Pombos na fábrica: 10 erros reais nas instalações farmacêuticas (e como evitá-los)

Por Herman F. Bozenhardt e Erich H. Bozenhardt

Nos nossos muitos anos no ramo farmacêutico, testemunhamos a introdução de produtos terapêuticos revolucionários e projetamos e construímos plantas com a mais recente tecnologia de processo e, assim, salvamos vidas. No entanto, vivemos no mundo das plantas físicas, da produção industrial e dos seres humanos que administram essas instalações. Como discutimos em muitos artigos, existem várias maneiras de lidar com design, engenharia, construção e produção, e cada planta tem seus próprios métodos e cultura. No entanto, há situações em que nos deparamos em que realmente coçamos a cabeça e dizemos: "O que eles fizeram e o que estavam pensando?"

Este artigo descreve uma série de eventos ou atividades que vimos e, embora sejam divertidos ou desconcertantes, revelam as falhas em nosso setor. Como indústria, precisamos de capacidade técnica sólida, pensamento racional, entendimento das BPF, consciência situacional e, mais frequentemente, senso comum. Esses mini estudos de caso são todos verdadeiros e ocorreram, por mais bizarro que possa parecer, e cada um tem uma mensagem para a indústria.

Os ratos treinados GMP da Itália

Uma grande instalação de envase na Itália estava passando por uma auditoria interna do ponto de vista de instalações e equipamentos. Os departamentos de operações e controle de qualidade estavam acompanhando a equipe de auditoria ao longo do caminho da área do CNC através dos vestiários até as diversas câmaras de ar e narrando o programa de conformidade do fluxo unidirecional. No ponto em que os auditores entraram na câmara de ar que vai do corredor do Grau D até a câmara de ar / câmara do Grau C, observou-se um tubo de 10 cm que penetrava na parede perpendicularmente à porta da sala de vestir. O cano passou da área do Grau D pela parede externa do edifício para conectar-se a algum serviço público. O problema era que a luz do dia era visível em torno da penetração da parede externa. Após uma inspeção mais detalhada, o bloco de concreto ao redor do tubo foi quebrado, com intervalos variados de um quarto de polegada a quase três quartos de polegada. Nenhuma tentativa de calafetar, selar ou fechar a lacuna havia sido feita, e era óbvio que os vermes podiam viajar facilmente do exterior do edifício através da lacuna para o espaço de Grau D. Quando questionada sobre a brecha e a infiltração de roedores, a escolta da fábrica disse aos auditores: "Existe uma armadilha de rato do lado de fora do cano e outra armadilha de rato aqui no chão, a poucos centímetros da abertura". Para a qual o auditor disse , "Compreendo; seus ratos aqui são treinados para entrar nas armadilhas por causa do treinamento deles. A escolta apenas sorriu. a escolta da fábrica disse aos auditores: “Existe uma armadilha de rato do lado de fora do cano e outra armadilha de rato aqui no chão, a poucos centímetros da abertura.” Para a qual o auditor disse: “Eu entendo; seus ratos aqui são treinados para entrar nas armadilhas por causa do treinamento deles. A escolta apenas sorriu. a escolta da fábrica disse aos auditores: “Existe uma armadilha de rato do lado de fora do cano e outra armadilha de rato aqui no chão, a poucos centímetros da abertura.” Para a qual o auditor disse: “Eu entendo; seus ratos aqui são treinados para entrar nas armadilhas por causa do treinamento deles. A escolta apenas sorriu.

A lição aqui é realmente examinar suas instalações e tomar cuidado se você tiver alguma penetração externa e verificar seu controle de pragas em todas as entradas. A segunda lição é ter uma escolta de plantas com conhecimento suficiente para apenas observar que é um item corrigível e será resolvido.

Um amigo nosso também nos contou sobre uma cobra preta deslizando em torno de uma planta OSD no leste da Carolina do Norte. Quando perguntados sobre o que eles fizeram, a resposta foi que eles finalmente o pegaram, mas não se preocupe: “Cobras são animais limpos”!

Armário de vassouras cGMP

Uma fábrica de líquidos, comprimidos e cápsulas para consumidores na costa leste dos EUA recebeu uma série de observações em seus sistemas de computadores e estava começando a iniciar a correção. Como revisor e planejador, começamos a analisar o hardware, o software e o IO. Dizer que os conceitos de validação por computador eram estranhos a esta empresa seria um eufemismo. O único aspecto frustrante foi a falta de documentação sobre as E / S, painéis de organização, cabeamento e rede de toda a fábrica. Fomos informados de que tudo estava contido nos racks de IO e ficaríamos surpresos ao vê-lo. O rack de E / S era algo que parecia mais próximo de um armário de academia do ensino médio que não tinha fechadura ou dispositivo restritivo. Quando abrimos o rack, uma vassoura de tamanho industrial caiu e atingiu a cabeça de um de nós, depois os fios de sinal soltos e desamarrados surgiram no chão. Não havia documentação montada em painel no gabinete e os fios e cabos não haviam sido documentados. Basta dizer que as linhas tiveram que ser executadas novamente para identificá-las e documentá-las.

A lição neste caso é que muitas vezes as pessoas nos negócios deixam "bem o suficiente". Essa é a atitude errada; manutenção, boa limpeza e documentação são muito importantes. Os bastidores de IO não são lugares para vassouras.

Por que meus filtros de ar seco e limpo estão entupidos?

Uma grande fábrica de envase asséptico na costa leste dos EUA estava em uma parada de inverno e estava trocando os bancos de filtro de carbono nos sistemas de compressão de ar. Foi um período de muita atividade para a fábrica e o fornecedor local recebeu a tarefa de fazer a troca sem nenhuma supervisão ou acompanhamento da fábrica. Esse fornecedor tinha um instalador não treinado que lutava para inserir o filtro e achou que colocá-lo ao contrário poderia ser a solução. De alguma forma, com alguns golpes de martelo, eles conseguiram. Quando o ar foi ligado, todo o sistema de ar limpo e seco foi inundado com pó de carbono que soprou em todos os filtros da POU na fabricação. A planta levou duas a três semanas para limpar o sistema durante uma extensão da paralisação.

Nunca deixe que nem o fornecedor externo mais experiente trabalhe em sua planta sem observação e verifique se todos sabem qual é o trabalho e como deve ser realizado.

Desculpe, eu esqueci de fechar a válvula de amostra

Coletar uma amostra de WFI (água para injeção) de uma torneira de amostra conhecida com um ralo local abaixo parece ser uma tarefa simples e comum, certo? Em outra instalação asséptica da Costa Leste, um operador estava colhendo a amostra WFI da gota prescrita e estava seguindo o procedimento para limpar a linha primeiro. Tudo o que realmente sabemos é que, durante a eliminação, o indivíduo se distraiu com um telefonema. Eles deixaram a linha totalmente aberta, nunca coletaram a amostra e o WFI continuou a fluir até sobrecarregar o dreno. O WFI fluiu por toda a área de serviços públicos, encontrou um caminho para as suítes de enchimento abaixo e inundou o teto, atingindo eventualmente todos os filtros HEPA.

Falamos sobre distrações e suas conseqüências; esse custo de distração que preenche um quarto de mês de produção, sem mencionar o custo de muitos filtros HEPA.

Pombos na planta

Uma planta de API do centro-oeste em larga escala estava preocupada com a mudança de pessoal do escritório local da FDA e solicitou uma avaliação de conformidade da planta. Os auditores viajaram pela fábrica e apresentaram várias observações que eram claramente preocupações de conformidade. Quando eles visualizaram a “subdivisão estéril e a área da amostra”, ficaram chocados ao ver uma área da mesa de aço inoxidável com uma cobertura de fluxo laminar acima dela, mas completamente aberta a um trem de reator de várias baias. Ao lado dessa mesa havia uma janela velha e enferrujada de venezianas fechadas. Quando perguntados sobre como eles controlavam o ambiente em torno desta área, os operadores responderam: "Não fazemos nada a menos que esteja muito quente, então abrimos a janela para um pouco de ar fresco". Depois que a declaração chegou, foram perguntados por que havia havia respingos de API branco sobre certas cúpulas de embarcações e seções de tubulação. Eles foram então informados de que os respingos não eram API; eles eram excrementos de pombos! Como os pombos entraram na planta da API? Era através das janelas de venezianas, que não tinham telas.

Essa usina foi desativada pouco tempo depois com uma mudança de propriedade.

Vestindo-se para ir para o gramado cGMP

Há algo de mágico no WFI que leva as pessoas a fazer coisas estranhas. Uma planta asséptica nos EUA havia crescido e se expandido várias vezes ao longo de 30 anos de história e falhou em fornecer uma queda de amostra adequada para uma extremidade do ciclo WFI. Para nossa surpresa da auditoria, vimos o loop WFI roteado para fora do prédio e depois voltamos a usá-lo. Essa não é a melhor maneira de direcionar o tubo, mas o proprietário argumentou que o espaço era pequeno. Em seguida, observamos uma porta de amostra e uma válvula conectadas a esse tubo e imediatamente dissemos ao proprietário que eles precisavam desmontá-lo, caso alguém o abrisse por engano. Assumimos que a porta era um erro até que vimos um operador vestido (traje de coelhinho, touca, máscara, luvas, botas, etc.) completamente dentro, caminhando para o gramado externo do prédio e desenhando uma amostra WFI na amostra garrafa.

Os POPs são ótimos, mas o bom senso é melhor. O operador não é o culpado; algum gerente disse-lhe para fazer isso e, desde que ele siga os POPs, tudo está bem. Muitas vezes culpamos os operadores por problemas e chamamos os desvios de erro humano. Na grande maioria das vezes, o gerente realmente pede aos operadores que façam algo ridículo ou impossível.

Mais vassouras e panelas de pó

Nesse caso, os operadores de outra fábrica de envase asséptico da costa leste estavam compondo um novo lote parenteral e extraíram o WFI e colocaram os excipientes e conservantes no tanque de composição. O contêiner pesado da API foi o próximo, já que a API deveria ser lentamente adicionada manualmente à porta aberta do navio. A embarcação não estava sendo mantida em segurança e todo o contêiner (vários kgs) caiu sobre a plataforma de passeio. Um ponto importante do treinamento em GMP é que incidentes como esse exigem notificação, descarte da API e emissão de novo produto, supondo que os operadores possam executar a composição dentro do prazo. Não é esse pessoal! Eles adquiriram uma vassoura e uma pá de lixo de plástico e fizeram a limpeza e a composição de uma única operação enquanto varriam a API e a colocavam no navio. Quando entrevistado após o incidente,

Claramente, o conceito de segurança do paciente, qualidade e avaliação de risco nunca lhes ocorreu. O lote foi descartado e o treinamento em BPF foi restabelecido.

Claro, temos proteção contra raios

Uma grande planta de API no nordeste dos EUA estava em operação há cerca de 30 anos e passava por uma grande atualização do sistema de controle. Uma das partes principais da atualização foi revisar e garantir que os sistemas de aterramento e a proteção contra raios da planta estivessem em boas condições. Um de nossos engenheiros elétricos auditou o aterramento e foi ao telhado para inspecionar a proteção contra raios. Surpreendentemente, ele encontrou uma série bem projetada de hastes de iluminação de espigões circulando o telhado do perímetro do edifício, todas conectadas por cabos pesados ​​de aço. Mas ele ficou perplexo ao tentar encontrar a conexão de aterramento a uma fonte de terra. Finalmente, ele descobriu que o cabo de aço tinha um fino fio de sino enrolado em volta dele e viu que o fio de sino estava amarrado ao longo do teto e em um gabinete - o controlador PLC do HVAC. Lo e eis,

Isso garantirá que, se a iluminação atingisse as hastes, ela levaria a corrente para o PLC e provavelmente fritaria o PLC e possivelmente a unidade da AHU. Pára-raios precisam ser conectados a um grande aterramento.

A equipe de limpeza está realmente limpando?

Recentemente, quando viajamos para uma planta da Europa Ocidental, auditamos suas instalações de produção biológica, que estavam enfrentando problemas com a carga biológica durante a partida. Passamos um tempo considerável pesquisando e analisando possíveis caminhos, práticas e procedimentos de contaminação. Embora tenhamos encontrado várias áreas menores, não conseguimos identificar a “arma de fumar”. Mas vimos a situação piorando progressivamente com o tempo e ficamos perplexos. Então, no almoço, enquanto estávamos sentados na lanchonete discutindo o problema, notei um grande grupo de pessoas em uniformes de plantas logo atrás de nós, falando em uma língua eslava e usando uma linguagem muito suja. Como o inglês era o idioma dominante na fábrica, eles estavam seguros falando sobre como odiavam seus empregos, não pretendiam desempenhar suas funções e procuravam encontrar lugares para se esconder de seus chefes. Eu cresci em uma casa que falava essa língua e a estudava na escola. Fiquei espantado, revelei minha tradução para a gerência de operações e perguntei quem eram essas pessoas. A resposta foi que eles eram a "equipe de limpeza terceirizada" que trabalhava à noite.

No final, eles fizeram muito pouca limpeza e conseguiram se safar, já que o pessoal de operações da fábrica não fez nada para auditar ou observar seu trabalho. Eles foram liberados e a limpeza foi "fornecida" rapidamente. Dentro de uma planta biotecnológica e farmacêutica, a limpeza e a higienização são essenciais para manter a qualidade do produto. É muito importante não supervisionar, auditar, gerenciar e verificar EM.

O turno da noite lê os mesmos POPs do turno do dia?

A história final desta edição vem de uma instalação de abastecimento asséptico no sudeste dos EUA. Durante um projeto para aprimorar sua capacidade de enchimento, fomos solicitados a observar a operação da linha e a troca de linha. No início do turno do dia, fomos acompanhados até a janela de observação para assistir enquanto uma equipe meticulosa trocava uma linha de enchimento de uma apresentação de produto para outra. Eles realizaram uma sinfonia de limpeza cuidadosa, higienização, limpeza de linha, configuração cuidadosa e documentação. Ficamos impressionados.

No dia seguinte, trocamos de roupa e trabalhamos mais tarde à noite para reunir nossos dados e viajar livremente dentro de algumas áreas classificadas. No momento em que concluímos nossas tarefas, decidimos observar a mesma linha (como no dia anterior) para reunir uma referência no horário de troca do turno da noite, pois eles haviam terminado e estavam passando para uma nova apresentação de lote e produto. Fomos à mesma janela de observação (em verde) para assistir a equipe noturna mudar de linha. Para nosso horror, vimos uma solução desinfetante espalhada por toda a sala, apenas uma limpeza parcial e um mau comportamento, com um operador varrendo o vidro quebrado perto da tampa sob a máquina de envase, em vez de pegá-lo.

Claramente, ou a equipe noturna não leu os mesmos POPs da equipe diurna ou houve uma profunda consciência de que o comportamento é variável com base na audiência. Isso enfatiza que a presença de supervisão gerencial e controle de qualidade é necessária em todos os turnos operacionais.

Como um resumo do acima, precisamos garantir que operadores, engenheiros e fornecedores sejam treinados, testados e reciclados para trabalhar em um ambiente GMP. Não podemos nos tornar complacentes e deixar nossas tarefas se tornarem tão rotineiras que somos alheios ou toleramos maus comportamentos. A auto-auditoria, o controle de qualidade e o reforço das BPFs é uma atividade perene.

Você tem boas histórias de horror (ou comédia) GMP na vida real para adicionar à lista? Compartilhe-os na seção Comentários abaixo. (Por favor, não inclua nomes de empresas ou indivíduos - o objetivo é divertir e informar, não difamar.)

Sobre os autores:

Herman Bozenhardt tem 43 anos de experiência em fabricação, engenharia e conformidade de produtos farmacêuticos, biotecnológicos e médicos. Ele é um especialista reconhecido na área de instalações e sistemas de envase asséptico e possui uma vasta experiência na fabricação de produtos biológicos e vacinas terapêuticos. Atualmente, seu trabalho de consultoria se concentra nas áreas de sistemas assépticos, fabricação biológica e sistemas de automação / computadores. Ele possui bacharelado em engenharia química e mestrado em engenharia de sistemas, ambos do Polytechnic Institute of Brooklyn. Ele pode ser contatado pelo e-mail hermanbozenhardt@gmail.com e no LinkedIn .

Erich Bozenhardt, PE, é o gerente de processos do grupo de processos dos Serviços de Projetos Integrados da IPS em Raleigh, Carolina do Norte. Ele tem 13 anos de experiência no ramo de biotecnologia e processamento asséptico e liderou vários projetos de fabricação biológica, incluindo terapias celulares, cultura de células de mamíferos e novos sistemas de entrega. Ele é bacharel em engenharia química e possui um MBA, ambos da Universidade de Delaware. Ele pode ser contatado pelo e-mail ebozenhardt@ipsdb.com e no LinkedIn .