Detecção Precoce dos Desafios da Fluidez de Pó na Formulação do Desenvolvimento de Formas de Dosagem Sólidas

Fonte: Micromeritics Instrument Corporation

O fluxo de pó é uma métrica chave para o projeto do processo de fabricação farmacêutica. Entender o impacto do comportamento do pó durante a pré-formulação garantirá produtos clinicamente eficazes e fornecerá conhecimento crítico do processo para projetar um procedimento de fabricação eficiente e reproduzível. Ativos extremamente potentes e caros incorporados em pequenos volumes representam uma preocupação particularmente desafiadora durante as formulações e suas características devem ser compreendidas antes da transferência para a operação de fabricação. A segregação de misturas em pó e a interrupção do fluxo quando um pó é transferido para uma prensa de comprimidos é um problema crucial em operações de compressão direta. 

As misturas de pó seco devem fluir uniformemente nos moldes do comprimido para obter um peso, dureza e uniformidade de conteúdo consistentes. Por conseguinte, é muito desejável compreender as propriedades de fluxo de excipientes de formulação de comprimido e cápsula, compostos ativos e misturas de formulação no início do desenvolvimento e estabelecer uma detecção precoce confiável de possíveis variáveis ​​que podem impedir processos de fabricação robustos que fornecerão desempenho de produto em especificação.

Nos processos de manuseio de pó, a parada de fluxo é uma fonte comum de tempo de inatividade, retrabalho e desperdício de produto. Arcos e buracos são causados ​​pela resistência do pó que excede a tensão causada pelas propriedades mecânicas e geométricas da tremonha. Estes podem se formar devido à alta fricção na parede e à tendência dos funis de baixo ângulo de causar “fluxo de funil”, quando o produto próximo às paredes não flui até que o material do centro tenha sido removido. Com o conhecimento adequado da resistência do volume do pó e das tensões causadas pelos parâmetros do equipamento de processo, esses atrasos dispendiosos podem ser detectados nos estágios iniciais do desenvolvimento da formulação, depois mitigados ou eliminados com o uso de materiais de excipiente e equipamento de processo apropriado.

Existem vários aparelhos e metodologias disponíveis para medir a resistência do material a granel. A maioria dos métodos envolve colocar um grande volume de amostra de material em uma célula de teste, adicionando tensão de compactação, girando (ou cortando) o aparato para obter fluxo constante, reduzindo a tensão principal e cortando novamente até que o material falhe. Vários testes são necessários para obter um ponto de dados da função de fluxo.

Um único ponto de dados UYS consiste em duas variáveis: a variável independente, pressão de consolidação, é uma medida da força de compressão aplicada a um material em um estado confinado; a variável dependente, a força de rendimento é a quantidade de pressão aplicada a um material em um estado não confinado no momento em que a falha ocorre e o fluxo começa. Com várias medições UYS, um engenheiro de processo pode caracterizar o conjunto de dados criando uma função de fluxo. Na maioria dos casos, o UYS aumenta com a pressão de consolidação. Uma função de fluxo pode ser ainda mais generalizada reduzindo os dados a um fator de vazão, a razão da força de consolidação para o UYS medido. 

O SSSpinTester Powder Strength Analyzer da Material Flow Solutions utiliza uma nova abordagem de força centrípeta. Este princípio permite que a fluidez do pó seja coletada mais rapidamente, com mais precisão, usando apenas uma fração da quantidade de material requerida pelos instrumentos tradicionais de célula de cisalhamento. 

A simplicidade do SSSpinTester oferece testes de resistência do material nas pressões de consolidação abaixo dos limites práticos dos sistemas de teste de cisalhamento. Uma centrífuga é usada para consolidar repetidamente 0.1cc de material. As portas de retenção da amostra são removidas e a célula da amostra é novamente acelerada até que o UYS seja atingido e a falha do material seja detectada. A forma cônica da célula de teste aplica essa força às bordas externas da amostra, de modo que a resistência do material, como um arco, esteja mantendo a amostra no lugar. UYS é determinado em 5 minutos, uma análise única. Uma função de fluxo total de 10 pontos pode ser coletada em menos de uma hora.

Exigindo apenas 0.1cc de material para executar um teste, o SSSpinTester é a única unidade de teste que pode medir a resistência do material durante a pré-formulação. Este é um investimento QbD fiscalmente importante e prudente, considerando o alto custo dos APIs usados ​​em muitas formulações. Os testadores de força atuais exigem várias execuções de teste para uma única medição, com cada execução exigindo de 10 a várias centenas de gramas de material sendo necessário para o teste.

O SSSpinTester é um instrumento de teste inovador, único e eficiente para a resistência do pó para uso no desenvolvimento de formulações de formas sólidas de dosagem na indústria farmacêutica.

http://particulatesystems.com/ssspintester/

Qualidade pelo design (QbD) no desenvolvimento farmacêutico

Fonte: Soluções Piramal Pharma

A Quality by Design (QbD)  é uma abordagem sistemática para o desenvolvimento de produtos que começa com objetivos predefinidos e enfatiza a compreensão e os controles de produtos e processos com base em sólida ciência e gerenciamento de riscos de qualidade (ICH Q8). A ênfase do QbD começou com o reconhecimento de que o aumento dos testes não melhora essencialmente a qualidade do produto; no entanto, a qualidade deve ser incorporada ao produto. As agências reguladoras encorajam abordagens baseadas em risco e a adoção dos princípios de QbD no desenvolvimento e fabricação de medicamentos. Na Piramal, estamos aplicando uma abordagem de QbD no desenvolvimento de produtos, que é caracterizada pelos seguintes princípios:

• Projetando o produto e seu processo de fabricação para atender às necessidades do paciente em relação à segurança e eficácia
• Projetando processos de fabricação para produzir consistentemente produtos que preencham critérios de qualidade pré-definidos
• Compreender o impacto dos parâmetros de entrada na qualidade do produto para construir adequadamente os controles nos pontos críticos do processo

O QbD é principalmente um esquema científico, lógico e preventivo que incorporará o controle de qualidade em cada etapa do desenvolvimento de medicamentos e do processo de fabricação. Trata-se de uma abordagem orientada para os objetivos, na qual definimos o  QTPP (Quality Target Product Profile - Perfil do Produto Alvo de Qualidade)  nos estágios iniciais do desenvolvimento do produto. O QTPP descreve o desempenho desejado com base nos aspectos clínicos pretendidos, força da dosagem, modo de entrega, farmacocinética, critérios de qualidade do medicamento e sistema de fechamento do recipiente. O próximo passo é a identificação dos principais elementos do QbD da seguinte forma:

• Atributos Críticos de Qualidade (CQA) : Um CQA é uma característica física, química, biológica ou microbiológica de um medicamento de saída que deve estar dentro de um limite apropriado para garantir a qualidade desejada do produto. Os atributos de qualidade de um medicamento podem incluir identidade, ensaio, uniformidade de conteúdo, produtos de degradação, solventes residuais, liberação de fármaco, teor de umidade, limites microbianos e atributos físicos como cor, forma, tamanho, odor, configuração do escore e friabilidade. Esses atributos podem ser críticos ou não críticos. A criticidade de um atributo é baseada principalmente em sua influência na segurança e eficácia do paciente.
• Avaliação de risco: Existem muitos atributos do fármaco e dos excipientes que poderiam potencialmente impactar os CQAs dos intermediários e produto acabado. É impraticável para o cientista de formulação investigar todos os atributos de materiais e parâmetros de processo identificados durante os estudos de otimização de formulação. Portanto, uma avaliação de risco seria valiosa na identificação de atributos de materiais e parâmetros de processo que são críticos. A avaliação deve basear-se no conhecimento científico e na experiência do cientista de formulação. Os atributos de material e processo são considerados críticos quando uma alteração nesse atributo pode ter um impacto significativo na qualidade (CQA) do material de saída.Figura 1 ). Considerando 3 níveis diferentes (alto, médio e baixo), a decisão sobre a ação / investigação necessária para mitigar esse risco será considerada.

•  Atributos críticos de material (CMA) : Um CMA de uma substância medicamentosa, excipiente e materiais em processo é uma característica física, química, biológica ou microbiológica de um material de entrada que deve estar consistentemente dentro de um limite apropriado para garantir a qualidade desejada de substância medicamentosa, excipiente ou material em processo. É provável que o CMA tenha um impacto no CQA do medicamento.
• Parâmetros Críticos do Processo (CPP):  Os CPPs de um processo de manufatura são os parâmetros que, quando alterados, podem impactar potencialmente o produto CQA e podem resultar em falhas no cumprimento do limite do CQA.
• Espaço de projeto:  De acordo com o ICH Q8, essa é a combinação multidimensional e a interação de variáveis ​​de entrada (por exemplo, atributos de materiais) e parâmetros de processo que demonstraram fornecer garantia de qualidade. Um espaço de design pode ser construído para uma única operação unitária ou para todo o processo. O espaço de design pode ser o resultado direto da análise dos dados de DoE ou outros modelos validados. Trabalhar dentro do espaço de design não é considerado uma mudança. O movimento fora do espaço do projeto é considerado uma mudança e normalmente iniciaria um processo de mudança pós-aprovação regulamentar. O espaço de design é proposto pelo candidato e está sujeito a avaliação e aprovação regulatória.
• Estratégia de Controle:  Com base no entendimento do processo e do produto, durante o desenvolvimento do produto, são identificadas fontes de variabilidade. Compreender as fontes de variabilidade e seu impacto nos processos, nos materiais em processo e na qualidade dos medicamentos pode permitir controles apropriados para garantir a qualidade consistente do medicamento durante o ciclo de vida do produto.

A representação esquemática da abordagem QbD no desenvolvimento de produtos é dada na Figura 2.

Ferramentas Aplicadas na Abordagem QbD

• Design of Experiment (DoE):  Esta é uma abordagem sistemática aplicada para conduzir experimentos para obter o máximo de saída. Temos a capacidade e o conhecimento para executar o DoE no desenvolvimento de produtos usando softwares como Minitab e Statistica.
• Projeto de Experimentos - Triagem:  Projetos aplicados para rastrear um grande número de fatores em um número mínimo de experimentos para identificar os significativos. O principal objetivo desses projetos é identificar os principais efeitos e não os efeitos de interação. Para tais estudos, os projetos comuns utilizados são Plackett-Burman e planejamento fatorial fracionário .
• Projeto de Experimentos - Otimização:  Os projetos experimentais considerados para realizar a otimização são principalmente projeto fatorial completo, metodologia de resposta de superfície (por exemplo, composto central, Box-Behnken) e projetos de mistura. Esses projetos incluem efeitos e interações principais e também podem ter termos quadráticos e cúbicos necessários para obter curvatura. Esses projetos são aplicados apenas quando fatores selecionados são identificados, o que parece estar contribuindo para o processo ou formulação.
• Diagramas de Causa e Efeito (espinha de peixe / Ishikawa):  Esta é uma metodologia muito básica para identificar múltiplos fatores possíveis para um único efeito ( Figura 3 ). Várias causas associadas a um único identificam a causa raiz. O ramo primário representa o efeito, enquanto os principais braches no diagrama estão associados a causas principais e os ramos menores suportam a possível causa detalhada.

• Análise do efeito do modo de falha (FMEA) : Esta é uma ferramenta importante para avaliar os modos de falha em potencial em qualquer processo. A quantificação do risco pela interação de funções probabilísticas de gravidade, ocorrência e detectabilidade de qualquer evento pode ser feita. O FMEA pode ser efetivamente executado com bom entendimento do processo.
• PAT- Estratégia de Controle: A  garantia da qualidade do produto durante etapas intermitentes usando a tecnologia analítica de processo (PAT) é recomendada pelas autoridades reguladoras, que ainda não foi amplamente aceita pela indústria farmacêutica em detrimento de metodologias conservadoras. Envolve sistemas avançados de monitoramento on-line, como NIR (Near IR), espectrômetro Raman portátil, analisador de tamanho de partículas, etc. Temos experiência na aplicação de espectrômetros NIR e Raman para monitorar processos, a saber. mistura e granulação húmida. Essas tecnologias garantem ainda melhoria contínua na qualidade do processo e do produto ao longo do ciclo de vida.

Para resumir, o objetivo da implementação da QbD farmacêutica é reduzir a variabilidade e os defeitos no produto, aumentando assim a eficiência no desenvolvimento e fabricação do produto. Isso pode ser alcançado através da concepção de uma formulação robusta e processo de fabricação e estabelecendo especificações clinicamente relevantes. Os elementos-chave do QbD farmacêutico podem incluir o QTPP, a compreensão do design do produto e do processo, o aumento de escala, a estratégia de controle e a melhoria contínua. O conhecimento prévio de várias ferramentas, avaliação de riscos, DoE e PAT é valioso para facilitar a implementação do QbD.

Administração de medicamentos

Por Jennifer Le, PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCCP, FCSHP, Professor of Clinical Pharmacy and Director of Experiential Education in Los Angeles, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego

• Tomados pela boca (via oral)
• Administrados por injeção em uma veia (via intravenosa), em um músculo (via intramuscular), no espaço ao redor da medula espinhal (via intratecal) ou sob a pele (via subcutânea)
• Aplicados sob a língua (via sublingual) ou entre a gengiva e a bochecha (via bucal)
• Inseridos no reto (via retal) ou na vagina (via vaginal)
• Aplicados nos olhos (por via ocular) ou ouvido (por via otológica)
• Inalados pelo nariz e absorvidos através das membranas nasais (via nasal)
• Aspirados até os pulmões, geralmente através da boca (por inalação) ou boca e nariz (por nebulização)
• Aplicados sob a pele (via cutânea) para um efeito local (tópico) ou em todo o corpo (sistêmico)
• Aplicados na pele através de um adesivo (via transdérmica) para um efeito sistêmico

Cada via de administração tem vantagens, desvantagens e objetivos específicos.

Via oral

Muitos medicamentos podem ser administrados oralmente como líquidos, cápsulas, comprimidos ou comprimidos mastigáveis. Como a via oral é a mais conveniente e, geralmente, a mais segura e menos dispendiosa, ela é a via utilizada mais frequentemente. No entanto, ela tem limitações devido ao trajeto característico do medicamento ao longo do trato digestivo. No caso de medicamentos administrados por via oral, a absorção pode começar na boca e no estômago. No entanto, a maioria dos medicamentos geralmente é absorvida no intestino delgado. O medicamento passa pela parede intestinal e chega ao fígado, antes de ser transportado pela corrente sanguínea até sua região-alvo. A parede intestinal e o fígado alteram quimicamente (metabolizam) muitos medicamentos, diminuindo a quantidade que chega à corrente sanguínea. Por isso, esses medicamentos geralmente são administrados em doses menores quando injetados por via intravenosa para produzirem o mesmo efeito.

Quando se toma um medicamento por via oral, alimentos e outros medicamentos no trato digestivo podem afetar a quantidade e a rapidez com que este é absorvido. Dessa forma, alguns medicamentos devem ser tomados com o estômago vazio, outros devem ser tomados com alimentos, outros não podem ser tomados com certos medicamentos e, em alguns casos, a via oral é contraindicada.

Alguns medicamentos administrados por via oral irritam o trato digestivo. Por exemplo, a aspirina e a maioria dos outros medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) podem danificar o revestimento do estômago e do intestino delgado, podendo causar úlceras ou agravar úlceraspreexistentes. Outros medicamentos são absorvidos mal ou inadequadamente no trato digestivo ou são destruídos pelo ácido e pelas enzimas digestivas no estômago.

Outras vias de administração são necessárias quando a via oral não pode ser utilizada, por exemplo:

• Quando a pessoa não pode tomar nada pela boca
• Quando o medicamento deve ser administrado rapidamente ou em uma dose precisa ou muito elevada
• Quando o medicamento é mal ou irregularmente absorvido pelo aparelho digestivo

Vias injetáveis

A administração por injeção (administração parenteral) inclui as seguintes vias:

• Subcutânea (sob a pele)
• Intramuscular (no músculo)
• Intravenosa (na veia)
• Intratecal (ao redor da medula espinhal)

Um produto farmacêutico pode ser preparado ou fabricado de forma que sua absorção a partir do local da injeção seja prolongada por horas, dias ou mais tempo. Tais produtos não precisam ser administrados tão frequentemente quanto aqueles com absorção mais rápida.

Através da pele

Algumas vezes, administra-se um medicamento através da pele utilizando-se uma agulha (vias subcutânea, intramuscular ou intravenosa), adesivo (via transdérmica) ou implante.

Na administração por via subcutânea, insere-se uma agulha no tecido adiposo logo abaixo da pele. Após um medicamento ser injetado, ele se move para os pequenos vasos sanguíneos (capilares) e é transportado pela corrente sanguínea. Alternativamente, um medicamento pode alcançar a corrente sanguínea através dos vasos linfáticos ( Sistema linfático: Ajuda a proteger contra as infecções). Medicamentos que são proteínas grandes, como a insulina, costumam alcançar a corrente sanguínea pelos vasos linfáticos, pois esses medicamentos movem-se lentamente dos tecidos para o interior dos vasos capilares. A via subcutânea é a utilizada para muitos medicamentos proteicos, visto que eles seriam destruídos no aparelho digestivo caso fossem tomados por via oral.

Alguns medicamentos (como a progesterona, utilizada no controle hormonal da natalidade) podem ser administrados através da inserção de cápsulas de plástico sob a pele (implante). No entanto, essa via é muito pouco utilizada. Sua principal vantagem é a de fornecer um efeito terapêutico de longo prazo (por exemplo, o etonogestrel implantado para contracepção pode durar até três anos).

A via intramuscular é preferível à via subcutânea quando são necessárias maiores quantidades de um produto farmacêutico. Como os músculos estão abaixo da pele e dos tecidos adiposos, utiliza-se uma agulha mais longa. Os medicamentos geralmente são injetados em um músculo do braço, coxa ou nádega. A rapidez com que o medicamento é absorvido na corrente sanguínea depende, em parte, do suprimento de sangue para o músculo: Quanto menor for o suprimento de sangue, mais tempo o medicamento demora para ser absorvido.

Na administração por via intravenosa, insere-se uma agulha diretamente na veia. Assim, a solução que contém o medicamento pode ser administrada em doses únicas ou por infusão contínua. Em caso de infusão, a solução é movida por gravidade (a partir de uma bolsa de plástico colapsável) ou por uma bomba infusora através de um tubo fino flexível (cateter) introduzido em uma veia, geralmente no antebraço. A via intravenosa é a melhor maneira de disponibilizar uma dose precisa por todo o corpo de forma rápida e bem controlada. Ela também é utilizada na administração de soluções irritantes, que causariam dor ou danificariam os tecidos se fossem administradas por injeção subcutânea ou intramuscular. Uma injeção intravenosa pode ser mais difícil de administrar do que uma injeção subcutânea ou intramuscular, já que inserir uma agulha ou cateter em uma veia pode ser difícil, especialmente se a pessoa for obesa.

Quando um medicamento é administrado por via intravenosa, ele chega imediatamente à corrente sanguínea e tende a apresentar efeito mais rapidamente do que quando administrado por qualquer outra via. Por isso, os médicos monitoram cuidadosamente as pessoas que recebem uma injeção intravenosa quanto a sinais de que o medicamento está fazendo efeito ou está provocando efeitos colaterais indesejáveis. Porém, o efeito de um medicamento administrado por essa via costuma durar menos tempo. Portanto, alguns medicamentos devem ser administrados por infusão contínua para manter seu efeito constante.

Para a via intratecal, insere-se uma agulha entre duas vértebras na parte inferior da coluna vertebral dentro do espaço ao redor da medula espinhal. Neste caso, o medicamento é injetado no canal medular. Frequentemente é utilizada uma pequena quantidade de anestésico local para tornar a zona da injeção insensível. Essa via é utilizada quando é necessário que um medicamento produza um efeito rápido ou local no cérebro, medula espinhal ou tecido que os envolvem (meninges) — por exemplo, para tratar infecções nessas estruturas. Algumas vezes, anestésicos e analgésicos (como morfina) são administrados dessa maneira.

Vias sublingual e bucal

Alguns medicamentos são aplicados sob a língua (tomados via sublingual) ou entre a gengiva e os dentes (via bucal) para que sejam absorvidos diretamente pelos pequenos vasos sanguíneos que estão sob a língua. Esses medicamentos não são ingeridos. A via sublingual é especialmente boa para nitroglicerina, que é utilizada para aliviar a angina, devido à sua absorção rápida e ao fato de o medicamento entrar imediatamente na corrente sanguínea, sem necessidade de passar primeiro pela parede intestinal e pelo fígado. No entanto, a maioria dos medicamentos não pode ser administrada dessa forma, porque eles podem ser absorvidos de maneira incompleta ou indevida.

Via retal

Muitos dos medicamentos que são administrados por via oral também podem ser administrados por via retal em forma de supositório. Nesse formato, o medicamento é misturado com uma substância cérea, que se dissolve ou liquefaz depois de ter sido introduzida no reto. A absorção do medicamento é rápida, uma vez que o revestimento do reto é fino e a irrigação sanguínea é abundante. Prescrevem-se supositórios quando alguém não pode tomar um medicamento por via oral devido a náuseas, impossibilidade de deglutir ou restrições alimentares, como acontece antes e depois de muitas intervenções cirúrgicas. Os medicamentos que podem ser administrados por via retal incluem acetaminofeno (para a febre), diazepam (para convulsões) e laxantes (para a constipação). Medicamentos que são irritantes em forma de supositório geralmente precisam ser administrados por injeção.

Via vaginal

Alguns medicamentos podem ser administrados a mulheres por via vaginal na forma de solução, comprimido, creme, gel, supositório ou anel. O medicamento é lentamente absorvido pela parede vaginal. Esta via é usada com frequência para administrar estrogênio a mulheres durante a menopausa para aliviar sintomas vaginais, como secura, dor e vermelhidão.

Via ocular

Os medicamentos utilizados para tratar os problemas oculares (como glaucoma, conjuntivite e lesões) podem ser misturados com substâncias inativas para produção de um líquido, gel ou pomada para serem aplicados no olho. Colírios em forma líquida são de uso relativamente fácil, mas podem sair dos olhos muito rapidamente, impedindo uma boa absorção. Fórmulas em gel e pomada mantêm o medicamento em contato com a superfície do olho durante mais tempo, mas podem embaçar a visão. Também estão disponíveis apresentações sólidas para inserção ocular, que liberam o medicamento de forma contínua e lenta, mas esses produtos podem ser de difícil aplicação e manutenção no local exato. Os medicamentos oculares são utilizados quase sempre devido a seus efeitos locais. Por exemplo, lágrimas artificiais são utilizadas para aliviar a secura dos olhos. Outros medicamentos (por exemplo, os utilizados para tratar glaucoma [ Medicamentos usados para tratar glaucoma], como acetazolamida e betaxolol, e os que são utilizados para dilatar as pupilas, como fenilefrina e tropicamida) produzem um efeito local (agindo diretamente nos olhos) depois de serem absorvidos através da córnea e conjuntiva. Alguns desses medicamentos entram na corrente sanguínea e podem causar efeitos colaterais indesejáveis em outras partes do corpo.

Via otológica

Medicamentos usados para tratar inflamação e infecção de ouvido podem ser aplicados diretamente nos ouvidos afetados. Gotas para ouvidos contendo soluções ou suspensões são tipicamente aplicadas apenas no canal auricular externo. Antes de aplicar gotas para ouvidos, as pessoas devem limpar cuidadosamente os ouvidos com um pano úmido e secá-los. A menos que os medicamentos sejam utilizados por um longo período ou utilizados em excesso, uma pequena quantidade de medicamento entra na corrente sanguínea, logo, os efeitos colaterais generalizados são ausentes ou mínimos. Os medicamentos que podem ser administrados por via otológica incluem hidrocortisona (para aliviar a inflamação), ciprofloxacino (para tratar infecção), e benzocaína (para insensibilizar os ouvidos).

Via nasal

Caso um medicamento deva ser inalado e absorvido através da fina membrana mucosa que reveste as fossas nasais, ele precisa ser transformado em pequenas gotículas no ar (atomizado). Uma vez absorvido, o medicamento entra na corrente sanguínea. Medicamentos administrados por essa via costumam atuar rapidamente. Alguns deles irritam as vias nasais. Os medicamentos que podem ser administrados por via nasal incluem nicotina (para deixar de fumar), calcitonina (para osteoporose), sumatriptana (para enxaqueca) e corticosteroides (para alergias).

Via inalatória

Os medicamentos administrados por inalação pela boca devem ser atomizados em partículas menores do que os administrados por via nasal, para que seja possível que o medicamento passe pela traqueia e entre nos pulmões. A profundidade atingida pelo medicamento nos pulmões depende do tamanho das gotículas. Gotículas menores alcançam maior profundidade, o que aumenta a quantidade de medicamento absorvido. No interior dos pulmões, elas são absorvidas e entram na corrente sanguínea.

Inaladores

Relativamente poucos medicamentos são administrados dessa forma, pois a inalação deve ser controlada cuidadosamente para que a pessoa receba a quantidade correta de medicamento em um determinado período. Além disso, pode ser necessário um equipamento especializado para administrar o medicamento por essa via. Geralmente, este método é utilizado para administrar medicamentos que agem especificamente nos pulmões, tais como aerossolizados medicamentos antiasmáticos em recipientes de doses controladas (chamados inaladores), e para administrar gases utilizados para anestesia geral.

Administração de medicamentos por inalação

A foto é cortesia do Dr. Justin Kaplan.

Via por nebulização

Similar à via inalatória, medicamentos administrados por nebulização devem ser aerossolizados em pequenas partículas para alcançarem os pulmões. A nebulização requer o uso de dispositivos especiais, geralmente sistemas ultrassônicos ou nebulizadores a jato. A utilização apropriada de um dispositivo ajuda a aumentar a quantidade de medicamento liberado nos pulmões. Os medicamentos que são nebulizados incluem tobramicina (para fibrose cística), pentamidina (para pneumonia provocada por Pneumocystis jirovecii), e albuterol (para ataques de asma).

Os efeitos colaterais podem incluir aqueles que ocorrem quando o medicamento é depositado diretamente nos pulmões (tais como tosse, sibilos, falta de ar e irritação pulmonar), disseminação do medicamento no meio ambiente (possivelmente afetando outras pessoas diferentes daquelas que tomam o medicamento), e contaminação do dispositivo utilizado para nebulização (particularmente quando o dispositivo é reutilizado e inadequadamente limpo). Utilizar o dispositivo adequadamente ajuda a evitar efeitos colaterais.

Via cutânea

Os medicamentos aplicados na pele geralmente são utilizados por seus efeitos locais e, assim, são mais comumente usados no tratamento de distúrbios da pele superficiais, como psoríase, eczema, infecções de pele (virais, bacterianas e fúngicas), prurido e pele seca. O medicamento é misturado com substâncias inativas. Dependendo da consistência dessas substâncias inativas, a formulação pode ser uma pomada, um creme, uma loção, uma solução, um pó ou um gel ( Tratamento dos distúrbios da pele : Preparados tópicos).

Via transdérmica

Alguns medicamentos são disponibilizados no corpo todo através de um adesivo sobre a pele. Algumas vezes, esses medicamentos são misturados a uma substância química (como o álcool) que intensifica a penetração pela pele e entrada na corrente sanguínea sem uso de injeções. Através de um adesivo, o medicamento pode ser administrado lentamente e de forma constante, durante muitas horas, dias ou até mesmo mais tempo. Como resultado, os níveis do medicamento no sangue podem ser mantidos relativamente constantes. Os adesivos são particularmente úteis no caso de medicamentos que o organismo elimina com rapidez, pois, se os mesmos fossem administrados de outras formas, teriam de ser tomados frequentemente. No entanto, os adesivos podem irritar a pele de algumas pessoas. Além disso, os adesivos são limitados pela rapidez com que o medicamento pode atravessar a pele. Apenas medicamentos que devem ser administrados em doses diárias relativamente baixas podem ser administrados através de adesivos. Exemplos desses medicamentos são: nitroglicerina (para dor torácica), escopolamina (para enjoo do movimento), nicotina (para deixar de fumar), clonidina (para hipertensão) e fentanila (para alívio da dor).

Como descobrimos novos medicamentos

A criação de um novo medicamento requer um processo longo e rigoroso, e muitos sequer chegam aos pacientes. Em nossa busca por novos medicamentos, a principal preocupação é a segurança do paciente.

A partir de uma ideia até a aprovação dos órgãos reguladores, pode levar até 15 anos para um produto chegar ao paciente. Conheça as sete etapas de desenvolvimento de um novo tratamento:

Pesquisa - identificando uma nova abordagem para o tratamento de uma doença

Usamos o crescente conhecimento da biologia para identificar um ´alvo´. Um alvo é uma estrutura - como um enzima - no corpo que é associada ao desenvolvimento de uma doença ou de seus sintomas. A primeira coisa que deve-se comprovar é a validade do alvo, que efetivamente afeta o processo de formação de uma doença.

Uma vez que o alvo tenha sido identificado, o próximo passo é encontrar compostos químicos ou naturais que possam inibir ou intensificar a atividade do alvo. Compostos que mostram o tipo de efeito que buscamos são chamados de ´hit´ ou de composto-candidato.

Descoberta – pesquisando e desenvolvendo compostos que podem alterar o processo de uma doença

Uma vez identificados os ´hits´, limitamos o número de testes com o objetivo de trabalhar apenas com os compostos mais adequados. Estes compostos, por ventura, podem ainda precisar ser ´melhorados´ - usamos tecnologias químicas que modificam suas propriedades.

Testes pré-clínicos – entendendo como um composto atua e quais são seus efeitos

Nesta fase, nossos pesquisadores realizam investigações mais detalhadas nos compostos escolhidos previamente. Através de testes com células vivas, bactérias ou culturas de tecidos em laboratório, ou em animais, os cientistas podem entender como compostos agem.

Se este trabalho pré-clínico for bem sucedido, o composto será considerado apto para testes em seres humanos.

Ensaios clínicos – realizando testes em seres humanos

Antes do início de qualquer pesquisa individual, um plano de desenvolvimento feito pela empresa define quais os tipos de pesquisa são necessários para aquele determinado composto ser avaliado como eficaz e seguro.

Este plano é compartilhado com as principais Agências Regulatórias do mundo, que fazem sugestões e adições caso necessário, bem como solicitam novo plano se assim entenderem.

Normalmente, novos medicamentos devem passar por três fases de estudo em seres humanos antes de serem aprovados para uso. Para saber mais sobre estas etapas, acesse nossa seção Fases de Pesquisa. 

Neste processo, olhamos para os compostos que:

• Atingiram consideravelmente as metas de cura, controle ou prevenção da doença.
• Podem ser absorvidos e eliminados pelo corpo de forma segura.
• Atingem o tecido corporal de forma a permitir a ação do composto.
• Permanecem em contato com o sistema imunológico tempo suficiente para gerar uma resposta adequada.
• Possuem poucos efeitos adversos.

A segurança de todos que participam dos estudos clínicos é de suma importância. Todos os ensaios clínicos seguem as diretrizes elaboradas pela Conferência Internacional de Harmonização (ICH, em inglês), as normas brasileiras de saúde e a Declaração de Helsinki de 2008 da Associação Médica Mundial sobre os princípios éticos da investigação médica em seres humanos.

Aprovação regulatória – recebendo aprovação de órgãos governamentais para um novo medicamento

Após a obtenção de resultados científicos robustos, os dados são enviados para os órgãos reguladores das regiões e/ou países. Este é o pedido formal em busca da aprovação do novo medicamento. No Brasil, esta submissão é feita para a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

Com base em nossas pesquisas, levantamos que pacientes podem ser beneficiados pelo medicamento, mas são os órgãos reguladores que tomam a decisão final. O pedido de aprovação do medicamento incluirá informações sobre a doença, restrições, advertências e como ele atuará no corpo. Apenas após esta aprovação podemos disponibilizar o medicamento para venda, que deve ser prescrito por um profissional de saúde capacitado e habilitado.

Distribuição – fabricando e distribuindo o medicamento aprovado

O novo medicamento agora é fabricado e distribuído e médicos recebem as informações aprovadas, ajudando-os a decidir quando prescrever o novo tratamento.

Monitoramento – continuando o processo de entendimento de como um medicamento atua

À medida que novos medicamentos são utilizados de forma mais ampla, construímos uma compreensão mais profunda sobre sua segurança e eficácia em diferentes circunstâncias, permitindo que possamos adequar nosso entendimento sobre um tratamento.

Atualmente possuímos cerca de 40 novos medicamentos em etapas avançadas de desenvolvimento e 300 estudos clínicos envolvendo 300 mil pacientes de mais de 60 países.

5 Regras de Ouro para Investigações OOS Efetivas (e com Inspeção Pronta)

Por Oona McPolin, Mourne Training Services Ltd.

A investigação de resultados fora de especificação (OOS) é um requisito regulatório em um laboratório de GMP, e essas investigações são escrutinadas intensivamente por inspetores da autoridade de saúde. O objetivo deste artigo é fornecer cinco Regras de Ouro que garantam que as investigações sejam eficazes e estejam prontas para inspeção. Em vez de OOS, o termo fora de expectativa (OOE) será usado em todo o artigo e deve ser interpretado como um termo abrangente que inclui todos os OOS, fora da tendência (OOT) e resultados atípicos, pois todos devem ser investigados. de maneira semelhante.

Investigações OOE são cruciais em laboratórios analíticos por dois motivos. O primeiro é bastante óbvio; Se um resultado relatável não for o esperado, é importante descobrir se é um resultado verdadeiro ou se o laboratório cometeu um erro. A segunda razão não parece ser apreciada por alguns laboratórios, ou seja, como um laboratório aborda a investigação dos resultados OOE fornece um indicador de quão eficaz é. Um grande número de erros de laboratório pode indicar problemas subjacentes e a qualidade da investigação indica o conhecimento científico e o compromisso do laboratório com a melhoria contínua.

Regra # 1: Faça isso porque você quer, não porque você precisa.

Uma investigação em um resultado OOE é exigida pelo cGMP, mas também é uma grande oportunidade de melhoria no laboratório. Investigações que são guiadas por muita conformidade e ciência insuficiente são fáceis de detectar e raramente resistem ao escrutínio. Sinais típicos incluem:

• Uma abordagem estereotipada sem a devida consideração das evidências disponíveis, em que a causa raiz parece ser pré-selecionada em vez de ser identificada como resultado da investigação. (ver Regra 2)
• Uso de linguagem imprecisa levando a alegações de que hipóteses são provadas quando na verdade elas são mostradas como prováveis. (Veja a regra 3)
• A investigação foi encerrada cedo demais e a (s) causa (s) raiz (es) verdadeira (s) não foram identificadas. (Veja a regra nº 4)
• Ações corretivas inadequadas e ações preventivas (CAPAs) são geradas e não resolvem o (s) problema (s) e causa (s) raiz (es) do resultado OOE, o que leva a repetir ocorrências dos mesmos problemas. (Veja a regra 5)

Em última análise, uma investigação é necessária de qualquer maneira, então faz sentido aproveitar ao máximo a oportunidade de melhoria que ela apresenta.

Mergulhe mais fundo na investigação de OOS no curso de Joanna Gallant:

Integridade dos dados de laboratório: Expectativas atuais para investigações de resultados OOS

Regra nº 2: Siga sempre as evidências.

As investigações inadequadas da OOE não considerarão totalmente as evidências disponíveis. Muitas vezes, isso acontece porque o investigador não é adequadamente qualificado e experiente para liderar a investigação. Eles podem chegar a conclusões que não são apoiadas pelas evidências, ou podem investigar hipóteses irrelevantes. Uma boa lista de verificação pode ser extremamente útil para auxiliar na coleta de evidências relativas a um OOE, e essa é uma abordagem muito popular, mas deve funcionar como uma ferramenta útil, não como uma muleta. Infelizmente, listas de verificação podem se tornar algo como um exercício de caixa de seleção e, combinadas com um SOP que contém “exemplos” de hipóteses, podem levar à mesma abordagem estereotipada sendo usada para o teste de hipóteses em todas as investigações. O rigor científico é essencial nas investigações OOE, e as pessoas envolvidas precisam ser competentes e capazes da tarefa.

Regra # 3: Diga o que você quer dizer com precisão.

A linguagem usada em um relatório de investigação OOE precisa ser precisa. Existe uma grande diferença entre um erro de laboratório que é “comprovado” e um que é “provável”. Os termos escolhidos precisam refletir a força da evidência disponível. Palavras como “eliminar”, “comprovado” e “demonstrado” devem ser usadas somente se a evidência for definitiva. Quando a evidência está presente, mas indefinida, palavras como “sugere”, “provável” e “provável” são mais apropriadas. Relatórios bem escritos, que incluem o uso preciso de palavras, fornecerão um registro científico da investigação que seja clara e compreensível, mesmo anos após o evento.

Regra # 4: Não acabou até acabar.

Uma vez encontrada a razão para o resultado do OOS, a tentação é fechar a investigação o mais rápido possível, particularmente quando um erro de laboratório for identificado e o lote que está sendo testado precisar ser liberado. No entanto, a razão para o resultado OOE não é o mesmo que a causa raiz subjacente, e muitas vezes há mais de uma causa raiz que precisa ser totalmente investigada se a recorrência precisar ser evitada. Um exemplo poderia ser onde um valor impreciso do ensaio foi encontrado devido a um problema com um padrão de referência. Embora a investigação OOE tenha determinado corretamente que o padrão de referência causou o resultado OOE, a causa raiz não foi identificada. Mais investigações são necessárias para descobrir por que o padrão de referência foi comprometido,

Regra # 5: Não deixe acontecer de novo.

Os CAPAs que saem de uma investigação OOE devem abordar de maneira significativa as causas-raiz subjacentes do resultado OOE para que ações corretivas e preventivas apropriadas possam ser implementadas. Reciclar o analista raramente é suficiente para conseguir isso, mas é provavelmente um dos CAPAs mais comuns no caso de um erro de laboratório ser identificado. Em vez de dizer ao analista para "acertar" na próxima vez, faria mais sentido olhar para o treinamento inicial que foi entregue e descobrir se era adequado e se o erro poderia acontecer a outros analistas que passaram pelo mesmo treinamento. Repetir instâncias do mesmo problema é uma indicação clara de que um laboratório não abraçou uma oportunidade de melhoria. Bons laboratórios irão avaliar os CAPAs e avaliá-los quanto à eficácia.

Seguindo essas cinco regras, garantiremos que as investigações OOE sejam conduzidas de maneira científica e significativa, proporcionando a cada instância uma oportunidade genuína de melhoria. Os testes de hipóteses relacionar-se-ão com as evidências disponíveis e serão interpretados com clareza, as verdadeiras causas básicas subjacentes serão identificadas e CAPAs apropriadas serão postas em prática para corrigir o problema e evitar a recorrência.

Sobre o autor:

Oona McPolin é uma química analítica com mais de 20 anos de experiência, especializada na análise de produtos farmacêuticos. Através de sua consultoria, Morne Training Services Ltd., ela oferece cursos de treinamento e consultoria em tópicos relacionados a laboratório, incluindo validação e transferência de métodos, testes fora de especificação (OOS), integridade de dados, redução de erro humano e cromatografia líquida de alta performance (HPLC). ) análise. Ela também é uma experiente auditor de laboratórios analíticos para padrões de cGMP e um auditor líder certificado pela IRCA (Registro Internacional de Auditores Certificados).

McPolin é especialista ad hoc na Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde (EDQM), aconselhando novos capítulos na Farmacopeia Europeia relativos à validação de métodos através do grupo de trabalho da MG. Ela também é autora de dois livros, Uma Introdução à HPLC para Análise Farmacêutica e Validação de Métodos Analíticos para Análise Farmacêutica . Você pode contatá-la em info@mournetrainingservices.co.uk ou conectar-se com ela no LinkedIn .