Moagem na fabricação de comprimidos
Preparar ingredientes para fazer comprimidos é muito mais crítico do que a maioria acredita. O principal objetivo na moagem é reduzir o tamanho das partículas para dentro de uma faixa específica, minimizando a geração de finos(Partículas de poeira). A distribuição de tamanho de partícula (PSD) é essencial para o fluxo, compressão, ejeção, friabilidade, desintegração, dissolução, tempo de inatividade da máquina, trocas, rendimentos, atributos de qualidade do produto e, mais importante, pesos dos comprimidos. Apesar do papel central e essencial do fresamento no chão de fábrica, muitas vezes é esquecido em discussões de operações críticas. Não é a mais emocionante das operações unitárias, mas é muito mais importante do que a maioria acredita. Quando trabalhei na manufatura, colocamos pessoas no departamento de moagem quando elas não eram boas em mais nada, dispensando-as ao longo das linhas de: “Aqui, leve este produto para aquele pequeno armário e moa-o”. Olhando para trás, isso foi um grande erro. O que se passava naquela sala poderia estar totalmente errado!
A maioria dos procedimentos operacionais padrão (POPs) são vagos e os resultados foram indefinidos e, em sua maioria, ignorados. Como um operador sabe se moeu com sucesso um lote de produto? Eles não; os resultados normalmente nem são evidentes até que tentemos fazer o tablet. A única métrica real para a qualidade da moagem em si é a análise da peneira. No entanto, quando se trata de fazer um bom comprimido, a moagem adequada pode realmente fazer toda a diferença no mundo. A redução adequada do tamanho das partículas de todos os ingredientes é uma tarefa verdadeiramente crítica que requer habilidade e atenção cuidadosa aos detalhes.
Selecionar o moinho certo para o trabalho e usá-lo corretamente pode fazer a diferença entre uma execução de produção de comprimidos bem-sucedida e uma difícil. Existem muitas características principais que afetam a qualidade do tablet, como conteúdo de umidade, morfologia, polaridade, densidade aparente e densidade derivada, mas a mais crítica é o PSD. Determinar o PSD ideal e alcançá-lo por meio de uma fresagem adequada é um verdadeiro indicador de qualidade. Mesmo fresadoras idênticas funcionando lado a lado - mesma marca e modelo com a mesma tela e funcionando na mesma rotação - podem produzir resultados totalmente diferentes. O diabo está nos detalhes.
Há uma relação direta entre PSD e desempenho quando se trata de fazer tablets. Como regra geral, queremos que o PSD fique entre 850 µ (malha 20) e 75 µ (malha 200). Há uma advertência aqui: podemos permitir uma pequena porcentagem de partículas menores que 200 mesh ou 75 µ, mas não podemos permitir partículas maiores que 20 mesh ou 850 µ para comprimidos orais de dosagem sólida. Nós nos referimos a partículas menores que 200 mesh (75µ) como finos .
As multas não fluem de maneira previsível, o que impacta diretamente no controle de peso do tablet. Os finos não se comprimem tão bem quanto as partículas maiores, que afetam a dureza e a friabilidade do comprimido. Finos são as partículas que causam manchas pretas e são o principal motivo da contaminação cruzada. As multas são o inimigo. Eles são o fator determinante para a longevidade de uma tiragem de produção. Embora normalmente se pense que o tamanho do lote é o principal preditor de quantas vezes uma prensa de comprimidos deve ser interrompida para limpeza, esse é um erro comum. A frequência com que uma prensa de comprimidos precisa ser limpa depende principalmente de quão livre de poeira –– ou finos –– o lote está. Muitas empresas têm procedimentos em vigor para permitir uma pequena limpeza ou limpeza parcial. Essa “limpeza em processo” visa eliminar os efeitos dos finos.
Em geral, a maioria dos lotes contém muitos finos. Prolongar a execução da prensa de comprimidos para chegar ao final do lote é normalmente quando ocorrem problemas. Os defeitos dos comprimidos, como manchas pretas, são apenas a ponta do iceberg; continuar a funcionar quando a lubrificação do punção é absorvida pelos finos cria punções apertados, gerando calor e, por fim, danificando os cames, rolos de pressão e torre da prensa de comprimidos. Os efeitos dessas partículas finas reduzem os lucros em geral. Nós realmente precisamos rechaçar os fornecedores de ingredientes e fabricantes de API para enfatizar que existe algo como um "ingrediente para comprimidos". Todo mundo fala sobre compressão direta, mas poucos sabem o que “grau de tablet” - no sentido de alcançar qualidade suficientemente alta para evitar problemas nas operações de tablet - realmente significa.
Em geral, os ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) e os excipientes (ingredientes não ativos usados para melhorar um ou mais atributos do comprimido) provavelmente contêm finos excessivos. Quando se trata de preparar ingredientes para fabricação, existem três métodos principais de processamento: mistura direta, granulação a seco e granulação úmida. Um dos principais objetivos da granulação a seco ou úmido é eliminar finos.
Ingredientes de mistura direta (também conhecida como compressão direta) significa que os ingredientes são “grau de comprimido”, o que é definido como tendo menos de 20% de finos. No entanto, se as preparações de ingredientes requerem processos de granulação, então ingredientes com uma porcentagem maior de finos são aceitáveis, porque eles serão granulados. Este termo granulado significa que as partículas são unidas por um processo úmido ou seco para formar aglomerados controlados chamados grânulos . Se os processos de granulação forem bem-sucedidos, um perfil de partícula de "grau de comprimido" é obtido. É aqui que muitos produtos granulados falham. O fabricante deve especificar PSDs com base em seu processo. No entanto, a maioria dos compradores de ingredientes não está ciente dessa necessidade e geralmente usa as especificações do fornecedor dos ingredientes como suas próprias. Este é um erro comum e freqüentemente fatal.
Mesmo que os ingredientes com o tamanho de partícula correto estejam disponíveis, usar a seleção do tipo de moinho corretamente é uma chave crítica para o sucesso. Quando os ingredientes são recebidos, eles devem ser selecionados ou peneirados para eliminar grumos ou aglomerados de partículas aglomeradas. Esta etapa de triagem equaliza cada saco ou tambor de ingredientes. A maioria dos ingredientes se consolidam durante a viagem. Quando os ingredientes são enviados em um caminhão, um tambor ou saco de produto na frente ou no meio da carga do caminhão tem um percurso muito diferente do que o produto na parte de trás do caminhão. Cada um desses tambores agora possui características únicas e não terá um desempenho idêntico aos outros. A melhor maneira de garantir que todos os ingredientes sejam equalizados com alguma uniformidade é peneirá-los através de uma tela de 20 mesh (75 µ). Alguns ingredientes, como estearato de magnésio e corantes, são selecionados “durante o uso; ”Estes são ingredientes que se aglomeram novamente se analisados com antecedência. Além disso, eles geralmente são filtrados por uma tela muito mais fina, como uma tela de 30 mesh (600 µ) ou 40 mesh (425 µ).
Existem muitos tipos diferentes de moinhos usados para preparar ingredientes para a fabricação de comprimidos. Os mais comuns são peneiras e peneiras, granuladores oscilantes, moinhos cônicos e moinhos de martelo. A tenacidade e a resistência do produto determinam o melhor moinho para uma determinada aplicação. O método de redução de tamanho usando essas tecnologias de moagem é categorizado pela quantidade de energia –– ou força de cisalhamento –– transmitida aos ingredientes (classificando as tecnologias de baixo cisalhamento para alto cisalhamento: telas e peneiras, osciladores, cônicos e moinhos de martelo) . Lembre-se de que muitos ingredientes são resistentes e abrasivos, exigindo uma ação mecânica agressiva, como um moinho de alto cisalhamento. Quanto mais força de cisalhamento uma máquina pode transmitir, maior a tendência de produzir finos. O resultado final aqui é que é improvável que um tipo de fresadora seja eficaz para todas as aplicações.
Baixo cisalhamento peneiração, também conhecido por baixo rastreio de energia, é excelente a reduzir aglomerados e eliminando partículas sobre- e sub-dimensionada.
O Oscillator é considerado um moinho de baixo cisalhamento. Ele pode lidar com uma ampla gama de produtos úmidos ou secos, desde produtos muito leves e fofos até produtos muito resistentes e difíceis de moer. O erro mais comum com essa tecnologia é fazer uma mudança muito grande no tamanho das partículas. Para a maioria das operações, vários passes com cada vez menor malhagem é necessário.
O Moinho Cônico é um moinho de médio cisalhamento com grande rendimento. Uma descarga de 360 ° reduz o tempo de permanência e evacuação e minimiza a produção de finos. É capaz de trabalhar com aplicações úmidas ou secas. Seu ponto fraco é que ele não é grande em moagem produtos difíceis.
O Hammer Mill (alto cisalhamento) maximiza a produção e pode lidar com produtos mais difíceis. O principal problema no fresamento de alto cisalhamento é a produção de muitos finos. Não é normal reduzir a qualidade para uma saída mais alta, e isso é um erro comum com esta tecnologia. Existe uma maneira certa de moer usando um moinho de martelo. Embora seja tentador para moer partículas grandes e aglomerados para baixo ao tamanho em uma única passagem, o resultado é muitas multas, que impacta muitos atributos tablet, juntamente com muitos outros problemas de desempenho.
As características dos ingredientes são tão variáveis quanto o número dos próprios ingredientes. O objetivo da moagem é simples: queremos reduzir o tamanho das partículas para que possamos manter uma distribuição igual de 20 a 200 mesh com produção mínima de finos. Investigar as porcentagens específicas de cada intervalo de tamanho de partícula pode ajudar a determinar o melhor desempenho.
Lembre-se, multas (poeira) são o inimigo. Na realidade, uma pequena porcentagem de partículas finas na fabricação de comprimidos pode ser benéfica: os finos preenchem os espaços intersticiais, adicionando elegância à aparência do comprimido.
A coleta e contenção de poeira é um elemento muito importante durante a moagem e durante a compressão do comprimido. Poeira significa potencial de contaminação cruzada. O controle da alimentação e da descarga envolve um técnico atencioso e metódico com um ouvido sintonizado na máquina. Nunca li um procedimento que obrigue a ouvir a máquina, mas todo grande técnico dirá que manter a consistência tem um som que confirma os resultados otimizados.
Se os produtos forem pegajosos, eles podem extrudar se as taxas de alimentação não forem controladas. Outros produtos são secos e finos e frequentemente muito friáveis. Taxas de alimentação suaves e temperaturas controladas na superfície da tela ajudam a otimizar as condições. Há muitas ocasiões em que o pré-resfriamento de um produto pegajoso ou o aquecimento de um produto friável pode melhorar muito os resultados.
É verdade que um técnico de fresagem não sabe quando teve sucesso, porque não está fazendo o tablet. Mas posso dizer que, quando um operador novato decide que não importa a rapidez ou a lentidão com que alimenta um moinho, é quando vemos e ouvimos problemas em potencial. Fazer comprimidos melhores e eliminar defeitos tem uma relação direta com o sucesso do fresamento.
O resultado final é que muitas empresas usam um moinho para todos os produtos. Este é um indicador de que eles não estão otimizados para o desempenho do tablet. O melhor controle do tamanho das partículas tem tudo a ver com a velocidade de impressão. Uma impressão mais rápida significa ROI aprimorado.
Uma recente visita de solução de problemas para resolver o tamponamento em uma prensa de comprimidos resultou em uma investigação do departamento de moagem. A instalação tinha cinco moinhos de martelo da mesma marca e modelo. No entanto, após uma inspeção cuidadosa, descobriu-se que a condição da lâmina de corte variava muito de máquina para máquina. Este é um problema muito difícil de avaliar, porque não existe um padrão da indústria para a condição da lâmina. Uma lâmina cega tende a pulverizar as partículas, enquanto uma lâmina afiada corta as partículas. Os resultados do fresamento com lâminas cegas mostraram níveis significativamente mais altos de cobertura, variação de dureza, friabilidade e delaminação como resultado de ter muitos finos. Uma investigação semelhante revelou o uso de diferentes espessuras de tela. As partículas não viajam direto pelos orifícios da tela, elas viajam em uma trajetória. Quanto mais lenta a operação do moinho, maior o tamanho das partículas e mais lenta a velocidade do moinho, mais fino o tamanho do produto. A conclusão aqui é que você precisa saber qual tela está sendo usada e a espessura dessa tela. É importante criar, conhecer e registrar a espessura da tela e criar seu próprio padrão interno para a nitidez da lâmina. Mesmo as novas lâminas nem sempre são as mesmas, e isso é importante.
A moagem bem-sucedida de ingredientes é uma etapa muito importante no processo e as variáveis influenciarão os resultados. O controle dessas variáveis definirá por que um lote tem um desempenho diferente em uma impressora para comprimidos e em outro.
Sobre o autor: Michael D. Tousey é o Diretor Técnico e Fundador da Techceuticals. A Techceuticals oferece treinamento, solução de problemas, seleção de equipamentos e avaliação de risco para empresas de manufatura de dose sólida em todo o mundo. A instalação Techceuticals Solid-Dose em Cleveland é apoiada e patrocinada por muitos dos principais OEMs da indústria farmacêutica. O laboratório é uma instalação de dosagem sólida bem equipada com muitos moinhos, misturadores, granuladores (úmido e seco), prensas de comprimidos e enchedoras de cápsulas. A Techceuticals oferece várias soluções de treinamento: eTraining, no local ou nas instalações do cliente. “Entramos, resolvemos problemas, fazemos treinamentos e sempre deixamos nossos clientes em um lugar melhor”.
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