Considerações para aliviar a aderência e a separação na fabricação de tablets

Fonte: Natoli Engineering Company, Inc.

Por Bill Turner e Kevin Queensen

COMO EVITAR COLAR E ESCOLHER

A aderência ocorre quando os grânulos da formulação aderem à face do copo do perfurador. Picking refere-se à formulação colada nas letras e caracteres da gravação em relevo. Ambos resultam em defeitos do tablet e menor produção devido ao tempo gasto na solução de problemas. Problemas de aderência e separação são comuns na fabricação de comprimidos, seja em aplicações farmacêuticas, nutracêuticas ou de confeitaria. Esses problemas comuns normalmente surgem de inadequações na formulação ou no design do comprimido; eles podem contribuir para problemas de compactação. Ambos surgem devido às diferenças nas propriedades físicas dos excipientes da formulação e da substância medicamentosa. O processo de mistura dos componentes de uma formulação pode resultar em um pó que irá consolidar e comprimir ou não. Como a falha na compressão em um comprimido é uma questão separada, neste capítulo consideraremos apenas os pós que se comprimem.

No mundo regulamentado (e competitivo) da produção de medicamentos, pode haver um sentimento de urgência no desenvolvimento de uma nova molécula. Esta urgência pode resultar em decisões precipitadas para iniciar ensaios clínicos ou submeter para aprovação regulamentar uma formulação que apresenta problemas imprevistos de aumento de escala de compressão. E ainda assim, o processo de design de uma forma farmacêutica sólida oral muitas vezes ignora alguns dos detalhes aparentemente menores do design do comprimido. Defeitos nos comprimidos podem ocorrer à medida que a fabricação aumenta do fornecimento clínico para a população total de pacientes. Os desejos dos departamentos de marketing das empresas farmacêuticas por determinados formatos e logotipos de comprimidos para aumentar o reconhecimento da marca são uma fonte de restrições de design, muitas vezes resultando em complicações de fabricação pós-aprovação. Os fabricantes de ferramentas de compressão podem identificar possíveis problemas de travamento e separação antes que os projetos de pastilhas e ferramentas sejam finalizados, reduzindo o desafio compartilhado entre o fabricante da pastilha e o fornecedor de ferramentas.

FORÇAS COESIVAS: FORMANDO UM COMPRIMIDO DE DOSE SÓLIDA

A formação de um compacto é o resultado de forças químicas dispersivas e mecânicas que unem as partículas para formar um sólido de densidade e porosidade mensuráveis. As forças coesivas que ligam as partículas podem ser avaliadas através de uma série de estudos para determinar se os problemas com a compactação dos comprimidos podem ser antecipados. Perfis de compactação e estudos de taxa de deformação são importantes para projetos de desenvolvimento. Esses estudos garantem alta probabilidade de expansão e transferência técnica bem-sucedidas. Portanto, a oferta do mercado não é afetada porque a devida diligência técnica foi negligenciada.

As partículas do comprimido são ligadas por forças coesivas. Contudo, durante o processo de compressão, as forças coesivas que unem as partículas competem com as forças adesivas do copo do perfurador e, se presentes, com a gravação dentro do copo do perfurador. O primeiro estágio de um problema de aderência ocorre quando a força adesiva do copo perfurador puxa até mesmo uma única partícula para longe do comprimido. Uma publicação recente mostrou que isso é causado principalmente pelas propriedades físicas do ingrediente farmacêutico ativo (API), e o mecanismo e a cinética podem ser modelados com sucesso.

CONSIDERAÇÕES SIMPLES PARA ALIVIAR A COLAGEM E A ESCOLHA

Quando o pó gruda nas letras em relevo, uma das primeiras coisas a verificar é o nível de umidade da formulação. A correção de pegas e aderências nem sempre equivale à mudança das ferramentas usadas na fabricação de comprimidos. Uma força de compressão insuficiente também é uma fonte potencial de separação porque a compactação do pó não é completa. Isto significa que as forças adesivas podem facilmente superar as forças coesivas do comprimido inadequadamente comprimido.

A inspeção cuidadosa dos copos do punção também é essencial para garantir que não haja arranhões superficiais que possam capturar pequenas partículas da formulação. Arranhões podem causar película, uma forma lenta de aderência, muitas vezes devido ao excesso de umidade na granulação. Faça o polimento dos punções quando forem identificados riscos superficiais. Um composto de polimento especializado pode conferir maior lubricidade e melhores propriedades de liberação do produto. Também é importante notar que um acabamento espelhado no copo do perfurador pode não ser o acabamento superficial ideal para todos os produtos e comprimidos. Alguns estudos e testes mostraram que um acabamento fosco (também conhecido como bead blast) é benéfico para alguns produtos. Se possível, faça um teste com diversas opções de materiais, revestimentos e acabamentos. Às vezes, casos de teste mostraram que um acabamento fosco pode resolver problemas de aderência.

Outra solução potencial é aumentar ligeiramente a quantidade de lubrificante utilizado na formulação. Isto melhora as características de libertação do comprimido comprimido da superfície do copo do perfurador. Esteja ciente de que adicionar uma quantidade excessiva de lubrificante pode dificultar o processo de ligação das partículas, levando a uma situação de aderência mais grave.

Se essas soluções não resolverem seu problema de travamento, poderá ser necessária uma revisão completa do projeto do tablet e das ferramentas.

REDUZINDO A SELEÇÃO COM SELEÇÃO DE FONTE

A seleção de fontes costuma ser uma batalha entre forma e função. Uma fonte ornamentada ou decorativa, embora agradável à vista, pode causar problemas de seleção e defeitos na pastilha. A Figura 1 ilustra uma seleção de fonte impraticável. Em geral, a maioria das formulações de produtos devem ser facilmente comprimidas em comprimidos utilizando ferramentas com este desenho de gravação. Contudo, muitas formulações não são típicas e ainda podem ocorrer problemas. O conceito de pré-seleção parcial aplica-se a qualquer letra ou número com áreas totalmente fechadas (“ilhas” ou “blocos”). Muitos personagens um tanto complexos sem áreas totalmente fechadas também são propensos a serem escolhidos. Letras como E, S, K e M e números como 2, 3 e 5 contêm áreas parcialmente fechadas descritas como penínsulas.

A variação na largura da gravação, bem como as penínsulas isoladas e desnecessárias das letras, são impeditivos para uma compactação uniforme do pó. Esta variação muitas vezes faz com que o pó se solte do núcleo comprimido do comprimido e permaneça no copo do perfurador. A Figura 2 ilustra o mesmo relevo usando uma fonte prática que utiliza uma largura de gravação consistente e raios de canto e de gravação aumentados. A modificação da fonte minimiza as oportunidades de coleta, aumenta a oportunidade de compactação consistente do pó e produz as melhores forças coesivas possíveis para o comprimido.

FIGURA 1. Uma seleção de fonte impraticável. As áreas destacadas mostram onde é provável a colheita.

FIGURA 2. Uma seleção de fontes simplificada e mais prática.

ALTERANDO O CORTE DA GRAVAÇÃO

Além de alterações na seleção da fonte, preste atenção especial ao desenho do próprio corte da gravura. A Figura 3 ilustra um comprimido redondo típico. A gravação do “9” é cortada no tablet com uma largura de corte de gravação comum, profundidade e ângulo de 35 graus. Para reduzir ou eliminar problemas com a coleta de materiais na ilha central do “9”, a pré-coleta, parcial ou completa, pode ser incorporada no projeto. A Figura 4 ilustra onde a profundidade da ilha é reduzida de 0,33 mm para 0,17 mm. Esta redução é definida como uma pré-seleção parcial de 50%. O valor da redução pode variar entre 10 e 100%, sendo 100% a remoção completa da ilha. Para fins estéticos ou de marca, deve-se levar em consideração os comprimidos revestidos pós-compressão, pois a pré-escolha excessiva pode reduzir significativamente a clareza do logotipo.

FIGURA 3. Um comprimido redondo típico com um corte gravado em “9”.

Evite a colheita nessas áreas afunilando ou aumentando. Começando na superfície da pastilha na extremidade aberta da península, esse recurso diminui em direção à extremidade fechada da península em uma porcentagem da profundidade da gravação. As penínsulas normalmente diminuem entre 10 e 50 por cento da profundidade de gravação, sendo 30 por cento a mais comum. Uma conicidade de 50% da península “9” é ilustrada no canto inferior direito da Figura 5.

MATERIAIS DE CONSTRUÇÃO DE FERRAMENTAS

Punções feitas de aço especial são uma opção a ser considerada quando a aderência é um problema, seja um problema contínuo ou descoberto durante o estágio de pesquisa e desenvolvimento. É amplamente aceito que o aço perfurado com alta concentração de cromo na química da liga, geralmente entre 16 e 18%, aumenta a liberação do produto comprimido. Um fornecedor de ferramentas respeitável oferecerá vários tipos de aço com alto teor de cromo. Além disso, vários outros aços especiais estão disponíveis para melhorar o desempenho e a vida útil dos punções e matrizes em relação à resistência à compressão, resistência ao desgaste e resistência à corrosão.

FIGURA 4. A profundidade da ilha é reduzida de 0,33mm para 0,17mm.

Considere também a aplicação de revestimento em seus punções de aço padrão como uma alternativa para melhorar as características de liberação das faces do punção. Os revestimentos mais comuns são cromo duro (Cr) e nitreto de cromo (CrN). Vários outros revestimentos também estão disponíveis, incluindo nitreto de zircônio (ZrN), dependendo das características exclusivas da mistura a ser comprimida. No entanto, a fina camada de revestimento de cromo pode desgastar-se com o tempo devido à abrasão da formulação e ao polimento. Assim, um aço com alto teor de cromo sem revestimento pode ser uma solução melhor a longo prazo.

Discuta essas questões com seu fornecedor de ferramentas no início do processo para ajudar a reduzir problemas de produção e custos adicionais. Seu fornecedor de ferramentas deve ser capaz de explicar as propriedades e vantagens exclusivas dos diversos aços e revestimentos.

FIGURA 5. Conicidade de 50% no corte da gravura da península.

PARA CONCLUIR

Existem vários meios para acelerar a chegada de um novo medicamento ao mercado, desde pequenas alterações na formulação até grandes modificações no design do comprimido e nas ferramentas. Ajude a eliminar aderências e rupturas antes que elas ocorram, discutindo com seu fornecedor de ferramentas todas as propriedades físicas exclusivas durante a fase de design do tablet. Seus insights no design de tablets e na resolução de possíveis problemas de aderência e separação beneficiarão o produto final e ajudarão a criar um tablet que seja aceito tanto pelo fabricante quanto pelo consumidor.

 

Fabricação de comprimidos bicamadas: uma visão geral

Fonte: AbbVie

Por Dra. Éanna Ó Maitiú, Gerente de Operações Técnicas, AbbVie – Cork, Irlanda

Os comprimidos de duas camadas oferecem uma série de vantagens para os pacientes – sua formulação exclusiva permite a administração controlada de um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) em um único comprimido, melhorando a adesão do paciente e simplificando um regime de medicação. Ao reduzir potencialmente o número de doses necessárias para tratar um paciente, bem como melhorar o perfil de liberação de um API e permitir a existência de APIs incompatíveis em combinação, os comprimidos de duas camadas representam um avanço integral no tratamento do paciente.

Os benefícios desta abordagem de formulação existem em conjunto com os seus desafios: devido à natureza comparativamente nova e personalizada destes medicamentos, é frequentemente necessária actividade de formulação adicional para os comercializar. Este investimento frequentemente se estende à otimização de equipamentos e processos, resultando em uma série de desafios técnicos únicos. Na AbbVie, os pesquisadores têm trabalhado para mitigar esses problemas, identificando uma gama de soluções tecnológicas, desde a delaminação de comprimidos até camadas de contaminação cruzada, separação de camadas, controle de peso e profundidade, e alcançando rendimentos e produtividade aceitáveis.

Fundamental para superar os desafios associados à fabricação de comprimidos de duas camadas é o conhecimento técnico significativo, uma forte rede de fabricação comercial e equipamentos e processos de última geração. A AbbVie está comprometida em investir em novas tecnologias e na personalização de seus equipamentos para agilizar e otimizar seus paradigmas de fabricação, permitindo o desenvolvimento e a comercialização bem-sucedidos de múltiplos produtos de comprimidos de bicamada.

Garantindo a formulação ideal de comprimidos de duas camadas

Os comprimidos de duas camadas são produzidos comprimindo duas formulações diferentes em um único comprimido oral sólido, mantendo uma barreira física entre cada formulação, colocando uma sobre a outra. Isso permite a entrega controlada de uma única ou de múltiplas APIs em um tablet individual. Isto é particularmente benéfico quando uma das camadas do comprimido proporciona uma libertação imediata e a segunda camada uma libertação sustentada.

A produção de comprimidos que confiram o perfil de liberação desejado exige foco na otimização inicial e subsequente aumento de escala. A AbbVie possui uma extensa gama de equipamentos para apoiar atividades de desenvolvimento e em escala comercial. Para atividades de desenvolvimento inicial, o processo da AbbVie combina na faixa de 1kg e pode ser ampliado para qualquer trabalho subsequente de desenvolvimento e comercialização. A AbbVie normalmente produz de 8.000 a 20.000 comprimidos por hora em suas impressoras de desenvolvimento e aumentaria gradativamente para aproximadamente 600.000 comprimidos por hora no nível comercial.

Para os clientes, as práticas e padrões de conformidade de segurança e qualidade empregados pela AbbVie são fundamentais. A AbbVie atua e entrega consistentemente neste aspecto: suas instalações em Lake County são regularmente utilizadas como local de treinamento para a FDA, e seu sistema de qualidade global oferece flexibilidade incomparável tanto para o desenvolvimento de produtos quanto para aplicações downstream. Além disso, a empresa emprega recursos automatizados de aquisição e análise de dados, modernos laboratórios de controle e desenvolvimento de qualidade, soluções de contenção de pó e armazenamento no local.

Capacidades de fabricação de tablets bicamadas da AbbVie

O prazo em que a AbbVie pode escalar uma produção terapêutica para produção comercial é altamente dependente do produto; geralmente, o processo pode levar entre 1,5 e 3 anos. Se os testes de estabilidade e os resultados clínicos forem excluídos, a produção comercial provavelmente poderá ser alcançada dentro de 12 a 18 meses. A AbbVie tem uma vasta experiência no setor, com quatro bicamadas em desenvolvimento apenas na sua unidade de Cork, bem como uma infinidade de outros programas de dosagem oral sólida sendo executados simultaneamente nas cinco instalações restantes, que abrangem a Europa e a América do Norte.

Apesar do seu design inovador, os comprimidos de bicamada são capazes de ser produzidos com os mesmos padrões de limpeza que outras formulações de comprimidos. Quando fabricados em suas instalações comerciais GMP, os produtos dos clientes contratados da AbbVie aderem aos padrões de limpeza da AbbVie. Isso inclui receitas de limpeza e desenvolvimento de métodos, verificação de limpeza e transferência e validação de métodos de teste.

Como desenvolvedora e fabricante líder de produtos farmacêuticos, a AbbVie Contract Manufacturing tem experiência na fabricação de bicamadas para clientes em sua fábrica de alta tecnologia de fabricação de doses sólidas em Cork, Irlanda; Ludwigshafen, Alemanha; Condado de Lake, Illinois; e Barceloneta, Porto Rico. Entre em contato com os especialistas da AbbVie para discutir suas necessidades de fabricação de bicamadas em www.abbviecontractmfg.com ou pelo telefone 1-847-938-8524.

 

Melhores práticas para pré-formulação no desenvolvimento de medicamentos

Por Andrei Blasko, em nome da AAPS

Os testes de pré-formulação abrangem todos os estudos realizados em um novo composto medicamentoso, a fim de produzir informações úteis para a formulação subsequente de uma forma farmacêutica estável e biofarmaceuticamente adequada. 1 A pré-formulação é a conexão entre a descoberta e a entrega de medicamentos. Devido à rivalidade científica entre a descoberta e o desenvolvimento de medicamentos, o grupo de pré-formulação desempenha o papel de negociador de paz. Em algumas empresas, a linha entre a pré-formulação e a formulação é uma zona cinzenta; mantê-los separados leva a grandes recompensas.

Existem vários estágios para estudos de pré-formulação durante o desenvolvimento: pré-formulação para seleção de medicamentos candidatos em química medicinal (MedChem) ou estágio de descoberta de medicamentos, pré-formulação em desenvolvimento inicial e pré-formulação em desenvolvimento tardio (principalmente para caracterização extensa, como todos os polimorfos possíveis).

A via de administração determina o que é importante na pré-formulação. Idealmente, para uma forma de dosagem sólida oral, prefere-se para desenvolvimento um composto polimorfo estável, solúvel em água, não higroscópico e facilmente processável. Para compostos sólidos para inalação, o API precisa ser micronizado ou seco por pulverização. A micronização é um processo que consome muita energia que pode alterar a cristalinidade e gerar conteúdo amorfo e, assim, a interação subsequente com a umidade pode ser importante para a estabilidade. Para uma formulação de solução, incluindo produtos para inalação parentérica e nebulizada, a estabilidade do composto em solução será primordial.

Por que fazer estudos de pré-formulação para seleção de medicamentos?

É útil realizar estudos de pré-formulação e estudos biofarmacêuticos na fase de seleção de medicamentos candidatos para determinar as propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas mais relevantes de potenciais medicamentos candidatos para auxiliar na seleção de candidatos. O objectivo é conseguir uma transição perfeita da investigação para o desenvolvimento, em oposição à abordagem tradicional “over-the-wall” que muitas empresas farmacêuticas experimentam, o que aumenta os seus custos. A seleção do candidato começa na identificação do líder da química medicinal (somente polimorfo), na otimização e pré-nomeação do líder (três principais líderes), seguida pela decisão sobre o API, o sal e o polimorfo (para sólidos), muitas vezes referido como perfil farmacêutico. É importante observar as responsabilidades estruturais do medicamento candidato, pois elas podem prever a estabilidade a longo prazo do API no medicamento. Um físico-químico orgânico pode prever se o candidato terá problemas de estabilidade e, portanto, terá menos probabilidade de chegar ao mercado. O processo de seleção de candidatos precisa de dados sobre constante(s) de acidez (pK a ), coeficientes de partição e distribuição (logP, logD), solubilidade, estabilidade da solução e caracterização do estado sólido: cristalinidade, higroscopicidade, estabilidade do estado sólido, seleção de sal, e triagem precoce de polimorfos.

Pré-formulação no desenvolvimento inicial

Da fase MedChem já existem dados disponíveis sobre o API: 1 H/ 13 C/2D-NMR, espectro de massa de alta resolução/alta precisão, análise elementar, HPLC, IR/UV-vis, algumas informações de solubilidade/estabilidade, e higroscopicidade que precisa ser compartilhada com o grupo de desenvolvimento.

1. Solubilidade

Solubilidade aparente e solubilidade de equilíbrio. O estado físico do soluto em equilíbrio com a solução é um fator chave na determinação de sua solubilidade. Como o soluto pode deixar de existir no seu estado físico original uma vez equilibrado, o estado físico não pode ter qualquer efeito na sua solubilidade de equilíbrio. As modificações no cristal podem produzir um aumento na taxa de dissolução e um aumento temporário ou aparente na solubilidade (solubilidade cinética). O efeito da estrutura cristalina na solubilidade dura apenas se o sólido modificado estiver em equilíbrio com a solução. Com tempo suficiente, ele reverterá para a forma cristalina mais estável (solubilidade termodinâmica).

Solubilidade aparente e tamanho de partícula. A relação entre o raio de uma partícula esférica e sua solubilidade é dada pela equação de Kelvin. A equação de Kelvin prevê que as partículas crescem com o tempo. A moagem de bolas produz um aumento na solubilidade aparente. A secagem por pulverização e a liofilização podem ser usadas para produzir pequenas partículas e podem aumentar a solubilidade aparente.

Perfil de solubilidade de pH de ácidos e bases fracas (Figura 1). Os ácidos fracos solubilizados (AH) são imagens espelhadas de bases fracas (B) e são a soma das espécies ionizadas e não sindicalizadas. A expressão da constante de dissociação K a leva às equações de Henderson-Hasselbalch e de solubilidade.

que fornecem a equação de solubilidade para um ácido fraco,

e uma base fraca,

onde S 0 é a solubilidade intrínseca (solubilidade das espécies sindicalizadas).

Você pode determinar a solubilidade dos sais a partir do pH max , sem primeiro criar os sais. 2

Figura 1 : Perfil de solubilidade de pH de uma base fraca

Efeito de íon comum. Se um íon em comum com o eletrólito fraco for adicionado à solução, o equilíbrio é alterado (momentaneamente). Para restabelecer o equilíbrio, parte do sal da solução precipitará. A adição de um íon comum reduz a solubilidade de um eletrólito pouco solúvel (importante para a estabilidade de suspensões sólidas); a exceção é quando o íon comum forma um complexo com o sal. Os sais que não têm nenhum íon em comum com o eletrólito ligeiramente solúvel produzem um efeito oposto ao de um íon comum: em concentrações moderadas, eles aumentam em vez de diminuir a solubilidade porque diminuem o coeficiente de atividade, mas não dramaticamente.

2. Cinética de reação

A cinética da reação (química) é o estudo das taxas de processos químicos e inclui investigações de como diferentes condições experimentais podem influenciar a velocidade de uma reação química e fornecer informações sobre a forma como o composto se degrada. Existem algumas questões que precisam ser abordadas. Por exemplo, como a cinética da reação é útil no desenvolvimento de medicamentos; isso é muito acadêmico? Se você for muito fundo, isso pode se tornar acadêmico; no entanto, você precisa obter as respostas necessárias para o seu objetivo, ou seja , a estabilização do seu medicamento. Para estabilizar um medicamento, precisamos saber como o API se degrada e o que é necessário para que uma reação ocorra: colisão (requer mobilidade; solução vs. estado sólido), orientação/proximidade e energia de ativação (por exemplo, calor) . Para obter as respostas, os cientistas farmacêuticos realizam degradação forçada. A primeira utilização dos estudos de degradação forçada é para o desenvolvimento de métodos analíticos. Há um ditado que diz que a descoberta começa com medições. Quanto melhores forem as medições, mais confiáveis ​​serão os dados e o processo de decisão. Portanto, não economize na degradação forçada.

Outra questão é por que precisamos conhecer o perfil da taxa de pH e por que precisamos de pHs extremos como pH 1 e pH 13? Uma das principais vias de degradação de um composto farmacêutico é a hidrólise, e você encontrará diferentes barreiras de embalagem para proteção contra umidade para os medicamentos comercializados. Portanto, precisamos conhecer o pH de estabilidade máxima. Mas por que valores de pH cada vez mais baixos? A resposta é que seus dados ajudam no desenvolvimento analítico e podem fornecer feedback aos químicos de processos, onde pHs extremos são usados ​​na preparação de amostras ou em operações unitárias. Além disso, um perfil de taxa de pH que cubra toda a faixa de pH pode definir melhor a estabilidade máxima ( ou seja , degradação mínima) e há vários casos em que o perfil é mais complexo (por exemplo, curva em forma de sino, Figura 2).

Figura 2: Perfil de taxa de pH do derivado de adrenalina CpQ 5

3. Mecanismo de reação

A sequência das reações elementares individuais é conhecida como mecanismo de reação. Uma reação elementar envolve algumas moléculas, geralmente uma ou duas. Mas por que precisamos conhecer o mecanismo de reação? Compreender como o API se degrada ajuda a projetar a formulação, auxilia na identificação de produtos de degradação e auxilia no desenvolvimento de métodos analíticos para alertas estruturais, onde é necessário ir para a quantificação em nível de ppm. Freqüentemente, a degradação de um composto não para na primeira etapa da reação, como no caso da oxidação. Contudo, a primeira etapa da reação é importante para a estabilidade de um medicamento. O mecanismo de reação pode ajudá-lo a determinar esta etapa; a cinética lhe dá uma resposta sobre o tempo.

A pré-formulação para produtos biológicos é diferente daquela para moléculas pequenas

Os produtos biológicos precisam ser fabricados, enviados, armazenados e entregues ao paciente, minimizando ao mesmo tempo sua degradação. Uma das vias de degradação mais preocupantes é a agregação, levando à imunogenicidade que pode ser desencadeada com potencial para causar efeitos adversos nos pacientes. Os métodos analíticos devem ser desenvolvidos e validados. Uma vez que haja confiança nos dados analíticos, você pode iniciar o desenvolvimento da formulação. Também é importante compreender como vários excipientes conseguem ou não estabilizar o API durante a fabricação e armazenamento.

As condições de estresse geralmente são mais amenas para produtos biológicos do que para moléculas pequenas. O primeiro uso da degradação forçada do API é para a estabilidade, indicando o desenvolvimento de métodos analíticos, uma ferramenta indispensável para a avaliação de diferentes formulações.

Existem três modos comuns de desnaturação e degradação: agregação, oxidação e desamidação. Dependendo da complexidade da biomolécula, outros tipos de degradação podem ocorrer: isomerização, fragmentação, mistura de dissulfeto, N- e O-glicosilação, clipagem (truncamento de lisina C-terminal) e formação de piroglutamato. Nota : A preparação da amostra pode levar à degradação.

O perfil da taxa de pH determina o pH de estabilidade máxima. As proteínas são mais estáveis ​​em seu ponto isoelétrico (pI), mas o pK a dos aminoácidos e, portanto, o pI, muda com a força iônica; uma formulação carregada com espécies iônicas deve ser evitada e a concentração do tampão deve ser minimizada.

Degradação forçada. Na degradação forçada procuramos as principais vias de degradação: agregação, oxidação, desamidação e fotólise. A agregação é um dos tipos de degradação mais examinados para produtos biológicos porque os agregados podem induzir uma resposta imunogênica com consequências de segurança.

Compatibilidade medicamento-excipiente

O desempenho da forma farmacêutica final (biodisponibilidade e estabilidade) ou a capacidade de fabricação dependem dos excipientes, de sua concentração e de sua interação com o API e entre si. Os excipientes não podem mais ser considerados simplesmente ingredientes inertes ou inativos, conforme descrito no ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development. É importante conhecer suas propriedades, requisitos de segurança e manuseio e aspectos regulatórios. Foi relatada uma lista de excipientes comumente usados ​​na formulação de proteínas. 3 Só porque alguns destes excipientes foram aprovados pela FDA, não significa que possam ser usados ​​indiscriminadamente (por exemplo, a glicose é um açúcar redutor). Além disso, a maioria das surpresas durante a estabilidade do medicamento vem dos excipientes, particularmente das impurezas nos excipientes.

Tampões/Sais . A primeira informação que você precisa saber sobre a degradação do API é o pH de máxima estabilidade, o que leva à seleção do tampão da formulação. A água não tem capacidade de resistir às mudanças de pH; O CO 2 do ar equilibrado com água altera o pH de 7 para 5,7. É importante saber que alguns buffers podem criar problemas. Os fosfatos são dependentes de Ca e os sais de Ca precipitam. Os citratos são quelantes, enquanto o Tris é um tampão reativo. Tampões como Histidina ou Bis-Tris precisam ser avaliados no pH de estabilidade máxima dentro de ±1 unidade de pH em incrementos de 0,5 pH. Escolha a concentração mais baixa possível (agregados formam-se em µ elevado).

Foi estabelecido nos últimos anos que o tampão não só mantém o pH apropriado da solução à qual a proteína é estável na sua estrutura nativa, como também pode influenciar a estabilidade da própria proteína. 4 Os tampões reconhecidos como estabilizadores de proteínas foram Tris, acetato, HEPES e cacodilato; entretanto, o Tris é um tampão reativo e deve ser evitado, a menos que haja dados suficientes que justifiquem seu uso.

Açúcares . Os açúcares são estabilizadores excepcionalmente bons de proteínas e são considerados co-solventes. A melhor escolha na formulação de proteínas são os açúcares não redutores, como sacarose e trealose. Contudo, a trealose cristaliza durante a liofilização; a sacarose permanece amorfa, mas a trealose tem uma temperatura de transição vítrea mais alta (T g ≈ 80 °C). O excepcional efeito de estabilização da trealose na estabilidade térmica das proteínas é atribuído ao efeito da tensão superficial.

Surfactantes . Quase todas as proteínas são adsorvidas até certo ponto em superfícies (vidro, plástico, metal) e tanto a fabricação quanto a análise laboratorial tiveram que lidar com esta propriedade. Além disso, as soluções proteicas na interface água/ar levam à agregação. Surfactantes não iônicos são comumente usados ​​para evitar contribuição extra para as espécies iônicas (por exemplo, tampões) que podem induzir agregação ou precipitação.

Antioxidantes . Os antioxidantes ajudam a proteger contra a oxidação, eliminando o oxigênio para si próprios. O ácido ascórbico é comumente usado, mas o ácido cítrico é o preferido, pois também é um ajustador de pH. No entanto, alguns citratos (Fe 3+ ) causam descoloração. Considere como antioxidante uma molécula sacrificante como a metionina. A escolha do antioxidante é ditada pela probabilidade de oxidação do API.

Referências

1. Akers, MJ Can. J. Farmacêutica. Ciência. 1976, 11, 1-10
2. Mole, J., Box, K., Comer, J. AAPS 2010, https://assets-global.website-files.com/644d2ffb3f7ec1eca95b44dd/64f1891ca1681bab1fe5344c_Sirius-AAPS2010-Measuring-the-solubility-of-salts.pdf
3. Capelle, MAH e outros. EUR. J. Parm. Biofarmacêutica. 2007, 65, 131
4. Brudar, S.; Hribar-Lee, B. Biomoléculas 2019, 9, 65
5. Blasko, A. e outros, Bioquímica 2018, 57 (30), 4536-4546, DOI:10.1021/acs.biochem.8b00462

Este artigo é baseado na gravação do prólogo AAPS PharmSci 360 do autor .

Sobre o autor:

Andrei Blasko é especialista na descoberta e desenvolvimento de novos medicamentos (moléculas pequenas e produtos biológicos: mAbs/Fabs, proteínas) com 25 anos de experiência na indústria farmacêutica. Depois de concluir dois pós-doutorado na Universidade da Califórnia em Santa Bárbara, Blasko trabalhou na Roche, Sugen/Pharmacia/Pfizer, Celera, Pain Therapeutics (Cassava Sciences Inc.) e Novartis.
Ele é membro da Royal Society of Chemistry (FRSC), editor-chefe do Journal of Applied Pharmacy , membro do conselho editorial do American Journal of Advanced Drug Delivery e foi consultor do FAST no California Life Sciences Institute. Após oito anos na Novartis, Blasko trabalhou como consultor independente de CMC e em 2021 fundou a Clearview Pharma Solutions, LLC. Ele detém sete patentes concedidas.