Desenvolvimento Molecular Complex: O que você deve considerar cedo para evitar falhar mais tarde?

Fonte: Patheon, parte da Thermo Fisher Scientific

Por Andreas Stolle, PhD., Vice-presidente de Serviços de Desenvolvimento de Processos API e Peter Poechlauer, Gerente de Inovação

As inovações em ciência e tecnologia nas últimas décadas permitem que os cientistas criem fármacos muito mais avançados para a indústria atual. Como resultado, os pacientes legitimamente esperam medicação com menos efeitos colaterais e os médicos antecipam novas e melhores curas para doenças anteriormente não tratáveis. Essas expectativas exigem que novos fármacos ofereçam uma vantagem sobre as terapias existentes, que as empresas patrocinadoras devem comprovar em ensaios clínicos. No entanto, eles também aumentam as dificuldades do desenvolvimento de medicamentos, devido à complexidade adicional do ingrediente farmacêutico ativo (API) e ao sistema de liberação necessário para esses medicamentos. Encontrar um equilíbrio entre uma API complexa, sua formulação e sua síntese requer equipamentos, conhecimento e processos mais extensos do que aqueles normalmente necessários para o desenvolvimento tradicional de medicamentos.

Portanto, embora a complexidade dessas moléculas comece com sua química, qualquer empresa que entrar nesse espaço provavelmente descobrirá que os desafios se estendem muito além disso. Não entender e se preparar para eles no início do desenvolvimento pode resultar em gargalos que diminuem significativamente a produção e atrasam o tempo de comercialização de uma droga.

Química e além: definindo a complexidade dos produtos farmacêuticos atuais

Embora a complexidade dos produtos farmacêuticos atuais seja freqüentemente definida por sua química complicada, ela é na verdade composta de três áreas:

1. Química

Uma vez que um composto mostra eficácia, os cientistas devem chegar a uma rota de síntese aceitável. Isso é especialmente desafiador com os fármacos de hoje, devido à complexa estrutura química de novas APIs. Sua síntese inclui mais etapas químicas e intermediários potencialmente instáveis, reagentes perigosos e / ou condições de reação exigentes. Inicialmente, o foco de uma pequena empresa inovadora que busca uma dessas moléculas é estabelecer uma estrutura de chumbo em um organismo que produza um certo efeito farmacêutico. Eles fazem perguntas como: A estrutura de chumbo é absorvida e distribuída corretamente em um organismo? Como o metabolismo está funcionando? Como a excreção está funcionando?

À medida que começam a otimizar os leads, eles apresentam um candidato a medicamento com certas características estruturais e um padrão de substituição que alcança o efeito desejado. Até então, porém, todos os esforços foram feitos para descobrir como mostrar eficácia. Os químicos provavelmente sintetizaram apenas quantidades mínimas do material (isto é, miligramas), provavelmente usando métodos elaborados para isso. Pouca consideração foi colocada na formulação e ampliação, onde alguns dos maiores desafios e custos existem. Como os resultados clínicos do material produzido por uma rota anterior não podem ser perfeitamente aplicados ao material resultante de uma rota de larga escala, o resultado é um redesenho das sínteses químicas no final do processo. Isso acaba por atrasar o fornecimento de quantidades necessárias para os ensaios clínicos.

2. Propriedades da substância de droga

Como as substâncias medicamentosas de hoje são complexas, elas podem ter propriedades físicas exigentes que podem ser difíceis de controlar. As características físicas, como a solubilidade e a taxa de dissolução, devem ser determinadas muito cedo e devem ser determinadas em várias circunstâncias. As autoridades reguladoras também procurarão mostrar a você o controle dos atributos de qualidade química e física desejados do produto, conforme recebidos pelo paciente. Além disso, as propriedades dessas novas APIs criam novos riscos no manuseio de procedimentos, já que muitos têm “alta potência”. Isso significa que eles são ativos em doses muito pequenas, portanto as pessoas que fabricam eles devem ser protegidos para evitar qualquer contato com a substância. Uma potencial falta de estabilidade (isto é, durabilidade) faz com que as APIs se degradem facilmente quando em contato com certas condições ambientais, como umidade e calor. Portanto, cuidados especiais devem ser tomados ao processá-los durante a formulação.

É por isso que, depois que um composto mostra a eficácia, você deve concluir a exploração de rota para garantir que a síntese seja escalonável em todas as fases do projeto. Isso pode ser desafiador, pois a base para um processo eficiente, escalável e confiável é colocada em um momento em que é incerto se a droga alguma vez verá a data de lançamento. Considerações como a sustentabilidade do medicamento também devem ser feitas neste estágio. Isso inclui uma análise da eficiência com que as matérias-primas são usadas e se elas são ambientalmente aceitáveis ​​(por exemplo, evitar solventes halogenados, se possível).

Do ponto de vista de rentabilidade da sustentabilidade, você também deve garantir que o produto esteja apto para o futuro. Em outras palavras, como ela pode permanecer competitiva após o término da patente e como ela pode ser feita para atingir as metas de custo de assistência médica? Embora os custos da API durante os ensaios clínicos sejam extremamente altos, eles normalmente não são um foco, já que os volumes produzidos são muito pequenos. Uma vez lançado o produto, porém, a empresa originadora terá que pedir um preço alto pelo medicamento, a fim de pagar qualquer falha nos desenvolvimentos. O preço cai significativamente, porém, quando a droga se torna genérica e continua a cair até se tornar uma commodity, quando o preço é reduzido ainda mais. Ao analisar sua sustentabilidade antecipadamente, você pode estabelecer um processo que permita que sua empresa permaneça no mercado durante toda a vida do medicamento.

3. Necessidades de Formulação de Produtos Farmacêuticos

Novas APIs exigem conhecimento específico durante a formulação, que pode ser usado para identificar e prevenir reações adversas que podem encurtar o prazo de validade de um produto farmacêutico mais tarde. Um novo API pode não suportar as condições aplicadas em um processo de formulação convencional, e sua ação adequada em um paciente pode exigir sistemas específicos de administração de fármacos que conduzam um API à sua localização pretendida, como um tecido ou tumor alvo.

No final da Fase II, a rota de síntese e formulação deve ser bloqueada e os custos de API têm que ser substancialmente reduzidos, pois este será o processo usado para lançar o material. Todos os dados que seus cientistas criam nas Fases 0-II não devem mudar durante o desenvolvimento; caso contrário, você pode entrar em uma situação em que certos estudos precisam ser repetidos. Por exemplo, alterações no polimorfo podem causar alterações na solubilidade e, portanto, na farmacocinética, o que pode forçar a repetição de estudos. Uma maneira de gerenciar as complexidades dessas moléculas é ter múltiplas e diferentes disciplinas envolvidas no desenvolvimento para garantir que os fatores mais críticos sejam levados em consideração desde o início.

Colaboração e comunicação: as chaves para o sucesso a longo prazo

Existem muitos tipos diferentes de especialização envolvidos no desenvolvimento de medicamentos, e essas equipes de especialistas geralmente trabalham em silos. Além disso, muitas pequenas empresas que descobrem um novo conceito terapêutico não estão familiarizadas com os registros regulatórios, devido à sua experiência limitada com uma nova substância ativa. Os erros que podem ocorrer ao tentar levar sua descoberta do conceito para o suprimento comercial podem ser evitados combinando-se serviços de drogas e desenvolvimento farmacêutico. Trabalhando juntos, uma equipe de formulação e os químicos podem colaborar e trocar conhecimentos para desenvolver uma formulação que permita um fornecimento seguro de material durante os ensaios clínicos. Os cronogramas só podem ser cumpridos se uma empresa empregar técnicas avançadas de fabricação, análise e formulação de APIs (por exemplo, síntese de fluxo contínuo ou técnicas de separação cromatográfica em larga escala). Isso requer equipes que trabalham em paralelo com muitas disciplinas diferentes, contribuindo com seus conhecimentos. Muitos novos desenvolvedores de medicamentos pedem um processo de aprovação “acelerado”, já que suas APIs podem responder a uma necessidade farmacêutica urgente (por exemplo, uma cura contra bactérias multirresistentes encontradas em hospitais). Um novo medicamento pode falhar a qualquer momento durante os ensaios clínicos. Portanto, os desenvolvedores de novos medicamentos, muitos dos quais são pequenas empresas, relutam em gastar muito tempo e dinheiro, enquanto o destino de seu candidato clínico ainda é incerto. Muitos novos desenvolvedores de medicamentos pedem um processo de aprovação “acelerado”, já que suas APIs podem responder a uma necessidade farmacêutica urgente (por exemplo, uma cura contra bactérias multirresistentes encontradas em hospitais). Um novo medicamento pode falhar a qualquer momento durante os ensaios clínicos. Portanto, os desenvolvedores de novos medicamentos, muitos dos quais são pequenas empresas, relutam em gastar muito tempo e dinheiro, enquanto o destino de seu candidato clínico ainda é incerto. Muitos novos desenvolvedores de medicamentos pedem um processo de aprovação “acelerado”, já que suas APIs podem responder a uma necessidade farmacêutica urgente (por exemplo, uma cura contra bactérias multirresistentes encontradas em hospitais). Um novo medicamento pode falhar a qualquer momento durante os ensaios clínicos. Portanto, os desenvolvedores de novos medicamentos, muitos dos quais são pequenas empresas, relutam em gastar muito tempo e dinheiro, enquanto o destino de seu candidato clínico ainda é incerto.

No entanto, os problemas de formulação dos produtos atualmente desenvolvidos estão surgindo com maior freqüência, e a complexidade pode comprometer seu cronograma de desenvolvimento. Sua equipe deve aprender o máximo possível sobre uma API e um novo medicamento no início, independentemente da alta probabilidade de falha nos estágios iniciais do desenvolvimento de medicamentos. Deficiências no novo medicamento, como efeitos colaterais inesperados ou estabilidade insuficiente, podem se tornar visíveis tardiamente no desenvolvimento. O candidato a medicamento ou então falha ou retrabalho oneroso ou a repetição de ensaios clínicos é necessária. O tempo é especialmente precioso nesta fase, pois toda semana, mesmo dia, que um medicamento recém-lançado está sob proteção patentária permite que o originador peça um preço muito mais alto (para pagar pelo custo de desenvolvimento, incluindo falhas do candidato) do que depois do genérico .

Se uma empresa não procura conhecimento especializado externo para ajudar a desenvolver sua complexa molécula, ela deve buscar recursos, como as diretrizes do International Council for Harmonization (ICH), para reconhecer e se preparar para os desafios relacionados. Há também white papers da indústria por autoridades reguladoras descrevendo e propondo maneiras de lidar com certos obstáculos. Webinars e conferências que incluem partes compartilhando sua experiência no tratamento desses problemas também devem ser considerados. No entanto, se uma empresa decidir fazer parceria com uma CDMO para o desenvolvimento de medicamentos, procure uma que tenha uma infraestrutura de última geração para realizar a produção de substâncias e medicamentos, assim como as competências necessárias para enfrentar esses desafios.