Lista de medicamentos sem patente e sem exclusividade sem um genérico aprovado

Lista de medicamentos sem patente e sem exclusividade sem um genérico aprovado

O FDA mantém uma lista de medicamentos aprovados para novos medicamentos (NDA) que não são mais protegidos por patentes ou exclusividades e para os quais o FDA não aprovou um pedido abreviado de novos medicamentos (ANDA) referente a esse produto NDA. O FDA atualiza essa lista a cada seis meses (em junho e dezembro) para melhorar a transparência e incentivar o desenvolvimento e envio de ANDAs em mercados com pouca concorrência.

A lista é separada em três seções:

• A Parte I identifica os medicamentos para os quais o FDA poderia aceitar imediatamente um ANDA sem discussão prévia.
• A Parte II identifica os medicamentos para os quais o desenvolvimento ou a aprovação da ANDA pode levantar possíveis questões legais, regulatórias ou científicas que devem ser tratadas com a Agência antes de considerar o envio de uma ANDA.
• O Apêndice identifica os medicamentos NDA que foram removidos da Parte I ou Parte II da lista porque um ou mais ANDAs que fazem referência a esses medicamentos NDA foram aprovados desde a publicação anterior na lista.

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Dezembro de 2019 Lista de medicamentos sem patente e sem exclusividade sem genéricos aprovados: PDF | Excel

Seu processo complexo de formulação está configurado para o sucesso?

Fonte: Ajinomoto Bio-Pharma Services

À medida que a indústria biofarmacêutica continua avançando seus métodos de tratamento de doenças, novos sistemas de administração de medicamentos estão sendo desenvolvidos para atingir áreas específicas de um paciente, em vez de administrar o tratamento sistemicamente. Por exemplo, no caso de conjugados de drogas com anticorpos (ADCs), o medicamento para câncer citotóxico é conjugado com o anticorpo para que possa ser recebido apenas pelo tumor e não pelo resto do corpo. Isso reduz os efeitos colaterais prejudiciais ao paciente e aumenta a eficácia do medicamento. As formulações para esses tipos de sistemas de administração de medicamentos são complexas e, portanto, apresentam desafios em relação à estabilidade, eficácia, potência e até segurança dos medicamentos durante as fases clínica e comercial. Freqüentemente, a implementação de equipamentos e / ou processos especializados é necessária para garantir uma formulação bem-sucedida.

Este artigo discute seis tipos principais de formulações complexas, bem como os equipamentos e processos importantes necessários para desenvolver processos compatíveis com GMP. Qualquer empresa que adote um sistema de administração de medicamentos que envolva uma formulação complexa deve estar preparada para os requisitos relacionados a esse tipo de desenvolvimento de medicamentos, a fim de obter expansão e fabricação bem-sucedidas.

FORMULAÇÕES COMPLEXAS COMUNS IMPLEMENTADAS HOJE

Uma formulação é considerada complexa se o processo exigir etapas adicionais além da simples mistura e filtração. Abaixo estão algumas das formulações complexas mais amplamente usadas na indústria farmacêutica atualmente. Cada formulação é única nos desafios de fabricação que apresenta, mas algumas soluções podem ser compartilhadas.

1. SUSPENSÕES

Uma suspensão é uma mistura heterogênea que contém partículas sólidas suficientemente grandes para sedimentação. Existem três tipos principais de suspensões:

► EMULSÕES DE ÓLEO / ÁGUA
Uma emulsão é uma mistura de dois ou mais líquidos que são normalmente imiscíveis (não misturáveis ​​ou não misturáveis). Os termos colóide e emulsão são às vezes usados ​​de forma intercambiável. Em uma emulsão, um líquido é disperso no outro. Dois líquidos podem formar diferentes tipos de emulsões. Como exemplo, óleo e água podem formar uma emulsão de óleo em água, onde o óleo é suspenso em água. Também pode ser formada uma emulsão de água em óleo, onde a água é dispersa no óleo. Também são possíveis várias outras emulsões, incluindo uma emulsão "água em óleo em água" e uma emulsão "óleo em água em óleo".

Como as emulsões são líquidas, elas não exibem uma estrutura interna estática. Presume-se que as gotículas dispersas na matriz líquida (denominadas meio de dispersão) sejam distribuídas estatisticamente. Microemulsões são usadas para administrar vacinas. Emulsões típicas usadas nessas formulações são nanoemulsões. O óleo é emulsionado com detergentes usando um misturador de alto cisalhamento para estabilizar a emulsão; portanto, quando os óleos encontram lipídios na membrana celular ou no envelope de bactérias ou vírus, eles forçam os lipídios a se fundirem. Alguns exemplos de medicamentos formulados como emulsões de óleo / água são Diprivan® (propofol), um anestésico injetável, e Restasis® (ciclosporina), uma gota oftálmica para a síndrome do olho seco. Outras aplicações de nanoemulsões incluem o tratamento de infecções do sistema retículo-endotelial,

Existem três processos usados ​​em emulsões de óleo / água:

Mistura de alto cisalhamento - dispersa ou transporta ingredientes monofásicos para uma fase contínua com a qual normalmente seria imiscível. Existem dois tipos de equipamento de mistura para alto cisalhamento: overhead, usado para lotes com 20 litros ou menos, ou em linha, que é usado para lotes com mais de 20 litros.

Homogeneização - mistura intensiva de substâncias ou grupos mutuamente relacionados para formar uma constante de diferentes fases insolúveis para obter uma suspensão ou emulsão. O objetivo da homogeneização é diminuir o tamanho das partículas e aumentar a estabilidade.

Extrusão - um processo usado para criar objetos de um perfil transversal fixo. Um material é empurrado ou puxado através de uma matriz da seção transversal desejada. Para produtos farmacêuticos, a extrusão através de filtros poliméricos nanoporosos é usada para produzir suspensões de lipossomos ou transferossomos de um tamanho específico e uma distribuição estreita de tamanho. Por exemplo, o medicamento anti-câncer Doxorrubicina no sistema de entrega de lipossomas é formulado por extrusão. A reprodutibilidade, a capacidade de obter um tamanho de partícula uniforme até as dimensões submicrônicas, é uma das principais vantagens. Isso resulta com mais freqüência na obtenção da qualidade desejada do produto em uma única passagem.

A mistura e a homogeneização de alto cisalhamento geralmente são realizadas em salas limpas IS0 7 e são consideradas operações não estéreis. Se uma operação de formulação estéril for necessária, ela deverá passar pela validação asséptica do processo. O padrão da indústria para uma membrana filtrante de esterilização é de 0,22 micrômetros ou 220 nanômetros (nm). Partículas suspensas maiores que 220 nm não podem ser filtradas estéreis e, portanto, requerem técnicas de formulação asséptica. Qualquer coisa estéril também deve ser validada e testada.

►LIPOSSOMOS
Um lipossoma é uma vesícula preparada artificialmente composta por uma bicamada lipídica. Eles podem ser usados ​​como veículo para administração de nutrientes e medicamentos. Os lipossomas são difíceis de fabricar e requerem solventes para dissolver o lipídio. A razão pela qual as drogas são encapsuladas em lipídios é o princípio básico, "como dissolve-se". Os pulmões, por exemplo, possuem lipídios em torno dos bronquíolos, o que lhes permite expandir e contrair durante a inspiração / expiração. Os sistemas de entrega lipossômica oferecem vantagens importantes porque são mais facilmente absorvidos em uma célula e permitem a liberação sustentada de API a partir de sistemas de entrega lipossômica. É possível que alguns tratamentos contra o câncer sejam distribuídos usando esse método como uma maneira de fornecer medicamentos diretamente para as áreas onde as células cancerígenas estão localizadas. Você pode aquecê-las in situ e "quebrar" o lipídio para liberar a droga. Também é usado para uma maior absorção de drogas tóxicas nos locais-alvo, reduzindo assim o risco de uma exposição sistêmica a drogas tóxicas apenas para observar seus efeitos nos pacientes.

Os seguintes processos podem ser usados ​​na produção de lipossomas:

Encapsulamento - Existem três maneiras de encapsular um lipossoma. Eles são:

1. a infusão de dois ou mais fluxos de solução
2. sonicação, que é o ato de aplicar energia sonora para agitar partículas em uma amostra para diversos fins
3. mistura de alto cisalhamento.

Filtragem de fluxo tangencial (TFF) - TFF é um tipo de filtragem na qual a alimentação é passada através de uma membrana ou leito. Os sólidos são retidos pelo filtro e o filtrado é liberado "tangencialmente" do volume recirculado. No TFF, o fluido é bombeado através da superfície da membrana. Uma pressão transmembranar aplicada serve para forçar uma porção do fluido através da membrana para o lado do filtrado. Isso permite TFF de uso único, o que elimina a necessidade de validação de limpeza e oferece a capacidade de atingir uma especificação de concentração restrita.

Validação - É necessária uma validação de processo asséptico (APV) para mostrar que o processo pode ser realizado sem comprometer a integridade estéril do produto, tornando-o seguro para uso humano. Também são realizados vários ensaios de CQ para verificar se o produto é bom para uso. Por exemplo, uma simulação de processo é realizada para demonstrar que a esterilidade do volume formulado não está sendo comprometida a qualquer momento. Isso é alcançado usando meios líquidos nutritivos em vez de API e excipientes.

► nanopartículas
As nanopartículas são vagamente definida como substâncias com uma dimensão do produto de menos de 100 nm, mas a categoria, particularmente no domínio dos produtos farmacêuticos, inclui substâncias que são tão grandes como 500 nm. Para um ponto de comparação, um cabelo humano tem aproximadamente 80.000 nm de largura. Nanopartículas têm sido usadas na administração de medicamentos há muitos anos. Por exemplo, o Abraxane® utiliza a liberação de nanopartículas do agente anticâncer Paclitaxel (Taxol). Os desenvolvedores de medicamentos podem exigir que os lipídios sejam fabricados e dimensionados para nanopartículas, a fim de permitir uma melhor absorção do medicamento pelo organismo. Isso geralmente é feito por microfluidização, que é essencialmente homogeneização usando microfluídicos.

Existem várias considerações que precisam ser feitas quando se trata de nanopartículas, como:

• A formulação da nanopartícula pode exigir a mistura das fases aquosa e oleosa e depois homogeneizar com uma especificação de tamanho de partícula.
• Se um novo equipamento for introduzido para formulação, instalação, operacional e qualificação de desempenho (IQ / OQ / PQ), podem ser necessários protocolos de limpeza e esterilização. Isso garante que o equipamento esteja funcionando corretamente e que todos os parâmetros do processo estejam em um estado de controle qualificado.
• Se o tamanho médio das partículas for maior que 220 nm, é provável que seja necessário processamento asséptico.
• A natureza e a gravidade de qualquer resíduo devem ser consideradas. Se for determinado que o resíduo representa um perigo, ele deve ser coletado em contêineres aprovados pelo Departamento de Transportes (DOT) e manuseado somente por operadores qualificados. Protocolos específicos devem ser seguidos para garantir o descarte adequado.

2. CONJUGADOS DE DROGAS

Conjugados de medicamentos consistem em um medicamento ligado covalentemente a outra molécula. Alguns exemplos incluem drogas conjugadas a proteínas ou polímeros. Um dos tipos mais promissores de conjugados são os ADCs (como mencionado acima). ADCs consistem em anticorpos monoclonais ligados a uma droga biologicamente ativa por meio de um ligante químico. Como mencionado acima, ao vincular um medicamento citotóxico a um anticorpo, a quantidade de material citotóxico absorvido pelo resto do corpo é reduzida ao direcionar especificamente receptores para as células cancerígenas. Os ADCs são difíceis de produzir e são predominantemente usados ​​em tratamentos contra o câncer.

Com ADCs, é importante avaliar a toxicidade do conjugado e dos agentes de ligação. Muitas vezes, os solventes devem ser adicionados e subtraídos da mistura para que a ligação ocorra. Devido à potência desses compostos, é necessária alta contenção para proteger o meio ambiente e os técnicos. Um exemplo do processo usado para conjugar um ligante a um anticorpo usando processamento asséptico é descrito mais adiante neste artigo.

3. PROTEÍNAS CRISTALIZADAS

Quando uma solução na qual uma proteína está sendo dissolvida se torna supersaturada, as proteínas se formam em cristais. As moléculas de proteína individuais criadas sob essas condições são agrupadas em uma matriz de repetição, que são mantidas juntas por interações não covalentes. Existem dois desafios principais no desenvolvimento de uma formulação de suspensão de cristal. O primeiro é o desafio de encontrar uma condição robusta de cristalização que produza cristais em menos de 24 horas, o que é suficientemente curto para a fabricação de GMP. O segundo desafio é o desenvolvimento de uma formulação de medicamento adequada para injeção, mantendo a estabilidade na estrutura cristalina. As proteínas cristalizadas podem abordar questões de viscosidade, potencialmente fornecer liberação sustentada e melhorar a seringabilidade e a injetabilidade que são frequentemente associadas a formulações de proteínas solúveis.

4. ANTICORPOS MONOCLONAIS (mAbs)

Os pipelines de desenvolvimento de medicamentos estão cheios de mAbs, e vários desses produtos se tornaram alguns dos medicamentos mais vendidos no mundo. Normalmente, são necessárias altas doses de mAbs para alcançar o benefício clínico desejado; no entanto, a viscosidade de soluções com alta concentração de mAbs apresenta desafios durante a fabricação e a administração.

Além disso, como com outros biofarmacêuticos à base de proteínas, a terapêutica à base de mAb é suscetível à degradação. Isso apresenta desafios de estabilidade em toda a cadeia de suprimentos, bem como durante o armazenamento a longo prazo e a administração de medicamentos. Antes da formulação, as vias de degradação e os riscos ambientais para a molécula devem ser identificados. Para reduzir a degradação das moléculas durante a formulação, o tampão, o pH e os excipientes devem ser otimizados.

FORMULAÇÕES ASSÉPTICAS VS NÃOASEÉPTICAS

O processamento asséptico é o manuseio de componentes de medicamentos, sistemas de fechamento de recipientes e excipientes, a fim de evitar a contaminação microbiana. O processo usado para uma formulação é asséptico ou não asséptico, o que depende se o produto final é ou não filtrável por esterilização. Por sua vez, isso determina que classe de sala limpa é necessária. As salas limpas de formulação geralmente contêm equipamentos, como capas de fluxo de ar laminar, isoladores, filtros de esterilização, autoclaves e túneis de despirogenação.

Formulações envolvendo o uso de solventes orgânicos são um exemplo de quando o processamento asséptico seria necessário. Solventes orgânicos são usados ​​em certas formulações para dissolver lipídios ou outros componentes hidrofóbicos da formulação que são insolúveis em soluções aquosas. Alguns exemplos incluem etanol, dimetilsulfóxido (DMSO) e metanol. Esses solventes apresentam sérios riscos devido à sua inflamabilidade e exigem um projeto de engenheiro muito estratégico, pois a chama introduzida em um conjunto deve ser protegida contra explosão. Um sistema deve ser capaz de detectar o risco de ignição e desligar antes que esse risco resulte em perigo para a equipe e para o produto.

O exemplo abaixo ilustra a execução de um processo para um lipossoma asséptico em um espaço não asséptico, usando um sistema totalmente contido e totalmente fechado que é esterilizado e validado.

O processo começa com três soluções separadas: uma solução lipídica de etanol inflamável, uma solução antibiótica em água e uma solução salina, que é utilizada diafiltração. As três soluções são filtradas separadamente em um recipiente estéril (um tanque de aço inoxidável que foi cozido no vapor e esterilizado) usando filtração de uso único irradiada por gama. Cada um deles é filtrado separadamente no tanque. Tudo a jusante dessa solução ocorre em um processo asséptico em que um concentrado é diafiltrado. Como o lipossomo é mais do que algumas centenas de nanômetros, o produto é transferido para fora do skid usando a tecnologia de conectores assépticos de maneira estéril, para que não seja necessária mais filtragem. O processo é uma síntese de aço inoxidável para limpeza e esterilização no local, juntamente com o uso de sacos de uso único, tubulações e filtros,

Outro exemplo de uma formulação asséptica sob condições não assépticas está acima. Isso mostra uma conjugação de anticorpos e diafiltração por ultrafiltração (UF / DF). É um TFF realizado em condições não-assépticas porque pode ser filtrado após a formulação, enquanto formulações lipossômicas que não podem ser filtradas após são concluídas em condições assépticas.

Geralmente, quando uma formulação complexa é feita em um ambiente asséptico, ela vai direto para o preenchimento assim que a formulação é concluída. No entanto, etapas adicionais devem ser concluídas para formulações feitas em ambientes não assépticos, ilustradas no exemplo na próxima página. Nesse caso, os buffers X e Y estão sendo preparados para parte de um processo maior. Existem várias etapas usando vários excipientes que foram feitos anteriormente para que os tampões possam ser formulados posteriormente.

Os buffers são quelatados para remover os íons metálicos, porque os íons metálicos competirão com o ligante que será conjugado no mAb posteriormente. Depois que os buffers são quelatados nos primeiros dias do processo, a etapa de conjugação é implementada no terceiro dia e faz uso do Tampão X quelatado. Após a conclusão da conjugação, a etapa de ultrafiltração e diafiltração (UF / DF) é a próxima , que requer outro dos buffers previamente quelatados.

Esse anticorpo conjugado é então concentrado e diafiltrado usando conjuntos de tubos pré-fabricados, um suporte de cassete TFF e membrana de filtro de cassete TFF apropriada. O tampão quelatado Y é então usado para fazer a porção de diafiltração seguida pela transferência do material através do uso de conjuntos de tubos pré-fabricados adicionais. Finalmente, essa transferência e diluição final do sistema fechado é seguida por outra transferência / filtração e, em seguida, amostragem asséptica utilizando seccionadores assépticos. A filtragem final pode ser concluída posteriormente. Enquanto isso, ele é armazenado em um recipiente de armazenamento pré-montado a uma temperatura muito específica.

RESUMO

Devido à complexidade e sensibilidade de formulações complexas, nem todas as empresas têm os recursos necessários para concluir esses processos sofisticados sob as condições apropriadas para a fabricação de cGMP. Fazer isso com sucesso requer um investimento considerável em equipamentos e mão de obra qualificada. Uma empresa também deve estar pronta para apresentar seus processos aos reguladores para ensaios clínicos e arquivamento comercial.

CDMOs experientes que oferecem uma formulação de balcão único, além de fabricação de acabamento de acabamento, oferecem transferências completamente contínuas de uma fase para a próxima, tudo em um único local. Ao fazer isso, os riscos da cadeia de suprimentos e os erros de comunicação e processo associados às transferências entre vários fornecedores podem ser minimizados ou mesmo eliminados. As CDMOs que fornecem serviços de localização única, combinadas com a experiência e um histórico de sucesso com formulações complexas, podem ajudar a superar muitos dos desafios atuais nesse campo. Como um desses CDMOs, a Ajinomoto Bio-Pharma Services continua a explorar processos inovadores de formulação de medicamentos, a fim de avançar no campo do desenvolvimento de medicamentos.

Pombos na fábrica: 10 erros reais nas instalações farmacêuticas (e como evitá-los)

Por Herman F. Bozenhardt e Erich H. Bozenhardt

Nos nossos muitos anos no ramo farmacêutico, testemunhamos a introdução de produtos terapêuticos revolucionários e projetamos e construímos plantas com a mais recente tecnologia de processo e, assim, salvamos vidas. No entanto, vivemos no mundo das plantas físicas, da produção industrial e dos seres humanos que administram essas instalações. Como discutimos em muitos artigos, existem várias maneiras de lidar com design, engenharia, construção e produção, e cada planta tem seus próprios métodos e cultura. No entanto, há situações em que nos deparamos em que realmente coçamos a cabeça e dizemos: "O que eles fizeram e o que estavam pensando?"

Este artigo descreve uma série de eventos ou atividades que vimos e, embora sejam divertidos ou desconcertantes, revelam as falhas em nosso setor. Como indústria, precisamos de capacidade técnica sólida, pensamento racional, entendimento das BPF, consciência situacional e, mais frequentemente, senso comum. Esses mini estudos de caso são todos verdadeiros e ocorreram, por mais bizarro que possa parecer, e cada um tem uma mensagem para a indústria.

Os ratos treinados GMP da Itália

Uma grande instalação de envase na Itália estava passando por uma auditoria interna do ponto de vista de instalações e equipamentos. Os departamentos de operações e controle de qualidade estavam acompanhando a equipe de auditoria ao longo do caminho da área do CNC através dos vestiários até as diversas câmaras de ar e narrando o programa de conformidade do fluxo unidirecional. No ponto em que os auditores entraram na câmara de ar que vai do corredor do Grau D até a câmara de ar / câmara do Grau C, observou-se um tubo de 10 cm que penetrava na parede perpendicularmente à porta da sala de vestir. O cano passou da área do Grau D pela parede externa do edifício para conectar-se a algum serviço público. O problema era que a luz do dia era visível em torno da penetração da parede externa. Após uma inspeção mais detalhada, o bloco de concreto ao redor do tubo foi quebrado, com intervalos variados de um quarto de polegada a quase três quartos de polegada. Nenhuma tentativa de calafetar, selar ou fechar a lacuna havia sido feita, e era óbvio que os vermes podiam viajar facilmente do exterior do edifício através da lacuna para o espaço de Grau D. Quando questionada sobre a brecha e a infiltração de roedores, a escolta da fábrica disse aos auditores: "Existe uma armadilha de rato do lado de fora do cano e outra armadilha de rato aqui no chão, a poucos centímetros da abertura". Para a qual o auditor disse , "Compreendo; seus ratos aqui são treinados para entrar nas armadilhas por causa do treinamento deles. A escolta apenas sorriu. a escolta da fábrica disse aos auditores: “Existe uma armadilha de rato do lado de fora do cano e outra armadilha de rato aqui no chão, a poucos centímetros da abertura.” Para a qual o auditor disse: “Eu entendo; seus ratos aqui são treinados para entrar nas armadilhas por causa do treinamento deles. A escolta apenas sorriu. a escolta da fábrica disse aos auditores: “Existe uma armadilha de rato do lado de fora do cano e outra armadilha de rato aqui no chão, a poucos centímetros da abertura.” Para a qual o auditor disse: “Eu entendo; seus ratos aqui são treinados para entrar nas armadilhas por causa do treinamento deles. A escolta apenas sorriu.

A lição aqui é realmente examinar suas instalações e tomar cuidado se você tiver alguma penetração externa e verificar seu controle de pragas em todas as entradas. A segunda lição é ter uma escolta de plantas com conhecimento suficiente para apenas observar que é um item corrigível e será resolvido.

Um amigo nosso também nos contou sobre uma cobra preta deslizando em torno de uma planta OSD no leste da Carolina do Norte. Quando perguntados sobre o que eles fizeram, a resposta foi que eles finalmente o pegaram, mas não se preocupe: “Cobras são animais limpos”!

Armário de vassouras cGMP

Uma fábrica de líquidos, comprimidos e cápsulas para consumidores na costa leste dos EUA recebeu uma série de observações em seus sistemas de computadores e estava começando a iniciar a correção. Como revisor e planejador, começamos a analisar o hardware, o software e o IO. Dizer que os conceitos de validação por computador eram estranhos a esta empresa seria um eufemismo. O único aspecto frustrante foi a falta de documentação sobre as E / S, painéis de organização, cabeamento e rede de toda a fábrica. Fomos informados de que tudo estava contido nos racks de IO e ficaríamos surpresos ao vê-lo. O rack de E / S era algo que parecia mais próximo de um armário de academia do ensino médio que não tinha fechadura ou dispositivo restritivo. Quando abrimos o rack, uma vassoura de tamanho industrial caiu e atingiu a cabeça de um de nós, depois os fios de sinal soltos e desamarrados surgiram no chão. Não havia documentação montada em painel no gabinete e os fios e cabos não haviam sido documentados. Basta dizer que as linhas tiveram que ser executadas novamente para identificá-las e documentá-las.

A lição neste caso é que muitas vezes as pessoas nos negócios deixam "bem o suficiente". Essa é a atitude errada; manutenção, boa limpeza e documentação são muito importantes. Os bastidores de IO não são lugares para vassouras.

Por que meus filtros de ar seco e limpo estão entupidos?

Uma grande fábrica de envase asséptico na costa leste dos EUA estava em uma parada de inverno e estava trocando os bancos de filtro de carbono nos sistemas de compressão de ar. Foi um período de muita atividade para a fábrica e o fornecedor local recebeu a tarefa de fazer a troca sem nenhuma supervisão ou acompanhamento da fábrica. Esse fornecedor tinha um instalador não treinado que lutava para inserir o filtro e achou que colocá-lo ao contrário poderia ser a solução. De alguma forma, com alguns golpes de martelo, eles conseguiram. Quando o ar foi ligado, todo o sistema de ar limpo e seco foi inundado com pó de carbono que soprou em todos os filtros da POU na fabricação. A planta levou duas a três semanas para limpar o sistema durante uma extensão da paralisação.

Nunca deixe que nem o fornecedor externo mais experiente trabalhe em sua planta sem observação e verifique se todos sabem qual é o trabalho e como deve ser realizado.

Desculpe, eu esqueci de fechar a válvula de amostra

Coletar uma amostra de WFI (água para injeção) de uma torneira de amostra conhecida com um ralo local abaixo parece ser uma tarefa simples e comum, certo? Em outra instalação asséptica da Costa Leste, um operador estava colhendo a amostra WFI da gota prescrita e estava seguindo o procedimento para limpar a linha primeiro. Tudo o que realmente sabemos é que, durante a eliminação, o indivíduo se distraiu com um telefonema. Eles deixaram a linha totalmente aberta, nunca coletaram a amostra e o WFI continuou a fluir até sobrecarregar o dreno. O WFI fluiu por toda a área de serviços públicos, encontrou um caminho para as suítes de enchimento abaixo e inundou o teto, atingindo eventualmente todos os filtros HEPA.

Falamos sobre distrações e suas conseqüências; esse custo de distração que preenche um quarto de mês de produção, sem mencionar o custo de muitos filtros HEPA.

Pombos na planta

Uma planta de API do centro-oeste em larga escala estava preocupada com a mudança de pessoal do escritório local da FDA e solicitou uma avaliação de conformidade da planta. Os auditores viajaram pela fábrica e apresentaram várias observações que eram claramente preocupações de conformidade. Quando eles visualizaram a “subdivisão estéril e a área da amostra”, ficaram chocados ao ver uma área da mesa de aço inoxidável com uma cobertura de fluxo laminar acima dela, mas completamente aberta a um trem de reator de várias baias. Ao lado dessa mesa havia uma janela velha e enferrujada de venezianas fechadas. Quando perguntados sobre como eles controlavam o ambiente em torno desta área, os operadores responderam: "Não fazemos nada a menos que esteja muito quente, então abrimos a janela para um pouco de ar fresco". Depois que a declaração chegou, foram perguntados por que havia havia respingos de API branco sobre certas cúpulas de embarcações e seções de tubulação. Eles foram então informados de que os respingos não eram API; eles eram excrementos de pombos! Como os pombos entraram na planta da API? Era através das janelas de venezianas, que não tinham telas.

Essa usina foi desativada pouco tempo depois com uma mudança de propriedade.

Vestindo-se para ir para o gramado cGMP

Há algo de mágico no WFI que leva as pessoas a fazer coisas estranhas. Uma planta asséptica nos EUA havia crescido e se expandido várias vezes ao longo de 30 anos de história e falhou em fornecer uma queda de amostra adequada para uma extremidade do ciclo WFI. Para nossa surpresa da auditoria, vimos o loop WFI roteado para fora do prédio e depois voltamos a usá-lo. Essa não é a melhor maneira de direcionar o tubo, mas o proprietário argumentou que o espaço era pequeno. Em seguida, observamos uma porta de amostra e uma válvula conectadas a esse tubo e imediatamente dissemos ao proprietário que eles precisavam desmontá-lo, caso alguém o abrisse por engano. Assumimos que a porta era um erro até que vimos um operador vestido (traje de coelhinho, touca, máscara, luvas, botas, etc.) completamente dentro, caminhando para o gramado externo do prédio e desenhando uma amostra WFI na amostra garrafa.

Os POPs são ótimos, mas o bom senso é melhor. O operador não é o culpado; algum gerente disse-lhe para fazer isso e, desde que ele siga os POPs, tudo está bem. Muitas vezes culpamos os operadores por problemas e chamamos os desvios de erro humano. Na grande maioria das vezes, o gerente realmente pede aos operadores que façam algo ridículo ou impossível.

Mais vassouras e panelas de pó

Nesse caso, os operadores de outra fábrica de envase asséptico da costa leste estavam compondo um novo lote parenteral e extraíram o WFI e colocaram os excipientes e conservantes no tanque de composição. O contêiner pesado da API foi o próximo, já que a API deveria ser lentamente adicionada manualmente à porta aberta do navio. A embarcação não estava sendo mantida em segurança e todo o contêiner (vários kgs) caiu sobre a plataforma de passeio. Um ponto importante do treinamento em GMP é que incidentes como esse exigem notificação, descarte da API e emissão de novo produto, supondo que os operadores possam executar a composição dentro do prazo. Não é esse pessoal! Eles adquiriram uma vassoura e uma pá de lixo de plástico e fizeram a limpeza e a composição de uma única operação enquanto varriam a API e a colocavam no navio. Quando entrevistado após o incidente,

Claramente, o conceito de segurança do paciente, qualidade e avaliação de risco nunca lhes ocorreu. O lote foi descartado e o treinamento em BPF foi restabelecido.

Claro, temos proteção contra raios

Uma grande planta de API no nordeste dos EUA estava em operação há cerca de 30 anos e passava por uma grande atualização do sistema de controle. Uma das partes principais da atualização foi revisar e garantir que os sistemas de aterramento e a proteção contra raios da planta estivessem em boas condições. Um de nossos engenheiros elétricos auditou o aterramento e foi ao telhado para inspecionar a proteção contra raios. Surpreendentemente, ele encontrou uma série bem projetada de hastes de iluminação de espigões circulando o telhado do perímetro do edifício, todas conectadas por cabos pesados ​​de aço. Mas ele ficou perplexo ao tentar encontrar a conexão de aterramento a uma fonte de terra. Finalmente, ele descobriu que o cabo de aço tinha um fino fio de sino enrolado em volta dele e viu que o fio de sino estava amarrado ao longo do teto e em um gabinete - o controlador PLC do HVAC. Lo e eis,

Isso garantirá que, se a iluminação atingisse as hastes, ela levaria a corrente para o PLC e provavelmente fritaria o PLC e possivelmente a unidade da AHU. Pára-raios precisam ser conectados a um grande aterramento.

A equipe de limpeza está realmente limpando?

Recentemente, quando viajamos para uma planta da Europa Ocidental, auditamos suas instalações de produção biológica, que estavam enfrentando problemas com a carga biológica durante a partida. Passamos um tempo considerável pesquisando e analisando possíveis caminhos, práticas e procedimentos de contaminação. Embora tenhamos encontrado várias áreas menores, não conseguimos identificar a “arma de fumar”. Mas vimos a situação piorando progressivamente com o tempo e ficamos perplexos. Então, no almoço, enquanto estávamos sentados na lanchonete discutindo o problema, notei um grande grupo de pessoas em uniformes de plantas logo atrás de nós, falando em uma língua eslava e usando uma linguagem muito suja. Como o inglês era o idioma dominante na fábrica, eles estavam seguros falando sobre como odiavam seus empregos, não pretendiam desempenhar suas funções e procuravam encontrar lugares para se esconder de seus chefes. Eu cresci em uma casa que falava essa língua e a estudava na escola. Fiquei espantado, revelei minha tradução para a gerência de operações e perguntei quem eram essas pessoas. A resposta foi que eles eram a "equipe de limpeza terceirizada" que trabalhava à noite.

No final, eles fizeram muito pouca limpeza e conseguiram se safar, já que o pessoal de operações da fábrica não fez nada para auditar ou observar seu trabalho. Eles foram liberados e a limpeza foi "fornecida" rapidamente. Dentro de uma planta biotecnológica e farmacêutica, a limpeza e a higienização são essenciais para manter a qualidade do produto. É muito importante não supervisionar, auditar, gerenciar e verificar EM.

O turno da noite lê os mesmos POPs do turno do dia?

A história final desta edição vem de uma instalação de abastecimento asséptico no sudeste dos EUA. Durante um projeto para aprimorar sua capacidade de enchimento, fomos solicitados a observar a operação da linha e a troca de linha. No início do turno do dia, fomos acompanhados até a janela de observação para assistir enquanto uma equipe meticulosa trocava uma linha de enchimento de uma apresentação de produto para outra. Eles realizaram uma sinfonia de limpeza cuidadosa, higienização, limpeza de linha, configuração cuidadosa e documentação. Ficamos impressionados.

No dia seguinte, trocamos de roupa e trabalhamos mais tarde à noite para reunir nossos dados e viajar livremente dentro de algumas áreas classificadas. No momento em que concluímos nossas tarefas, decidimos observar a mesma linha (como no dia anterior) para reunir uma referência no horário de troca do turno da noite, pois eles haviam terminado e estavam passando para uma nova apresentação de lote e produto. Fomos à mesma janela de observação (em verde) para assistir a equipe noturna mudar de linha. Para nosso horror, vimos uma solução desinfetante espalhada por toda a sala, apenas uma limpeza parcial e um mau comportamento, com um operador varrendo o vidro quebrado perto da tampa sob a máquina de envase, em vez de pegá-lo.

Claramente, ou a equipe noturna não leu os mesmos POPs da equipe diurna ou houve uma profunda consciência de que o comportamento é variável com base na audiência. Isso enfatiza que a presença de supervisão gerencial e controle de qualidade é necessária em todos os turnos operacionais.

Como um resumo do acima, precisamos garantir que operadores, engenheiros e fornecedores sejam treinados, testados e reciclados para trabalhar em um ambiente GMP. Não podemos nos tornar complacentes e deixar nossas tarefas se tornarem tão rotineiras que somos alheios ou toleramos maus comportamentos. A auto-auditoria, o controle de qualidade e o reforço das BPFs é uma atividade perene.

Você tem boas histórias de horror (ou comédia) GMP na vida real para adicionar à lista? Compartilhe-os na seção Comentários abaixo. (Por favor, não inclua nomes de empresas ou indivíduos - o objetivo é divertir e informar, não difamar.)

Sobre os autores:

Herman Bozenhardt tem 43 anos de experiência em fabricação, engenharia e conformidade de produtos farmacêuticos, biotecnológicos e médicos. Ele é um especialista reconhecido na área de instalações e sistemas de envase asséptico e possui uma vasta experiência na fabricação de produtos biológicos e vacinas terapêuticos. Atualmente, seu trabalho de consultoria se concentra nas áreas de sistemas assépticos, fabricação biológica e sistemas de automação / computadores. Ele possui bacharelado em engenharia química e mestrado em engenharia de sistemas, ambos do Polytechnic Institute of Brooklyn. Ele pode ser contatado pelo e-mail hermanbozenhardt@gmail.com e no LinkedIn .

Erich Bozenhardt, PE, é o gerente de processos do grupo de processos dos Serviços de Projetos Integrados da IPS em Raleigh, Carolina do Norte. Ele tem 13 anos de experiência no ramo de biotecnologia e processamento asséptico e liderou vários projetos de fabricação biológica, incluindo terapias celulares, cultura de células de mamíferos e novos sistemas de entrega. Ele é bacharel em engenharia química e possui um MBA, ambos da Universidade de Delaware. Ele pode ser contatado pelo e-mail ebozenhardt@ipsdb.com e no LinkedIn .

Uma introdução aos planos de amostragem

Por Mark Durivage, Quality Systems Compliance LLC

Os planos de amostragem são amplamente utilizados em todas as organizações regulamentadas pelo FDA. A maioria das organizações possui um procedimento estatístico que especifica um certo nível de qualidade aceitável (AQL) com base no risco. (Caso contrário, eles deveriam!) No entanto, a maioria das pessoas segue os requisitos do procedimento sem compreender completamente como os planos de amostragem realmente funcionam.

A amostragem probabilística é baseada no fato de que cada membro de uma população tem a mesma chance de ser selecionado. Basicamente, os planos de amostragem estatística são usados ​​para tomar decisões sobre a aceitação ou rejeição de produtos. Os planos de amostragem estatística são uma técnica de controle de qualidade comumente usada para inspeção de entrada, em andamento e final.

Os planos de amostragem são usados ​​quando o teste é destrutivo e todas as peças seriam consumidas durante o teste, não deixando peças para uso ou distribuição comercial, o custo da inspeção de 100% é muito alto ou a inspeção de 100% leva muito tempo.

Os planos de amostragem são um meio de identificar, não impedir, a baixa qualidade. Os planos de amostragem não substituem o controle do processo .

Os planos de amostragem podem ser usados ​​para dados variáveis ​​e de atributos. Lembre-se de que os dados variáveis ​​podem ser medidos em uma escala contínua e os dados de atributos medem pontos de dados discretos, como aprovação / reprovação, aprovação / não aprovação, e coisas que podem ser contadas.

Todas as amostras estão sujeitas a riscos

Toda a amostragem estatística está sujeita a risco. Os riscos são definidos pela margem de erro e intervalos de confiança. Idealmente, um plano de amostragem deve rejeitar todos os lotes "ruins" e aceitar todos os lotes "bons". No entanto, como os planos de amostragem baseiam as decisões em uma amostra do lote e não no lote inteiro, sempre há uma chance de tomar uma decisão incorreta. Esses erros são chamados de risco do produtor e risco do consumidor. Erro Alfa Tipo I (α) O risco do produtor é a probabilidade de rejeitar um bom lote. Erro beta do tipo II (β) O risco do consumidor é a probabilidade de aceitar um lote ruim.

Figura 1: Risco do produtor e do consumidor

Como funcionam os planos de amostragem

Todos os planos de amostragem utilizam o conceito de lote (N), amostra (n) retirada aleatoriamente do lote e um número de aceitação (c). Muito é um todo - todos os membros de um grupo - e uma amostra é um subconjunto de muito. Para cada lote inspecionado, tomamos uma decisão de aceitação / rejeição com os lotes aceitos liberados para o estoque e os lotes rejeitados segregados, rotulados e colocados em quarentena.

Figura 2: Representação gráfica de um lote (N), amostra (n) e número de aceitação (c)

Por exemplo, um lote contendo 2.500 (N) peças é inspecionado usando um AQL de 1.0, que exige que 42 (n) peças sejam selecionadas aleatoriamente no lote e inspecionadas. Neste exemplo, o número de aceitação é 0 (c). Se todas as 42 peças selecionadas aleatoriamente são inspecionadas e todas as peças atendem aos critérios de inspeção (zero falhas), o lote é aceito (passa). No entanto, se houver uma falha, o lote é rejeitado (falha) e deve ser segregado, rotulado e colocado em quarentena até ser tratado pelo MRB (Material Review Board).

Curva característica de operação

O comportamento de um plano de amostragem é descrito graficamente pela curva característica operacional do plano de amostragem (OCC). As curvas de características operacionais são geradas usando a distribuição binomial ou Poisson, com exceção dos planos de amostragem C = 0. A distribuição hipergeométrica é usada para gerar a curva da característica operacional para planos de amostragem C = 0. As curvas podem ser facilmente construídas usando tabelas de referência, calculadoras ou planilhas.

A curva de característica operacional mostra a probabilidade de aceitar lotes de diferentes níveis de qualidade para um plano de amostragem específico e ajuda a discriminar entre lotes bons e ruins. A forma exata e a localização da curva são definidas pelo tamanho da amostra (n) e número de aceitação (c) para o plano de amostragem.

O nível de qualidade aceitável (AQL) é uma medida do nível de qualidade rotineiramente aceito por esse plano de amostragem. É definido como o percentual de defeito que o plano de amostragem aceitará 95% do tempo. Isso significa que lotes iguais ou superiores ao AQL são aceitos pelo menos 95% das vezes e rejeitados no máximo 5% das vezes. O AQL pode ser determinado usando o OCC, encontrando o nível de qualidade no eixo inferior que corresponde a uma probabilidade de aceitação de 0,95 (95%) no eixo esquerdo (veja a Figura 3).

O percentual de tolerância ao lote com defeito (LTPD) é o nível de qualidade rotineiramente rejeitado pelo plano de amostragem. Geralmente, é definido como o percentual de defeito que o plano de amostragem rejeitará 90% do tempo. Em outras palavras, esse também é o percentual de defeito que será aceito pelo plano de amostragem no máximo 10% do tempo. Isso significa que lotes iguais ou inferiores ao LTPD são rejeitados pelo menos 90% das vezes e aceitos no máximo 10% das vezes. O LTPD pode ser determinado usando o OCC, encontrando o nível de qualidade no eixo inferior que corresponde a uma probabilidade de aceitação de 0,10 (10%) no eixo esquerdo (veja a Figura 3).

Figura 3: Exemplo de curva de característica operacional (OCC)

O número de aceitação (c) tem um impacto significativo na forma do OCC. Como mostra a Figura 4, à medida que o número de aceitação (c) aumenta, o risco do produtor (α) diminui e, inversamente, à medida que o número de aceitação (c) diminui, o risco do produtor (α) aumenta. Além disso, à medida que o número de aceitação (c) aumenta, o risco do consumidor (β) aumenta e, inversamente, à medida que o número de aceitação (c) diminui, o risco do consumidor (β) diminui. Os planos de amostragem C = 0 desenvolvidos por Nicholas Squeglia são amplamente aceitos nas indústrias regulamentadas pela FDA, pois proporcionam maior proteção ao consumidor.

Figura 4: Exemplo de curva característica característica (OCC) para C = 0, C = 3 e C = 5

Um OCC ideal / perfeito não produzirá nenhum Erro Tipo I (α) Risco do Produtor ou Erro Tipo II (β) Risco do Consumidor para uma determinada fração de lote com defeito ou menos.

O OCC mostrado na Figura 5 é considerado ideal / perfeito. Para esta curva, uma fração com defeito de 0,25 libras será aceita 100% do tempo. Na realidade, o CCO ideal / perfeito não existe.

Figura 5: Curva teórica de característica operacional perfeita (OCC)

Conclusão

Os planos de amostragem devem estar ligados ao risco. Deveria ser óbvio que mais inspeção é necessária e deve ser realizada para itens de maior risco e menos amostragem deve ser necessária e realizada para itens de menor risco. Certifique-se de que seu programa de treinamento forneça algumas informações sobre como e por que os planos de amostragem funcionam para aqueles que realizam atividades de amostragem.

Vale a pena repetir: os planos de amostragem são um meio de identificar, e não impedir, a baixa qualidade. Os planos de amostragem não substituem o controle do processo . Um programa de amostragem eficaz pode ser usado para aumentar e apoiar o controle do processo.

Referências:

1. ANSI / ASQ Z1.4-2008: Procedimentos de amostragem e tabelas para inspeção por atributos
2. Procedimentos e tabelas de amostragem ANSI / ASQ Z1.9-2003 (R2013) para inspeção por variáveis ​​para porcentagem não conforme
3. Durivage, MA, 2014, Estatísticas práticas de engenharia, processos e confiabilidade , Milwaukee, ASQ Quality Press
4. Squeglia, Nicholas K. 2008, Planos de Amostragem com Número de Aceitação Zero. 5a ed. Milwaukee: ASQ Quality Press.

Sobre o autor:

Mark Allen Durivage trabalhou como médico, educador, consultor e autor. Ele está gerenciando o consultor principal da Quality Systems Compliance LLC, um membro da ASQ e um membro da SRE. Ele obteve um BAS em usinagem auxiliada por computador pela Universidade de Siena Heights e um MS em gerenciamento de qualidade pela Eastern Michigan University. Ele possui várias certificações, incluindo CRE, CQE, CQA, CSQP, CSSBB, RAC (Global) e CTBS. Ele escreveu vários livros disponíveis na ASQ Quality Press, publicou artigos no Quality Progress e é colaborador frequente do Life Science Connect. Durivage reside em Lambertville, Michigan. Não hesite em enviar um e-mail para mark.durivage@qscompliance.com ou conectar-se a ele no LinkedIn .