Fabricação de Suspensões Aquosas Estéreis: Um Primer

Fonte: Pfizer CentreOne Contract Manufacturing

Por Omar A. Salman, Ph.D., Assessor de Pesquisa Sênior, Pfizer / Pfizer CentreOne 

A fabricação de suspensões aquosas estéreis requer um conhecimento profundo dos fatores que influenciam sua estabilidade física e química. A morfologia da partula do ingrediente farmactico activo (API) desempenha um factor chave na taxa de dissoluo do produto de fmaco, na capacidade de ressuspens e na seringabilidade. O tipo e a concentração de surfactantes utilizados na formulação ressuspendibilidade do produto de impacto e estabilidade química. Além disso, as tecnologias usadas na redução do tamanho de partículas API e na mistura de alto cisalhamento para a formulação de produtos farmacêuticos devem ser avaliadas devido ao seu impacto sobre os atributos API e de qualidade do medicamento.

Uma revisão concisa desses fatores é apresentada neste documento.

Processo de manufatura

Um diagrama de fluxo dos passos chave na fabricação de suspensões aquosas estéreis é ilustrado na Figura 1. O tamanho de partícula do API cristalizado assepticamente (não moído) é reduzido usando um moinho de jato de fluido, ou micronizador, para a distribuição de tamanho de partícula desejada perfil. Em um moinho de jato de fluido (Figura 2), a redução de tamanho é obtida pela colisão partícula-partícula. As partículas de pó são alimentadas na câmara de moagem por um sistema Venturi. O gás de jacto (azoto ou ar) entra através de um conjunto de bicos De-Laval que aumentam a aceleração das partículas para atingir a velocidade supersónica (300-500 m / s). A colisão entre as partículas que entram na câmara de moagem e as partículas que se movem em espiral dentro da câmara resulta na quebra de partículas. Devido à força centrífuga, Partículas mais finas saem pela parte central da câmara, enquanto partículas maiores na área do anel externo continuam a acelerar até que seu tamanho seja ainda mais reduzido por colisão [1]. Os principais parâmetros que afetam o tamanho das partículas são a taxa de alimentação do pó e a pressão do fluido no jato (pressão de moagem). Aumentar a taxa de alimentação aumenta a concentração do produto na câmara do micronizador, reduzindo assim o espaço de aceleração entre as partículas. Em geral, maiores taxas de avanço resultam em partículas mais grossas. Maior pressão de moagem significa maior energia de micronização, que produz partículas mais finas. Aumentar a taxa de alimentação aumenta a concentração do produto na câmara do micronizador, reduzindo assim o espaço de aceleração entre as partículas. Em geral, maiores taxas de avanço resultam em partículas mais grossas. Maior pressão de moagem significa maior energia de micronização, que produz partículas mais finas. Aumentar a taxa de alimentação aumenta a concentração do produto na câmara do micronizador, reduzindo assim o espaço de aceleração entre as partículas. Em geral, maiores taxas de avanço resultam em partículas mais grossas. Maior pressão de moagem significa maior energia de micronização, que produz partículas mais finas.

API micronizado é embalado em Tyvek ® bolsas e em seguida esterilizados usando um esterilizante de gás, por exemplo, óxido de etileno. Esterilização por irradiação gama ou feixe de elétrons pode ser usada somente se essas tecnologias não tiverem impacto na qualidade do produto. Por exemplo, geralmente, a irradiação não é viável para os corticosteróides devido à degradação radiolítica [2]. O API esterilizado terminal é então adicionado assepticamente numa área de Grau A ao veículo estéril, e a suspensão é misturada usando um misturador de alto cisalhamento para dispersar completamente e molhar as partículas.

A etapa final no processo de fabricação está sendo preenchida. Os frascos pré-esterilizados são, cada um, preenchidos com um volume fixo de suspensão, utilizando um sistema totalmente automatizado, depois selados com uma rolha e tampa. 

Figura 1: Fluxograma do processo de formulação da suspensão estéril

Figura 2: Diagrama esquemático do processo de micronização usando um moinho de jato de fluido [1]

Características da API

O tamanho das partículas desempenha um papel fundamental na estabilidade das suspensões. As partículas grandes têm uma taxa de sedimentação mais rápida, de acordo com a lei de Stokes, e podem obstruir a agulha durante a retirada da suspensão do frasco ou após a injeção, resultando em dosagem inadequada. As partículas finas, por outro lado, formam um bolo na parte inferior do frasco que é difícil de dispersar se não for devidamente ligado durante a formulação.

Além disso, a distribuição do tamanho das partículas afeta a taxa de dissolução da substância, conforme descrito pela equação de Noyes-Whitney:

dC / dt = (C s -C) DA / Vh (1)

onde, dC / dt = taxa de dissolução, D = coeficiente de difusão, A = área superficial da partícula, C s = solubilidade, C = concentração no tempo t, V = volume da solução eh = espessura da camada limite. À medida que o tamanho das partículas é reduzido, a área superficial aumenta, aumentando assim a taxa de dissolução e, consequentemente, a biodisponibilidade.

Formulação de veículos

Os principais componentes de um veículo aquoso são:

• um agente umectante para substituir a interfase sólido-ar com uma interfase sólido-líquido
• um surfactante para formar uma suspensão termodinamicamente estável, superando as forças atrativas tipo Van Der Waals entre partículas
• cloreto de sódio para isotonicidade
• um conservante como o álcool benzílico
• antioxidante e
• um tampão se for necessário controle de pH 

O polietilenoglicol 3350 (PEG) é um tensoativo não-iônico solúvel em água que possui a fórmula química de HO (CH 2 CH 2 O) nH e é comumente usado na formulação de veículos para fornecer estabilização estérica da suspensão. Segmentos de polímero de PEG, referidos como cadeias de ancoragem, adsorvem à superfície de partículas API para formar uma camada de adsorção. A espessura desta camada depende de vários parâmetros, tais como concentração de polímero, solvência do meio, temperatura e peso molecular do polímero. Os outros segmentos, referidos como cadeias estabilizadoras ou "caudas", estendem-se para a solução [3]. Essas caudas se interconectam para fazer a ponte entre as partículas, resultando em floculação controlada. Uma comparação entre a distribuição do tamanho de partícula do API antes e depois da formulação ilustra claramente o fenômeno da ponte (Figura 3). Note que as suspensões que contêm partículas extremamente finas (nanopartículas) são geralmente estáveis ​​e não requerem a adição de surfactantes. O movimento Browniano das partículas neutraliza a força gravitacional de forma que as partículas permaneçam suspensas na mídia. À medida que as partículas se tornam mais grossas, elas se depositam e formam sedimentos compactos que são difíceis de dispersar novamente se nenhum surfactante for adicionado ao veículo [4]. Se for adicionado um agente tensioactivo, no entanto, o pó se deposita como partículas fracamente ligadas, que são fáceis de dispersar novamente. 

A concentração de surfactante desempenha um papel crítico na re-dispersibilidade do fármaco. Adicionando mais do que a quantidade ideal pode ter efeito adverso, como endurecimento. A Figura 4 compara a distribuição do tamanho de partícula de suspensões em níveis crescentes de um surfactante iônico. O tamanho médio de partícula da suspensão diminuiu de 23,5 µ para 9,2 µm e para 3,9 µ, à medida que a concentração de surfactante aumentou de 0,117 mg / mL para 0,233 mg / mL e 1,15 mg / mL, respectivamente. Uma tendência semelhante foi observada para a altura estabelecida da droga (SDH), definida como o volume de API estabilizado sobre o volume total da suspensão e é considerada um marcador de redensibilidade. O SDH diminuiu de 51% em uma concentração de surfactante de 0,117 mg / mL para 12% em uma concentração de surfactante de 1,165 mg / mL. Mais distante,

Figura 3: Distribuição do tamanho de partícula de API e suspensão

Figura 4: Distribuição granulométrica das suspensões em função da concentração de surfactante

PEG e surfactantes semelhantes, tais como polissorbatos, no entanto, são conhecidos por serem susceptíveis à auto-oxidação para formar hidroperóxidos, seguido por degradação da cadeia em subprodutos, tais como ácido fórmico. Donbrow et al. [5] mostraram que soluções aquosas de Polissorbato 20 degradam devido à auto-oxidação, e a degradação está associada com um aumento no número de peróxidos e uma queda no pH devido à formação de ácido. A taxa de formação de ácido aumentou a temperaturas mais altas. Em um estudo semelhante, Donbrow et al. [6] concluíram que os ácidos fórmico e acético foram formados devido à degradação da extremidade polioxietileno hidrofílica de surfactantes não-iônicos. Estes ácidos são formados no passo de terminação da degradação por radicais livres da porção oxietileno. Concluiu-se também que a taxa de formação de ácido aumentou em maior temperatura de incubação.

O seguinte mecanismo foi sugerido:

Iniciação	RH → R . + H .
Propagação	R . + O 2 → ROO .  ROO . + RH → ROOH + R .
Terminação	2ROO . → Produtos inativos  ROO . + R → Produtos inativos

Na etapa de iniciação, os radicais livres são formados devido à luz, calor, iniciadores químicos ou catalisadores. No segundo passo, a propagação, a base de carbono radical (R . ) Reage com o oxigénio, formando um peróxido orgânico (ROO . ), O qual reage com o substrato (RH) para produzir um ácido e um novo radical de carbono de repetir os passos de propagação . Na etapa de terminação, os radicais livres são desativados por colisões bimoleculares [5-7].

Além da queda de pH, a degradação do surfactante pode resultar em espessamento da suspensão, levando a problemas de uniformidade de conteúdo. Para abordar a queda de pH causada pela degradação oxidativa do PEG, o ar no espaço superior do frasco é substituído por nitrogênio, ou um agente tamponante é adicionado à formulação.

Mistura de alto cisalhamento

De modo a molhar completamente e dispersar o API no veículo, é necessária uma mistura de alto cisalhamento para que os surfactantes possam efectivamente adsorver na superfície de cada partícula. Vários tipos de misturadores de alto cisalhamento podem ser usados. Em lote tipo rotor-estator misturadores (por exemplo, de IKA ® , Silverson ® , Ystral ® ) são geralmente utilizados em laboratório, piloto e recipientes de produção de pequeno volume. Para equipamentos de grande porte, misturadores do tipo em linha, como Tri-Blender ® ou Ystral TDS ®(sistema de transporte e distribuição) são utilizados. No projeto Tri-Blender [8], uma bomba centrífuga é usada para puxar o pó de uma tremonha localizada na parte superior através de um tubo difusor para uma câmara de mistura onde o impulsor está localizado. O veículo é bombeado do tanque de formulação e entra tangencialmente através de um tubo externo para a câmara de mistura. A suspensão é então devolvida ao tanque. No sistema TDS [9], o pó é introduzido verticalmente por alto vácuo gerado por um rotor de alta velocidade. O líquido (veículo) é retirado do fundo do tanque de formulação para a câmara de distribuição do lado oposto da entrada de pó. Na câmara de dispersão, o pó é disperso no líquido sob taxas de cisalhamento muito elevadas e a suspensão é reciclada para o tanque.            

Uma nova tecnologia promissora que pode ser usada para misturas de alto cisalhamento e redução de tamanho de partículas é o Microfluidizer ®Processador. Uma das principais vantagens dessa tecnologia é a eliminação da etapa de micronização intensiva em mão-de-obra. Por conseguinte, a redução de tamanho e a formulação podem ser realizadas num único passo. O componente central desta tecnologia é a câmara de interação. A câmara possui microcanais com dimensões tão pequenas quanto 50µ, através das quais o fluido flui a velocidades de até 500 m / s. O exterior da câmara é feito de aço inoxidável, enquanto o interior é feito de diamante ou cerâmica. Um diagrama esquemático do Processador de Microfluidificador é mostrado na Figura 5 [10]. O ve�ulo e as part�ulas API grosseiras s� adicionados a um recipiente de alimenta�o. A bomba intensificadora empurra a suspensão através da câmara de interação a pressões de até 40.000 psi. As altas forças de cisalhamento, colisão partícula-partícula e colisão de parede partícula resultam na redução do tamanho das partículas. A suspens arrefecida por um permutador de calor e recolhida num recipiente receptor ou reciclada para o recipiente de alimentao para mais passagens, dependendo do tamanho das partulas alvo. Esta tecnologia pode reduzir o tamanho das partículas para menos de 1µ.      

Figura 5: Diagrama esquemático do processador do microfluidificador [10]

Um exemplo típico sobre a aplicação do processador de microfluidificação na fabricação de suspensão é discutido aqui. O veículo e o pó API grosseiro não moído foram adicionados a um recipiente de alimentação agitado do Processador Microfluidizador de escala piloto modelo 110-EH. A suspensão foi recirculada através da câmara de interação H10Z que possui micro-canais de 100µ a uma pressão de 20.000 psi por 6 minutos. As amostras foram removidas após 2, 4 e 6 minutos de recirculação para medir a distribuição do tamanho das partículas por difração de laser. Para medir o tamanho das partículas primárias, as amostras foram sonicadas durante 30 segundos para quebrar a ponte entre as partículas. Os resultados são mostrados na Figura 6. O tamanho médio de partícula diminuiu de 157,71 µ para o API não moído para 5,89 µ após apenas 2 minutos de recirculação. Após 4 e 6 minutos de recirculação, o tamanho médio de partícula caiu para 3,35µ e 2,73µ, respectivamente. A suspensão final apresentou excelente redispersibilidade, exigindo apenas 1 inversão para suspender completamente o API após 24 horas de assentamento. Além disso, a suspensão passou no teste de seringabilidade padrão. A ligao das partulas na suspens final est claramente ilustrada na Figura 7. O tamanho mio de partula da suspens antes da sonicao (como est) foi de 12,31. Após sonicação, o tamanho médio das partículas foi de 2,73µ, o que representa o tamanho das partículas primárias. A ligao das partulas na suspens final est claramente ilustrada na Figura 7. O tamanho mio de partula da suspens antes da sonicao (como est) foi de 12,31. Após sonicação, o tamanho médio das partículas foi de 2,73µ, o que representa o tamanho das partículas primárias. A ligao das partulas na suspens final est claramente ilustrada na Figura 7. O tamanho mio de partula da suspens antes da sonicao (como est) foi de 12,31. Após sonicação, o tamanho médio das partículas foi de 2,73µ, o que representa o tamanho das partículas primárias. 

Figura 6: Distribuição do tamanho de partícula da suspensão formulada usando o Processador Microfluidificador

Figura 7: Distribuição do tamanho de partícula de partículas primárias e em ponte

Simulação de dinâmica molecular

A simulação de dinâmica molecular (MD) é um método em mecânica estatística que envolve a solução da segunda lei de movimento de Newton sob certas restrições para todos os átomos e moléculas no sistema em estudo. Simulações MD podem ser usadas para prever o mecanismo de adsorção e a cinética de um surfactante na superfície dos cristais API. Utilizando o campo de força CHARMM36 [11] e o servidor CgenFF [12] para os parâmetros e arquivos de topologia do PEG e as simulações API, MD foram realizadas para investigar a adsorção de cadeias de PEG 25-meros na superfície de um cristal corticosteróide. Instantâneos de moléculas de PEG com todos os seus átomos em vermelho em uma solução aquosa no tempo = 0 e após 6 nanossegundos são ilustrados na Figura 8 (superior) e (inferior), respectivamente. Grânulos cinzentos representam átomos nas moléculas de corticosteróides em placas de cristal em ambos os lados. Moléculas de água não são mostradas para maior clareza. Estas simulações apoiam claramente o mecanismo discutido anteriormente. Um lado da molécula de PEG (mais provavelmente o hidrofóbico) adsorve na superfície do cristal enquanto o outro lado (mais provavelmente o hidrofílico) se estende no líquido.    

Figura 8: Adsorção da cadeia PEG de 25 meros (vermelho) no cristal API (pilhas cinzas em ambos os lados)

Resumo

As principais operações unitárias no fabrico de suspensões aquosas estéreis são a redução do tamanho das partículas, a formulação do veículo, a esterilização e a mistura de alto cisalhamento. Todas essas operações podem afetar as propriedades, bem como a estabilidade das suspensões. A taxa de dissolução da substância medicamentosa e a taxa de sedimentação são uma função do tamanho das partículas. O tipo e concentração de surfactantes utilizados na formulação influenciam a ressuspendibilidade da suspensão. A mistura de alto cisalhamento é essencial para molhar e dispersar as partículas durante a formulação.

Referências

1. www.dec-group.net
2. MP Kane, K. Tsuji. Esquema de degradação radiolítica para 60 corticosteróides co-irradiados. Journal of Pharmaceutical Sciences, 72 (1), 1983.
3. T. Tadros. Forças de interação entre partículas contendo camadas poliméricas enxertadas ou adsorvidas. Avanços na ciência da interface coloidal, 104, 2003.
4. T. Tadros. Controle de estabilidade / floculação e reologia de suspensões concentradas. Pure & Appl. Chem., 64 (11), 1992.
5. M. Danbrow, E. Azaz, A. Pillersdrof. Autoxidação de Polissorbatos. J. Pharm. Sci., 67 (12), 1978.
6. M. Danbrow, R. Hamburger, E. Azaz, Pillersdorf. Desenvolvimento de Acidez em Surfactantes Não Iônicos: Ácido Fórmico e Acético. Analyst, 103, 1978.
7. B. Kerwin. Polissorbato 20 e 80 Utilizados na Formulação de Bioterápicos de Proteínas: Estruturas e Estradas de Degradação. J. Pharm. Sci, 97 (8), 2008.
8. Boletim técnico. Tri-Clover, Inc.
9. http://ystral.com/
10.  www.microfluidicscorp.com .
11. http://mackerell.umaryland.edu/charmm_ff.shtml#gromacs
12. https://cgenff.paramchem.org/

Fonte: Pfizer CentreOne Contract Manufacturing 

Fatores a considerar durante o aumento de compactação de tablets - SCALE -UP(aumento de escala)                        Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Por Kevin Queensen, Natoli Engineering

Dificuldade em mover uma formulação de uma prensa de P & D para uma prensa de produção não é uma questão incomum para os fabricantes de tablets. O desenvolvimento de uma formulação de dose sólida robusta que você pode ampliar para a produção comercial sem encontrar problemas de compactação é um desafio constante para qualquer empresa que fabrica tablets, seja farmacêutica, nutracêutica, veterinária ou industrial.

R & D vs. Produção Press

Durante o processo de P & D, os cientistas tipicamente usam uma prensa de pequena escala para estudar a capacidade de compactação e sensibilidade da taxa de deformação, incluindo a coleta de dados sobre como a formulação se comporta em relação às variações na força de compressão e tempo de permanência. Esses fatores afetam a espessura final, a densidade e a dureza (resistência à tração) do tablet e ajudam a determinar o perfil de compressão ideal.

Diferenças mecânicas e operacionais entre uma prensa de P & D e uma prensa de produção significam que a transferência de um produto para uma produção em escala completa nem sempre é bem-sucedida. Entre as diferenças entre P & D e prensas de produção estão o tamanho da torre, o diâmetro do círculo de passo da torre (PCD) e a velocidade da torre, que afetam o tempo de permanência e podem contribuir para mudanças nas condições de compressão durante o aumento de escala. Geralmente, as prensas de P & D incluem 10 a 16 estações, e as prensas de produção variam de 30 a 100 estações, o que representa uma variação significativa no PCD e o comprimento efetivo da abertura do alimentador.

Além disso, as diferenças operacionais entre P & D e prensas de produção podem afetar significativamente um ambiente de fabricação contínua que alimenta o pó a uma taxa específica, porque a capacidade de variar a velocidade da torre é severamente limitada. Embora o desenvolvimento de uma formulação em uma prensa de fabricação elimine os desafios associados ao aumento de escala, as prensas de manufatura usam uma grande quantidade de ingrediente farmacêutico ativo (API), o que é caro e impraticável.

Durante o desenvolvimento de tablets farmacêuticos, você deve realizar experimentos para coletar dados que caracterizem o desempenho da formulação e ajudar a entender as características de compactação e compactação antes do início da produção em larga escala. Mudanças em uma formulação pronta para produção devido a problemas de compactação são dispendiosas e demoradas, e os fabricantes dos EUA devem seguir as diretrizes de mudança de escala e pós-aprovação do FDA (SUPAC). Garantir que uma formulação funcione corretamente após o aumento de escala minimiza o risco de alterações pós-aprovação e os atrasos e custos associados.

Tempo de espera de compactação

Um fator crítico a considerar durante o aumento de escala de uma prensa de P & D para uma grande prensa de fabricação é o tempo de permanência da compactação - o tempo (expresso em milissegundos) durante o qual os punções atingem a penetração máxima na matriz sob os rolos de compressão principais e não se movem verticalmente .

O tempo de permanência é um fator que contribui para a força e a dureza do comprimido. Por causa das diferenças na velocidade da torre entre uma prensa de P & D e uma prensa de produção, o tempo de permanência que você teve em sua prensa de P & D pode ser difícil de replicar em uma prensa de produção. Os fabricantes de ferramentas podem projetar uma cabeça perfuradora plana para resolver essa diferença no tempo de espera. Uma cabeça mais longa e plana resulta em um tempo de permanência mais longo. Dependendo das características de deformação da formulação e da sensibilidade da taxa de deformação, você pode precisar de um tempo de permanência mais longo para produzir um comprimido robusto.

Estudos de taxa de estiramento ajudam a determinar se uma formulação produz um comprimido aceitável em várias velocidades de torre e tempos de permanência e pode revelar possíveis desafios de produção. Em vez de avaliar a resistência à tração do tablet em diferentes velocidades de torre, um estudo de taxa de deformação é uma abordagem mais escalável que normaliza para PCD de torre e diâmetro da cabeça do punção e avalia a resistência à tração do tablet em função do tempo de permanência. Você pode, com sucesso, compactar uma formulação durante a pesquisa e desenvolvimento, mas a produção pode ser um desafio se você não determinar a sensibilidade da taxa de deformação antes do aumento de escala.

Você pode estabelecer o tempo de permanência de produção ideal em uma pequena prensa rotativa de P & D usando punções com um tamanho menor que o normal da cabeça. Escolhendo cuidadosamente a cabeça plana e a velocidade da torre na prensa R & D de torre pequena, você pode determinar o tempo de espera adequado para uma prensa de escala de produção. Como muitos problemas de compactação estão relacionados ao tempo de permanência, o estabelecimento do melhor tempo de permanência na fabricação no início do processo pode ajudar a atenuar e resolver os problemas que os fabricantes de produtos farmacêuticos frequentemente negligenciam no estágio de desenvolvimento.

A utilização de perfis de cabeça diferentes proporciona a oportunidade única de determinar o tempo de permanência ideal para uma dada formulação ou produto. Os fabricantes de produtos farmacêuticos geralmente pensam que um tempo de permanência mais longo é benéfico para a solução de muitos problemas de compactação, como escolha, colagem e nivelamento. No entanto, estudos recentes mostraram que algumas formulações respondem negativamente a tempos de permanência mais longos. A Natoli Engineering publicará em breve mais informações sobre essa pesquisa, que a empresa realizou no Instituto Natoli da Universidade de Long Island.

A capacidade de atingir um tempo de permanência específico é inestimável para fabricação contínua porque, como uma prensa alimenta o pó a uma taxa específica, você tem pouca capacidade de ajustar a velocidade da torre para atingir o tempo de permanência ideal ou resolver problemas relacionados a defeitos. Alterando a configuração da cabeça da ferramenta, é possível determinar o perfil de compressão ideal para um produto, mantendo a velocidade da torre no requisito específico relativo à alimentação do pó e saída da mesa desejada.

Pesquisadores normalmente têm que comprar vários conjuntos diferentes de ferramentas com diferentes configurações de cabeçote perfurador para alterar o tempo de permanência em uma prensa de P & D. A Natoli oferece uma solução, o Quick-Release Tooling, que elimina o custo de comprar vários conjuntos de ferramentas, bem como o tempo e o trabalho necessários para remover e substituir vários conjuntos de ferramentas durante o processo de P & D. Esse ferramental permite que as equipes de P & D avaliem os tempos de espera em relação às velocidades da torre e aos perfis de cabeça plana, alterando rápida e facilmente as cabeças de perfuração, que são um componente crítico do tempo de permanência. Isso permite uma análise muito mais detalhada da compactabilidade de uma formulação, bem como uma maior capacidade de resolução de problemas nos primeiros estágios de desenvolvimento.

A Natoli fabrica ferramentas de compressão de comprimidos, prensas de comprimidos e peças de reposição para prensas de comprimidos.  

REVESTIMENTO DE COMPRIMIDOS

Uma ampla variedade de produtos farmacêuticos, incluindo microgranulos, grânulos, cápsulas, pós e cristais são frequentemente revestidos por película. Neste presente artigo, vamos nos concentrar no revestimento dos comprimidos.

O procedimento de revestimento de comprimidos é um processo complexo que resulta na formação de uma camada fina ao redor do comprimido. Esta camada está no intervalo de 20 a 200 μm de espessura, ou cerca de 1 a 9% do peso inicial do comprimido. Como referência, um cabelo humano tem geralmente cerca de 100 μm de espessura, muito parecido com a espessura típica de um revestimento de liberação imediata.

Quais são as principais razões pelas quais revestimos os comprimidos?

Revestimentos estéticos e de proteção que permitem a liberação imediata da API

• para aumentar a vida útil dos comprimidos, pois o revestimento pode proteger os comprimidos da luz, umidade e oxidação
• para melhorar a aparência e identificação do produto. Os revestimentos de filme podem ser coloridos e são uma excelente ferramenta de branding, trademarking e identificação (segurança do paciente)
• para melhorar a facilidade de engolir, tornando os comprimidos mais lisos
• para melhorar a força do comprimido - o revestimento aumenta a resistência mecânica dos comprimidos
• para melhorar o sabor e mascarar os odores associados às APIs, que muitas vezes são amargas

Liberação controlada de droga (muitas vezes referida como revestimentos funcionais):

• fazendo a liberação do fármaco em vários locais do GI, dependendo do pH. Exemplo: o revestimento entérico ou gastro-resistente que protege o API do meio ácido do estômago ou protege o estômago da irritação do API. um sub-revestimento baseado em HPMC justifica-se tanto por razões de isolamento quanto de custo antes da camada gastroentérica
• liberação prolongada ou sustentada pode ser obtida com revestimentos especiais

Algumas empresas farmacêuticas produzem suas próprias fórmulas de revestimento, mas muitas outras compram pós totalmente formulados por razões de redução de custos, melhoria da eficiência e consistência do produto.

Qual é a composição de uma fórmula típica de revestimento?

1. Um polímero farmacêutico; esta é a espinha dorsal da camada de revestimento:

• Celulósicos, como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC) e etilcelulose (CE)
• Vinis, como álcool polivinílico
• Acrílicos, como copolímeros de ácido metacrílico / acrilato de etila (geralmente usados ​​para revestimentos de liberação entérica ou retardada)
• Derivados naturais, como goma-laca ou alginatos

2. Um agente plastificante. Isso reduzirá a temperatura de formação do filme do polímero e possibilitará a aplicação a temperaturas mais baixas e melhorará a elasticidade do filme de revestimento:

• Álcoois poli-hídricos, como propilenoglicol ou polietilenoglicol (PEG) ou glicerol
• Ésteres de acetato, como triacetina (triacetato de glicerol) ou citrato de trietila (TEC)
• Glicerídeos, como monoglicerídeos acetilados
• Óleos, como óleo mineral ou óleos vegetais

3. Corantes e pigmentos que aumentam a opacidade, protegem a luz e fornecem coloração:

• Lagos insolúveis em água: como índigo carmim, tartrazina, vermelho allura e amarelo quinolina (corantes solúveis em água dessas mesmas cores também podem ser usados)
• Pigmentos inorgânicos: Dióxido de titânio, óxidos de ferro e pigmentos nacarados (contendo mica)
• Corantes naturais: incluindo suco de vegetais, carotenóides e açafrão

4. Glidants, que são incorporados para produzir revestimentos que são lisos e sem aderência

• talco
• ceras, como cera de carnaúba
• estearatos

5. Sabores, que podem ser usados ​​para melhorar a experiência do paciente ou fornecer valor à marca

• Edulcorantes, que podem ser naturais ou de alta intensidade artificial (como a sucralose)
• sabores naturais ou artificiais, como hortelã, baunilha ou baga

6. Modificadores de viscosidade, que geralmente permitem que os revestimentos sejam aplicados em um processo mais eficiente ou que melhorem a aparência do tablet

• Carboidratos, como lactose, polidextrose ou amido
• Gengivas, como goma de acácia ou goma xantana

Como as fórmulas típicas de revestimento são aplicadas?

O processo de revestimento começa com a preparação de uma suspensão que consiste na formulação de revestimento (principalmente ingredientes sólidos) e um solvente líquido que é água, álcool ou um solvente orgânico. As formulações domésticas preparadas a partir de componentes individuais requerem frequentemente o uso de misturadores e caldeiras múltiplas (misturadores de baixo cisalhamento e alto cisalhamento) ao longo de várias horas. Em contraste, um revestimento de película totalmente formulado fornecido comercialmente é disperso em água com um misturador de baixo cisalhamento, sendo necessários apenas aproximadamente 45 minutos de agitação.

Há uma série de projetos de equipamentos de revestimento em uso comum: panelas sólidas, panelas laterais ventiladas, máquinas de leito fluidizado, tambores totalmente perfurados e revestimentos contínuos. Todas as máquinas de revestimento de alto desempenho utilizam uma mistura eficaz dos comprimidos e uma secagem eficiente da solução de revestimento. Durante o processo de revestimento, a suspensão de revestimento preparada é pulverizada como um padrão de gotículas finas sobre a superfície dos comprimidos móveis, à medida que o ar de secagem passa através dos comprimidos. A porção solvente da preparação do revestimento irá evaporar, deixando uma fina camada de revestimento aderida à superfície dos comprimidos.

Quais são as recomendações sobre os principais comprimidos?

Como o procedimento de revestimento é um fator de estresse sério para os comprimidos, especialmente para lotes que excedam várias centenas de quilogramas, há requisitos a considerar:

• Recomenda-se que a força de ruptura do comprimido seja superior a 100N
• A friabilidade do comprimido deve ser a mais baixa possível e, idealmente, inferior a 0,1%
• Os comprimidos não devem ter superfícies planas, pois tendem a se unir, causando “geminação” durante o processo de revestimento. Um côncavo raso ou profundo é um bom compromisso.
• Os comprimidos devem estar livres de bordas afiadas, que podem ser lascadas durante a rotação na bandeja de revestimento. Um design de tablet de raio duplo é benéfico
• Os comprimidos devem ser formulados cuidadosamente com relação aos excipientes dilatáveis, e quantidades excessivas de desintegrantes devem ser evitadas, pois podem resultar em furos ou erosão durante o revestimento.
• Os comprimidos devem ser formulados cuidadosamente para fornecer uma boa superfície para a adesão do revestimento. Quantidades excessivas de estearatos de magnésio podem resultar em problemas de aderência do revestimento, redução da dureza dos comprimidos e dissolução lenta da API. Recomenda-se usar a menor quantidade possível para a produção de comprimidos, ou substituí-la por excipientes auto-lubrificantes, como
• Os comprimidos irão expandir-se ligeiramente após a compressão, pelo que é aconselhável esperar um dia entre a compressão e o revestimento para evitar a formação de fendas no filme de revestimento.

Postagem ilustrativa do blog para pharmaexcipients.com - Preparado por Kerry por Tony McGorisk - Todos os direitos reservados

Tony McGorisk é o diretor comercial europeu da Kerry Ingredients & Flavors, líder em sabor e nutrição para as indústrias globais de alimentos, bebidas e farmacêuticas. Ele tem mais de 18 anos de experiência trabalhando na indústria farmacêutica. Ele pode ser encontrado em tony.mcgorisk@kerry.com

Análise da Árvore de Falhas: Descobrindo as Causas Raiz de Problemas Mais Complexos

Por Ben Locwin , Ph.D.

Parte 3 de identificar e resolver erros, defeitos e problemas em sua organização - uma série de cinco partes sobre a operacionalização de técnicas de melhoria adequadas

O primeiro artigo desta série foi focado na identificação de tendências de fabricação, para que você possa saber quando agir e quando deixar seus processos funcionar sem interferência. Na parte 2 , eu abordei em um nível profundo e nuançado o diagrama da espinha de peixe e sua miríade de usos. Este artigo enfoca os conceitos e a prática de usar a análise de árvore de falhas (FTA), que é empiricamente uma das ferramentas mais eficazes de resolução de problemas existentes.

Por que uma árvore?

Assim como o diagrama de espinha de peixe tem uma estrutura que lembra os ossos de um peixe, esta ferramenta de solução de problemas tem uma estrutura que lembra uma árvore, devido às suas raízes ramificadas. A árvore representa um defeito ou não conformidade. Ao observar sua organização, você pode detectar as várias árvores surgindo em todo o lugar, representando erros e problemas que não foram abordados.

Árvore vs. árvore de falhas - veja a semelhança?

Quando você encontrar um problema, isso é chamado de evento sentinela no diagrama da árvore de falhas e está listado na parte superior (veja o diagrama acima à direita).

De lá, você perguntará “por que” ou “como” algo deu errado para levar a esse problema específico (falha ou defeito). Em seguida, liste em uma linha abaixo do evento sentinela os problemas que poderiam ter ocorrido para levar ao erro. Esta primeira linha é tipicamente de poucos a vários elementos discretos que poderiam ter levado ao problema.

Em seguida, comece com qualquer um dos elementos na primeira linha abaixo do evento sentinela e faça a mesma pergunta desse elemento: “Por que” ou “como” esse elemento [ocorreu]? Abaixo desse elemento, você começará a listar todos os elementos causativos ou correlativos que poderiam ter levado a ele. Em seguida, vá para o próximo elemento na linha 1 e faça o mesmo. Normalmente, eu faria isso da esquerda para a direita e, em seguida, avançaria para a próxima linha abaixo, como mostrado aqui:

Como preencher uma árvore de falhas: Inicie no evento sentinela (superior) e, em seguida, trabalhe uma linha para cada subelemento. Então comece com o Elemento 1a e pergunte por que e como esse elemento (1a) poderia ter ocorrido. Isso lhe dará os elementos da segunda linha. Então, vá para o Element 1b e faça a mesma coisa, e assim por diante. Como uma dica psicológica sutil, eu fiz as caixas de elemento a forma e o tamanho das notas de Post-It para lembrá-lo de que você pode construí-las usando papel preso em uma parede e movê-las conforme necessário.

Conectando o conceito de 5 porquês à árvore de falhas

Uma de minhas inovações para a árvore de falhas foi criar a ligação entre o funcionamento de uma árvore de falhas e a lógica de 5 Porquês, a abordagem de solução de problemas que envolve a solicitação de vários “Porquês” ou “Hows” para chegar às causas básicas de uma falha. problema. A árvore de falhas é o que chamei de “o análogo visual dos 5 porquês”, porque permite que você explore os fatores causais para procurar a causa raiz. Mas, expandindo além dos 5 Porquês, esta ferramenta permite que você veja onde ocorrem bifurcações (ou trifurcações, etc.) na causalidade (ie, tipicamente há um par de várias razões agindo em conjunto a respeito de porque uma coisa específica deu errado, então você pode capturar todos eles). Depois de ler isto, você não precisará mais ser amarrado a usar essas duas ferramentas (5 Whys ou árvore de falhas) isoladamente. Na verdade, são duas formas do mesmo raciocínio indutivo.

“Pergunte 'por que' cinco vezes sobre cada assunto.” - Taiichi Ohno, fundador conceitual do Sistema Toyota de Produção (que foi o precursor das metodologias lean em todo o mundo).

O seguinte componente de um artigo anterior  mostra a ligação entre os 5 porcos e a árvore de falhas:

Nota: A representação 5 Whys é mostrada à esquerda e o análogo da árvore de falhas está à direita. Cada camada abaixo na análise da árvore de falhas equivale a perguntar a outro "por que" ou "como".

O problema com 5 Porquês que a maioria das pessoas sente falta ao usá-lo é que, por ser fundamentalmente lingüístico, configura uma situação cognitiva de linearidade. O que isto significa é que, como os cinco porquês têm o protagonista perguntando “por que”, a expectativa é uma única resposta. Em outras palavras, 5 porquês não é bem projetado para causalidade multivariada ou complexa. A árvore de falhas, no entanto, é ideal para esse propósito. E por causa disso, a análise de árvore de falhas é muito melhor para mapear a realidade.

Aqui está outro exemplo para você analisar um risco de segurança, a fim de evitar futuras recorrências:

Vamos seguir este cuidadosamente: No evento sentinela no diagrama acima, como sugeri no artigo sobre o diagrama de espinha de peixe, a melhor prática é incluir o máximo possível de informações relevantes sobre eventos para ajudar a equipe de solução de problemas. “Quem, o que, quando, onde e como” são todos os elementos que você deve considerar. No exemplo acima, eu vi muitos casos em que um site teria listado algo como "funcionário escorregado no chão". Isso não diz onde (se houver uma área espacial sistêmica que continua causando problemas), não diz a que horas (no caso em que o tempo é um fator de observação investigativo) e não descreve a natureza da situação (ou seja, piso molhado ). Estes são todos os elementos que importam para uma investigação adequada.

Então, começamos (a partir de nossa declaração de evento especificada corretamente) para perguntar por que esse evento teve permissão para acontecer. Por que eu digo "permitido"? Porque as investigações de segurança de classe mundial têm considerações embutidas de que, se alguém sofre um incidente, é especificamente porque os sistemas de gerenciamento permitiram que isso ocorresse.

De volta à nossa árvore de falhas: na verdade, o piso foi molhado e está relacionado ao evento de queda. Também notou na próxima caixa à direita na primeira linha interrogativa que o funcionário estava usando as capas dos sapatos no momento da queda. Esta é uma importante peça de informação forense. E o elemento de extrema-direita observa que não havia nenhum sinal observado pelo funcionário no momento do evento - lidaremos com esse elemento mais tarde.

Agora vamos para a segunda linha interrogativa, começando com “o piso foi encontrado molhado…”: A investigação determinou que uma limpeza de sanitização daquela área da instalação ocorre diariamente às 16:00, o que era de fato cerca de 5 minutos antes da instalação. queda do empregado. Respondendo também à pergunta de por que o piso foi molhado, há um ramo separado em que o SOP de limpeza requer água suficiente e líquido de limpeza para ser usado de forma que o piso fique úmido por no mínimo 10 minutos (para atividade microbiana adequada). . Em seguida, movendo-se para o nó do meio, por que o funcionário estava usando as capas de sapato? Porque foi permitido pelo procedimento (tampas de sapato OU sapatos de sala limpa). Neste caso em particular, as tampas dos sapatos são um importante fator contribuinte porque o material pegajoso em seus fundos,mais escorregadio quando molhado e, portanto, tampas de sapato nunca devem ser permitidas em áreas onde há potencial para líquidos estarem presentes no chão. Se isto não é sistematizado, desta forma, você está reconhecendo tacitamente, basicamente, que uma certa proporção de deslizamentos e quedas irá ocorrer a cada semana, mês ou ano dando empregados a opção de usar sapato cobre quando você tem dados que sugiram que se tornem escorregadio e perigoso quando estão molhados.

E, finalmente, chegamos aos elementos mais à direita sob "sem sinalização", onde descobrimos que o SOP para ter a instalação mais limpa sinalização de lugar no chão durante o procedimento não foi seguido OU potencialmente que o sinal foi colocado, mas não foi visto (ou lembrado) pelo funcionário. Vamos discutir por um momento a futilidade da sinalização: as pessoas não lêem sinais e, se as virem, talvez não as registrem cognitivamente. Quantas vezes você viu pessoas empurrando uma porta que estava claramente (e com precisão) rotulada como “Pull”? Ou talvez pensar em quantos sinais de limite de velocidade você passou no caminho para o trabalho esta manhã? Tenho certeza de que eles estavam lá, e a maioria deles você não leu ou registrou.

Quando as pessoas são colocadas em condições experimentais para agir ou não de determinadas maneiras baseadas no que está escrito nos sinais, muitas vezes não há correlação com as mudanças de comportamento, e perguntando depois se elas se lembram do que os sinais dizem. lembre se eles viram o sinal ou o que ele disse. Para esse fim, você nunca poderia ter um treinamento preventivo sobre o tema “os funcionários precisam ler os sinais”. Os sinais não causam ou impedem sistematicamente o comportamento.

Este sinal nunca foi associado a uma redução estatisticamente relevante das pessoas que escorregam nos pisos molhados. Este não é um sinal útil para seus funcionários. Eles provavelmente odeiam - basta perguntar a eles.

Ter um sinal dizendo às pessoas para não cair no chão NÃO é uma medida preventiva sistêmica. Seus funcionários não lêem sinais porque há muitos pendurados nas instalações e eles certamente não querem cair no chão.

Terminando os elementos do lado direito, no elemento mais baixo na extrema direita, durante a investigação, descobriu-se que o pessoal de limpeza não conseguiu encontrar o sinal para instalar no ponto de uso durante a limpeza e a residência de 10 minutos. tempo de chão molhado. Isso poderia de fato ser um desvio se o sinal não fosse encontrado e usado conforme especificado no SOP; no entanto, note que se é ou não um desvio não éo mesmo que se o procedimento é eficaz ou não. Um sinal neste caso é totalmente inútil, então não importa se o sinal estava lá ou não, mas você ainda pode ter um desvio de processo incorrido por não seguir o procedimento. Até este ponto, considere como seus POPs são escritos e se eles realmente prescrevem atividades verdadeiramente eficazes (ou seja, atividades que influem comprovadamente no desempenho objetivo do seu site).

Estabelecendo CAPA Robusto: O Ponto Inteiro da Análise da Árvore de Falhas

Voltando à árvore de falhas exemplar acima, deixei intencionalmente incompletas as linhas inferiores, para que você possa pensar um pouco sobre o que você poderia esperar ver. À medida que analisamos essa árvore de falhas mais profundamente, começamos novamente no lado esquerdo e perguntamos por que a limpeza do saneamento é realizada às 16:00 todos os dias e por que o procedimento requer 10 minutos de tempo de contato. Pensando em resolver a causa raiz(empregado caiu), você poderia começar a pensar que, enquanto uma limpeza diária pode ser necessária para manutenção de instalações e para fins de monitoramento ambiental, isso poderia ser feito em um momento diferente, quando há tráfego de pedestres reduzido. Isso impediria a interação “humano: chão molhado” e, portanto, tornaria muito menos provável que alguém tivesse um risco de queda. Talvez você considere alterar os regimes de limpeza para algo que não requer 10 minutos de tempo de permanência. E / ou você pode impedir o uso de capas de sapato se os dados da instalação sugerirem que os sapatos de sala limpa estão associados a menos eventos de escorregão / queda. Deixe os dados serem o seu guia para as melhores soluções e combine abordagens para a máxima probabilidade de sucesso.

Há quase uma correlação serial de 100% entre uma ideia estúpida e o início de um CAPA inútil.

Agora, um dos meus avisos mais frequentes no campo da análise de causa raiz é que a criação de CAPAs que não abordam a (s) causa (s) de problemas é pior e mais arriscada do que não fazer nada. Pois você pode se encontrar em uma situação em que você causou mais consequências não intencionais do que você poderia ter esperado, e você pode comprometer as operações de outros processos. Pelo menos se você tivesse decidido não fazer nada, você poderia deixar o status quo prevalecer. O ponto principal é encontrar a (s) causa (s) raiz (es) correta (s) para que você possa criar CAPAs confiáveis.

Complexidade E Portões

Existem algumas versões de árvores de falhas nas quais vários nós e portões são adicionados à estrutura para permitir uma abordagem mais sutil. Em geral e na maior parte, esses portões são bastante inúteis. A melhor coisa que você pode fazer se precisar criar uma árvore de falhas é não olhar imagens do Google ou do Google para exemplos, porque você ficará confuso com vários formatos que foram criados por pessoas que não sabem como usá-los. Estes são símbolos em busca de uma árvore de falhas, e não o contrário.

Nota: A maior parte da complexidade artificial neste absurdo acima não ajudará seu desempenho de análise de causa raiz em sua instalação. Em vez disso, pegue uma equipe inteligente, alguns flipcharts, notas Post-It, marcadores, canetas, etc. e comece a trabalhar.

Conclusão

Uma abordagem atualizada da análise de árvore de falhas pode ser uma adição incrivelmente útil ao seu arsenal de resolução de problemas. Ter a confiança para começar a usá-lo - ou começar a usá-lo com mais frequência - é o primeiro passo para ficar mais confortável com ele e dominar seus efeitos e nuances. Espero que você veja agora como a própria árvore de falhas é uma versão multivariada e visual de fazer uma avaliação de 5%. Isso é bom, porque 5 Whys é geralmente aceito como “a” ferramenta a ser usada para análise de causa raiz (RCA). Agora você sabe que pode tornar 5 Whys e RCA ainda melhores usando uma ferramenta para permitir a complexidade emergente nos problemas que você está tentando resolver.

Se você tiver problemas em suas instalações que gostaria de discutir, mencione-os nos comentários abaixo. Se você tiver exemplos de solução de problemas usando árvores de falhas que você gostaria de ajudar ou destacar, inclua os abaixo, e nosso público multidisciplinar pode contribuir para levar nossa indústria para o futuro.

Sobre o autor:

Ben Locwin, Ph.D., MBA, MS, MBB, é um executivo farmacêutico e membro de vários conselhos consultivos e conselhos de administração em toda a indústria e foi o ex-presidente de uma organização de consultoria de saúde e farmacêutica. Ele criou muitas das estruturas para gerenciamento de riscos e melhoria avançada de processos atualmente em uso dentro da indústria e trabalhou em todo o ciclo de vida da droga desde a fase inicial até a fabricação e comercialização comercial (GLP, GCP, GVP, GMP). Ele também ensinou várias metodologias estruturadas de solução de problemas para analistas forenses e investigadores de cenas de crimes nos EUA e internacionalmente. Ele frequentemente fala sobre eventos e conferências sobre esses tópicos atuais. Conecte-se com ele no LinkedIn e / ou Twitter .