão é discutido aqui. O veículo e o pó API grosseiro não moído foram adicionados a um recipiente de alimentação agitado do Processador Microfluidizador de escala piloto modelo 110-EH. A suspensão foi recirculada através da câmara de interação H10Z que possui micro-canais de 100µ a uma pressão de 20.000 psi por 6 minutos. As amostras foram removidas após 2, 4 e 6 minutos de recirculação para medir a distribuição do tamanho das partículas por difração de laser. Para medir o tamanho das partículas primárias, as amostras foram sonicadas durante 30 segundos para quebrar a ponte entre as partículas. Os resultados são mostrados na Figura 6. O tamanho médio de partícula diminuiu de 157,71 µ para o API não moído para 5,89 µ após apenas 2 minutos de recirculação. Após 4 e 6 minutos de recirculação, o tamanho médio de partícula caiu para 3,35µ e 2,73µ, respectivamente. A suspensão final apresentou excelente redispersibilidade, exigindo apenas 1 inversão para suspender completamente o API após 24 horas de assentamento. Além disso, a suspensão passou no teste de seringabilidade padrão. A ligao das partulas na suspens final est claramente ilustrada na Figura 7. O tamanho mio de partula da suspens antes da sonicao (como est) foi de 12,31. Após sonicação, o tamanho médio das partículas foi de 2,73µ, o que representa o tamanho das partículas primárias. A ligao das partulas na suspens final est claramente ilustrada na Figura 7. O tamanho mio de partula da suspens antes da sonicao (como est) foi de 12,31. Após sonicação, o tamanho médio das partículas foi de 2,73µ, o que representa o tamanho das partículas primárias. A ligao das partulas na suspens final est claramente ilustrada na Figura 7. O tamanho mio de partula da suspens antes da sonicao (como est) foi de 12,31. Após sonicação, o tamanho médio das partículas foi de 2,73µ, o que representa o tamanho das partículas primárias. 

Figura 6: Distribuição do tamanho de partícula da suspensão formulada usando o Processador Microfluidificador

Figura 7: Distribuição do tamanho de partícula de partículas primárias e em ponte

Simulação de dinâmica molecular

A simulação de dinâmica molecular (MD) é um método em mecânica estatística que envolve a solução da segunda lei de movimento de Newton sob certas restrições para todos os átomos e moléculas no sistema em estudo. Simulações MD podem ser usadas para prever o mecanismo de adsorção e a cinética de um surfactante na superfície dos cristais API. Utilizando o campo de força CHARMM36 [11] e o servidor CgenFF [12] para os parâmetros e arquivos de topologia do PEG e as simulações API, MD foram realizadas para investigar a adsorção de cadeias de PEG 25-meros na superfície de um cristal corticosteróide. Instantâneos de moléculas de PEG com todos os seus átomos em vermelho em uma solução aquosa no tempo = 0 e após 6 nanossegundos são ilustrados na Figura 8 (superior) e (inferior), respectivamente. Grânulos cinzentos representam átomos nas moléculas de corticosteróides em placas de cristal em ambos os lados. Moléculas de água não são mostradas para maior clareza. Estas simulações apoiam claramente o mecanismo discutido anteriormente. Um lado da molécula de PEG (mais provavelmente o hidrofóbico) adsorve na superfície do cristal enquanto o outro lado (mais provavelmente o hidrofílico) se estende no líquido.    

Figura 8: Adsorção da cadeia PEG de 25 meros (vermelho) no cristal API (pilhas cinzas em ambos os lados)

Resumo

As principais operações unitárias no fabrico de suspensões aquosas estéreis são a redução do tamanho das partículas, a formulação do veículo, a esterilização e a mistura de alto cisalhamento. Todas essas operações podem afetar as propriedades, bem como a estabilidade das suspensões. A taxa de dissolução da substância medicamentosa e a taxa de sedimentação são uma função do tamanho das partículas. O tipo e concentração de surfactantes utilizados na formulação influenciam a ressuspendibilidade da suspensão. A mistura de alto cisalhamento é essencial para molhar e dispersar as partículas durante a formulação.

Referências

1. www.dec-group.net
2. MP Kane, K. Tsuji. Esquema de degradação radiolítica para 60 corticosteróides co-irradiados. Journal of Pharmaceutical Sciences, 72 (1), 1983.
3. T. Tadros. Forças de interação entre partículas contendo camadas poliméricas enxertadas ou adsorvidas. Avanços na ciência da interface coloidal, 104, 2003.
4. T. Tadros. Controle de estabilidade / floculação e reologia de suspensões concentradas. Pure & Appl. Chem., 64 (11), 1992.
5. M. Danbrow, E. Azaz, A. Pillersdrof. Autoxidação de Polissorbatos. J. Pharm. Sci., 67 (12), 1978.
6. M. Danbrow, R. Hamburger, E. Azaz, Pillersdorf. Desenvolvimento de Acidez em Surfactantes Não Iônicos: Ácido Fórmico e Acético. Analyst, 103, 1978.
7. B. Kerwin. Polissorbato 20 e 80 Utilizados na Formulação de Bioterápicos de Proteínas: Estruturas e Estradas de Degradação. J. Pharm. Sci, 97 (8), 2008.
8. Boletim técnico. Tri-Clover, Inc.
9. http://ystral.com/
10.  www.microfluidicscorp.com .
11. http://mackerell.umaryland.edu/charmm_ff.shtml#gromacs
12. https://cgenff.paramchem.org/

Fonte: Pfizer CentreOne Contract Manufacturing