A seguir, um resumo de uma sessão de perguntas e respostas com dois especialistas em formulação e biodisponibilidade da Catalent abordando alguns desafios comuns de formulação para populações pediátricas.
Uwe Hanenberg , Ph.D., Diretor de Desenvolvimento de Produto e Sólidos Orais, Catalent. Um conhecido especialista da indústria em formulação e análise de formas de dosagem de sólidos orais.
Pascale Clement , Diretor, Gerenciamento de Projetos, Catalent. Especialista em técnicas de aprimoramento de biodisponibilidade para moléculas desafiadoras.
Q1 - Quais são os desafios especiais no desenvolvimento de medicamentos para uso pediátrico?
Reconhecendo o fato de que as mudanças fisiológicas acontecem desde o nascimento até a adolescência – levando a diferenças na farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) – a tarefa de desenvolver medicamentos para as várias faixas etárias pediátricas pode ser desafiadora. Isso pode exigir diferentes formulações, diferentes formas de dosagem e dosagens, ou diferentes vias de administração para garantir o tratamento adequado de crianças de todas as faixas etárias.
Pairando sobre este cenário estão as limitações das várias formas farmacêuticas e seu possível impacto adverso na segurança do paciente, aceitabilidade e deglutição.
Por exemplo, as formas de dosagem sólidas orais estão associadas a flexibilidade limitada de dose e risco de aspiração ou asfixia, dependendo do tamanho e formato do comprimido ou cápsula. Os líquidos orais têm desafios em termos de estabilidade física, química e microbiológica. Tanto os sólidos orais quanto os líquidos têm que lidar com questões de palatabilidade. A medição e a administração de formas farmacêuticas orais líquidas e sólidas podem levar a uma dosagem inadequada e a possíveis preocupações com toxicidade.
As vias não orais de administração de medicamentos são limitadas pela dificuldade de aplicação ou administração e pelo potencial de irritação local. Assim como para adultos, a administração parenteral e tópica também enfrenta desafios na medição e administração de pequenos volumes de dose que têm o potencial de causar variação e erro de dose. Atenção especial também deve ser dada ao uso de excipientes apropriados para crianças de diferentes faixas etárias para evitar as consequências da toxicidade do excipiente.
A potencial interação droga-alimento ou veículo em crianças aumenta a complexidade. É bastante comum que os medicamentos sejam misturados ou dissolvidos em alimentos ou líquidos para melhorar a entrega e a palatabilidade. A quantidade e a composição dos alimentos necessários para gerar um efeito alimentar em crianças não são claras no momento, e não há orientação para apoiar a avaliação de risco in vitro ou in silico para entender o efeito alimentar.
As formas farmacêuticas sólidas orais estão ganhando preferência em relação aos líquidos orais para uso em pacientes pediátricos. Mini-comprimidos demonstraram ser uma forma de dosagem aceitável para crianças pequenas. Grânulos e multiparticulados com tecnologias de mascaramento de sabor podem ser formas farmacêuticas apropriadas para lactentes.
Indiscutivelmente, o maior desafio no desenvolvimento de formulações sólidas orais pediátricas é desenvolver formas farmacêuticas flexíveis com dosagem mensurável e fácil de administrar, preferencialmente formuladas com propriedades de mascaramento de sabor para melhor aceitação da formulação do medicamento em crianças.
Apesar desses desafios, a indústria está, no entanto, comprometida em fornecer medicamentos seguros e eficazes apropriados à idade para crianças. Muitas iniciativas dentro da indústria, reguladores e acadêmicos foram estimuladas relacionadas ao desenvolvimento de medicamentos para faixas etárias pediátricas e à maior disponibilidade de informações sobre o uso de medicamentos em crianças.
Por exemplo, a Iniciativa Europeia de Formulação Pediátrica (EuPFI), um grupo composto por especialistas em formulação pediátrica da indústria, academia e farmácia clínica, foi fundada com o objetivo de aumentar a conscientização sobre questões de formulação pediátrica e fornecer recomendações para planos de desenvolvimento de formulações. Outra rede, como a Rede Europeia de Pesquisa Pediátrica (Enpr-EMA), foi estabelecida pela Agência Europeia de Medicamentos para incentivar a colaboração com membros acadêmicos e da indústria de dentro e de fora da União Europeia.
Q2 - Você mencionou diferenças PK/PD entre adultos e crianças - você pode explicar?
As diferenças na PK/PD são causadas pelos processos físicos, metabólicos e fisiológicos inerentes ao crescimento e revelam que as crianças não podem ser consideradas adultos pequenos.
Vamos dar uma olhada nas diferenças para entender melhor isso:
Desde o nascimento até a idade adulta, vários fatores importantes que impulsionam os valores de PK/PD estão mudando constantemente: pH gástrico (primeiros três anos, especialmente primeiras semanas), volume e composição do fluido intestinal, imaturidade da secreção de bile e fluido pancreático e tempo de trânsito intestinal podem ter um impacto significativo na exposição da droga.
Outra diferença significativa entre crianças e adultos pode ser a permeação do fármaco através da camada epitelial do trato gastrointestinal, que muitas vezes tem um valor menor em crianças em comparação com adultos – a permeabilidade dos APIs pode, mas não deve, ser menor. Em alguns casos, (por exemplo, Dolasetron, Cetoprofeno ou Voriconazol) isso leva a uma mudança na classe BCS de 1 (adulto) para 3 (crianças) ou de 2 (adulto) para 4 (crianças) com impacto relacionado na formulação e aumento da biodisponibilidade exigência da formulação pediátrica.
Diferenças relacionadas à água corporal total, ligação às proteínas plasmáticas, enzimas metabólicas, efeito de primeira passagem, filtração glomerular, secreção renal e absorção renal estão levando a diferenças na depuração entre adultos e crianças.
Q3 - O órgão regulador reflete as especificidades dos medicamentos pediátricos em seus regulamentos?
As nuances sutis das especificidades da medicina pediátrica são definitivamente refletidas na base atual do ambiente regulatório de medicamentos. Geralmente, as legislações pediátricas dos EUA e da UE são bem-vindas para a orientação fornecida para a indústria farmacêutica.
Os princípios subjacentes aos requisitos regulatórios pediátricos são que as substâncias e produtos farmacêuticos destinados a crianças devem ser fabricados para garantir que as crianças nas faixas etárias-alvo tenham acesso a formulações consistentes de qualidade e apropriadas à idade com um perfil de risco-benefício aceitável.
Os últimos 10 anos testemunharam enormes mudanças na legislação da medicina pediátrica. Por exemplo, nos EUA, o Best Pharmaceuticals for Children Act e o Pediatric Research Equity Act, que anteriormente eram submetidos a reautorização a cada 5 anos, tornaram-se permanentes sob o Food and Drug Administration Safety and Innovation Act em 2012.
Ao tornar esses atos permanentes, a lei garante que a medicina pediátrica terá um lugar permanente na agenda de pesquisa e desenvolvimento de medicamentos nos EUA. Na União Européia, o Regulamento Pediátrico entrou em vigor em 2007 e, desde então, nenhum novo medicamento pode ser registrado na UE sem a aprovação de Planos de Investigação Pediátrica detalhados pelo Comitê Pediátrico da EMA.
As autoridades reguladoras publicaram uma série de orientações e recomendações úteis. E houve uma quantidade considerável de revisões nessas diretrizes, nas quais as autoridades aprimoraram periodicamente as ferramentas regulatórias para fornecer orientações mais claras e incentivar a indústria a realizar pesquisas e desenvolvimento de medicamentos em crianças.
Por exemplo, a EMA publicou uma diretriz para o desenvolvimento farmacêutico em crianças que entrou em vigor em 2014 que aborda questões sobre a via de administração e forma de dosagem, frequência de dosagem, preparações de liberação modificada, segurança de excipientes e como as formulações devem ser adaptadas para as necessidades das crianças.
Outro exemplo seria a consulta pública de 6 meses lançada recentemente em outubro de 2016 pela EMA sobre a adenda ao atual ICH E11 (diretriz sobre investigação clínica de medicamentos na população pediátrica). O adendo proposto pretende fornecer esclarecimentos e perspectivas regulatórias atuais sobre diversos temas como classificação etária e subgrupos pediátricos, questões para auxiliar discussões científicas em várias fases do desenvolvimento de medicamentos pediátricos em diferentes regiões, apenas para citar alguns.
Q4- Quais são as especificidades para o desenvolvimento de medicamentos pediátricos?
Impulsionado pelas diferenças explicadas anteriormente entre adultos e crianças durante o desenvolvimento e crescimento, as seguintes especificidades precisam ser refletidas:
- A medicação pediátrica pode precisar de uma tecnologia de administração de medicamentos diferente em comparação com a medicação para adultos com a mesma API.
- Nem todos os excipientes adequados para adultos podem ser usados em formulações pediátricas.
- Os excipientes selecionados devem ser reduzidos ao mínimo necessário
- Frequência de dosagem mínima
- A deglutição deve ser considerada
- O risco de asfixia deve ser considerado
- A aceitação do tratamento precisa estar em foco (influenciada pela idade, cultura, estado de saúde, comportamento, origem social, via de administração, sabor da medicação, duração do tratamento, conveniência de administração)
Q5 - Qual forma de dosagem oral é preferida pelas crianças?
Com base em um relatório divulgado pela FDA em 2014, 69% da rotulagem de produtos aprovados para uso pediátrico está na forma de comprimidos. No entanto, em geral, sabíamos que a preferência por formas farmacêuticas diferia principalmente com base na idade e no uso anterior.
Há cerca de 4 anos, a EMA recomendou especificamente que a avaliação da aceitabilidade do paciente de uma preparação pediátrica deveria ser parte integrante do desenvolvimento farmacêutico e clínico.
Desde então, adquirimos mais compreensão sobre o desenvolvimento de medicamentos pediátricos e começamos a preencher a lacuna de conhecimento sobre a aceitabilidade de formas farmacêuticas com base em evidências reunidas em ensaios clínicos em crianças.
Por exemplo, as descobertas iniciais revelaram que minicomprimidos e xaropes foram considerados a formulação mais aceitável para crianças e bebês. Outro estudo também demonstrou que crianças de 2 a 3 anos não tiveram dificuldade em engolir várias unidades de minicomprimidos suspensos em uma geleia de frutas na colher.
Posteriormente, outro ensaio clínico relatou que os recém-nascidos apresentam um nível mais alto de deglutição de minicomprimidos em comparação com o xarope. Os dados mais recentes publicados em novembro do ano passado relataram uma preferência por preparações mastigáveis e orodispersíveis em todas as idades quando comparadas com multiparticulas, como granulado.
Há uma tendência para formulações orais sólidas com foco em novas preparações, incluindo formas farmacêuticas sólidas orais flexíveis, dispersíveis e multiparticuladas. Essas evidências clínicas confirmaram ainda mais a mudança de paradigma de formulações de drogas líquidas para pequenas e sólidas.
Q6 – Como a indústria está atendendo ao requisito de dosagem dependente de peso ou idade de formas de dosagem oral?
A indústria está abordando a necessidade de dosagem fácil, confiável e flexível de formas de dosagem oral pediátrica usando
- Mini-comprimidos de dosagem com dispositivo de contagem
- Pós para reconstituição; solução a ser dosada por volume (por exemplo, pó em uma garrafa, pó em um pacote de stick)
- Líquidos/xaropes a dosar por volume
- Formulações sólidas convencionais em diferentes concentrações de dosagem (diferentes formulações podem ser necessárias)
Q7 - Com todos os desafios em desenvolver uma formulação adequada para uso pediátrico, quais são as tecnologias mais promissoras disponíveis hoje?
Não existe uma tecnologia única que se encaixe perfeitamente no desenvolvimento de medicamentos pediátricos. Seriam desejáveis tecnologias que ofereçam opções de formulação apropriada para a idade. Portanto, tecnologias que produzem pequenas formas de dosagem oral, como mini-comprimidos ou pellets, mastigáveis ou comprimidos dispersíveis por via oral, apresentam uma chance promissora de melhor adesão na população pediátrica.
Na Catalent, temos a experiência e a capacidade de desenvolver cápsulas gelatinosas para crianças pequenas e fáceis de engolir. Por exemplo, a tecnologia OptiGel™ Mini é capaz de produzir um tamanho 30% menor do que as cápsulas tradicionais em vários formatos para facilitar o uso em crianças.
Além disso, para resolver problemas de formulação que requerem titulação de dose, a Microtecnologia OptiGel™ da Catalent pode produzir cápsulas esféricas com diâmetro de até 1 mm. Essas microcápsulas podem então ser embaladas em um sachê para acomodar diferentes níveis de dosagem. Os comprimidos de desintegração oral Zydis® (ODT) oferecem comprimidos de desintegração oral para crianças e bebês.
Dadas as tendências de ensaios clínicos recentes que forneceram algumas evidências para o desenho racional de formas farmacêuticas sólidas para uso pediátrico, as tecnologias que temos na Catalent oferecem a oportunidade de desenvolver e fornecer uma forma farmacêutica de formulação ideal que aborda questões como adesão e aceitabilidade no população pediátrica.
