Resolução ANVISA nº 1 de 29/07/2005
Norma Federal
Publicado no DO em 01 ago 2005
Autoriza ad referendum a publicação do Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade.
O Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso de suas atribuições e tendo em vista o disposto no art. 111, inciso II, alínea a do Regimento Interno da ANVISA aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, resolve:
Art. 1º Autorizar ad referendum, a publicação do Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade, em anexo.
Art. 2º Fica revogada a Resolução - RE nº 398, de 12 de novembro de 2004, publicada no Diário Oficial da União de 16 de novembro de 2004.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
ANEXO
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADEA estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem.
APLICABILIDADE
Guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos a fim de prever, determinar ou acompanhar o seu prazo de validade.
1. DEFINIÇÕES
ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO
Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar efeitos químicos e físicos prolongados em condições não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte.
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO
Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO
Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento.
LOTE
Quantidade de um produto obtido em um único processo ou série de processos, cujas características essenciais são a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados.
LOTE EM ESCALA PILOTO
Um lote de produto farmacêutico produzido por um processo totalmente representativo simulando o lote de produção industrial e estabelecido por uma quantidade mínima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade equivalente à capacidade mínima do equipamento industrial a ser utilizado.
PRAZO DE VALIDADE
Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidos.
TESTE DE ESTABILIDADE
Conjunto de testes projetados para obter informações sobre a estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas.
2. DISPOSIÇÕES GERAIS
2.1 O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil é determinado por um estudo de estabilidade de longa duração de acordo com os parâmetros definidos em tabela abaixo. Por ocasião do registro poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se aprovado o relatório de estudo de estabilidade de longa duração de 12 meses ou relatório de estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa duração com, conforme parâmetros definidos em tabela abaixo.
Forma Farmacêutica Condição de armazenamento * Embalagem Temperatura e umidade Acelerado ** Temperatura e umidade Longa Duração ** Sólido 15ºC -30ºC Semi-permeável 40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR Sólido 15ºC -30ºC Impermeável 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC Semi-sólido *** 15ºC -30ºC Semi-permeável 40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR Semi-sólido 15ºC -30ºC Impermeável 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC Líquidos *** 15ºC -30ºC Semi-permeável 40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR Líquidos 15ºC -30ºC Impermeável 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC Gases 15ºC -30ºC Impermeável 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC Todas as formas farmacêuticas 2ºC -8ºC Impermeável 25ºC ± 2ºC 5ºC ± 3ºC Todas as formas farmacêuticas 2ºC -8ºC Semi-permeável 25ºC ± 2ºC / 60 % UR ± 5% UR 5ºC ± 3ºC Todas as formas farmacêuticas -20 ºC Todas -20ºC ± 5ºC -20ºC ± 5ºC
* Qualquer recomendação de armazenamento em temperatura dentro destas faixas deve constar de bulas e rótulos. A temperatura recomendada não exime de que os testes de estabilidade sejam realizados com as temperaturas definidas nas duas últimas colunas da tabela.
** Os valores de temperatura e umidade são fixos e as variações são inerentes às oscilações esperadas pela câmara climática e por eventuais aberturas para retirada ou colocação de material.
*** Líquidos e semi-sólidos de base aquosa devem realizar o estudo com umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o valor da perda de peso deverá ser multiplicado por 3,0.
2.2 O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração de 24 meses de duração, protocolado na forma de complementação de informações ao processo. A presença desta documentação no processo é necessária para a renovação do registro.
2.3 O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem primária.
2.4 Os produtos importados a granel devem descrever nos seus rótulos a data de fabricação, a validade e a condição de armazenamento até a execução da embalagem primária para serem liberados pela autoridade sanitária de portos e aeroportos. O estudo será avaliado durante a inspeção na empresa fabricante.
2.5 Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser realizados no exterior de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução. Nos caso de produtos importados a granel, o prazo de validade deve levar em consideração o tempo máximo de armazenamento até a execução da embalagem primária.
2.6 Para produtos importados, a granel ou em embalagem primária, os estudos de estabilidade de acompanhamento devem ser realizados em solo brasileiro de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução.
2.7 Estudos adicionais, tais como fotoestabilidade que se façam pertinentes de acordo com as propriedades do produto em questão, poderão ser necessárias para a comprovação da estabilidade de produtos farmacêuticos. Nestes casos sugerimos seguir recomendação técnica disponível no portal da Anvisa. A não apresentação de estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada de justificativa técnica com evidência científica de que o(s) ativos(s) não sofre(m) degradação em presença de luz ou de que a embalagem primária não permite a passagem de luz.
2.8 É facultado utilizar modelos reduzidos de plano de estudo de estabilidade, baseados nos princípios estabelecidos na recomendação técnica disponível no portal da Anvisa.
2.9 Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:
Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária
Número do lote para cada lote envolvido no estudo
Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados
Aparência
Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma.
Data de início do estudo
Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente
Limites microbianos
Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:
Dissolução
Dureza
Para as formas farmacêuticas líquídas e semi-sólidas, a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:
pH
Sedimentação pós agitação em suspensões
Claridade em soluções
Separação de fase em emulsões e cremes
Perda de peso em produtos de base aquosa
2.10. Para fins de prazo de validade provisório de 24 meses será aprovado o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que apresentar variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações. Caso as variações de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses. O doseamento no momento zero não pode ultrapassar as especificações do produto de acordo com farmacopéias reconhecidas pela Anvisa ou, na ausência de informação farmacopeica, com método validado de acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos. Caso a especificação farmacopeica e/ou proveniente de método validado permitir que o momento zero seja acima de 10% do declarado a variação da queda será analisada caso a caso.
2.11. Para fins de prazo de validade definitivo, somente será aprovado o relatório de estabilidade que apresentar a variação do doseamento dos princípios ativos dentro das especificações farmacopeicas e/ou proveniente de método validado do produto de acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos, e mantidas as demais características do produto.
2.12. Em caso de produtos que requeiram reconstituição ou diluição deve-se apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois da reconstituição, nas condições de armazenamento determinadas. Os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para reconstituição do produto farmacêutico. Se existir a opção de mais de um diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o produto farmacêutico reconstituído menos estável.
2.13. Em caso de comprimidos efervescentes deve-se apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto remanescente mantém a sua estabilidade depois da abertura da embalagem primária nas condições de armazenamento determinadas. Estes estudos devem ser realizados com os parâmetros e testes definidos por esta Resolução.
2.14. Excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservação sejam inferiores a 25ºC e de uso exclusivo em hospitais e clínicas médicas, serão aceitos estudos de estabilidade nas condições especificadas para Zona II (25ºC/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o produto não suporta as condições estabelecidas nesta Resolução. Entretanto o titular do registro do produto deve assegurar a conservação recomendada durante o transporte e a distribuição.
3. SELEÇÃO DE LOTES
3.1. Para fins de registro e alterações pós-registro, nos estudos de estabilidade acelerado e longa duração: um ou três lotes, de acordo com as normas legais e regulamentares pertinentes.
3.2. Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do processo de fabricação, tanto em escala piloto quanto escala industrial.
3.3. Para os produtos cuja concentração do princípio ativo esteja na ordem de dosagem abaixo de 0.99 miligramas por unidade posológica, não serão permitidos lotes pilotos com quantitativos diferentes dos lotes industriais. Não aplicável a soluções.
3.4. Os estudos de acompanhamento deverão ser realizados nas condições climáticas preconizadas neste Guia. A amostragem deve seguir os parâmetros abaixo descritos:
a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano.
b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano.
c) Para produtos com diferentes concentrações e formulações proporcionais, poderá ser utilizado como critério de escolha, aquele que apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano.
3.5. O estudo de acompanhamento somente poderá ser realizado se o produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração. Caso ocorra qualquer alteração no produto deverá ser realizado novo estudo de estabilidade de longa duração conforme preconizado neste Guia.
4. FREQÜÊNCIA DOS TESTES
4.1. Estudo acelerado: 0,3 e 6 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero.
4.2. Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas, apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero.
4.3. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade, relatório que deve ser disponibilizado no momento da inspeção.
5. DA ADEQUAÇÃO
5.1. É obrigatória a apresentação de estudos de estabilidade no momento da primeira renovação de registro após a publicação desta Resolução caso este estudo não conste do dossiê do registro, mesmo que conduzidos de acordo com os parâmetros vigentes quando do início dos estudos.
5.2. A Anvisa aceitará até 31 de julho de 2007, no momento do registro, pós-registro ou da renovação de registro, estudos de estabilidade de longa duração que já estejam em andamento com o parâmetro de umidade abaixo de 75%. Entretanto as câmaras climáticas devem ser re-qualificadas para umidade de 75% a partir da data de publicação desta Resolução. Fica a critério da empresa reiniciar ou não estes estudos.
5.3. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido realizados somente com parâmetros de umidade distintos do definido nesta Resolução, as empresas deverão na primeira renovação de registro após 1º de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de acompanhamento em um lote, de acordo com esta Resolução. Para produtos que atendam a esta circunstância, o momento da renovação é entre 1º de agosto de 2007 e 31 de julho de 2008 e já tenham validade igual ou superior a 36 meses, é possível aprovar um período de validade de 36 meses com a apresentação de estudos de no mínimo de 24 meses.
5.4. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido realizados com parâmetros de temperatura e umidade distintos do definido nesta Resolução, as empresas deverão na primeira renovação de registro após 1º de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de longa duração de 12 meses, ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do respectivo estudo de longa duração de acordo com esta Resolução. Caso as condições de estabilidade não forem comprovadas na submissão da renovação de registro, a empresa deverá solicitar suspensão de comercialização para manter o registro, caso contrário o registro não será renovado.
5.5. Casos os estudos de longa duração, realizados através das condições desta Resolução, comprovem um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa deverá imediata e provisoriamente implementar e solicitar alteração pós-registro para alteração de prazo de validade com base nos dados obtidos.
ESTUDO DE ESTABILIDADE PARA PEDIDO DE REGISTRO E PÓS-REGISTRO
DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS E SIMILARES
Polianna Alves de Castro*
Izabela Chinchilla**
Resumo: O estudo de estabilidade de medicamentos é um parâmetro imprescindível para avaliar o
comportamento do produto em determinado espaço de tempo, frente a condições ambientais a que possa ser
submetido, desde a fabricação até o término de validade.
Este estudo fundamenta-se não só apenas no cumprimento de exigências legais, mas, igualmente na preocupação
com o bem estar do paciente para o qual o medicamento se destina, uma vez que, a degradação do produto
instável pode levar a formação de compostos tóxicos, perda de atividade, o que pode conduzir a uma falha
terapêutica, resultando em morte.
No Brasil, os estudos de estabilidade devem ser realizados segundo o Guia para Realização de Estudos de
Estabilidade, publicada na Resolução – RE n°01, de 29 de julho de 2005. O presente trabalho visa avaliar o
estudo de estabilidade de comprimidos conforme preconizado na legislação brasileira.
Palavras-chave: Estudo de Estabilidade, Medicamentos.
STABILITY STUDY FOR APPLICATION OF REGISTRATION AND POST-REGISTRATION OF
GENERIC AND SIMILAR MECIDICINES
Abstract: The stability study of medicines is an essential parameter to evaluate product behavior in a
given period of time, compared to the environmental conditions to which it may be subjected, from
manufacturing to the end of validity. This study is based not just to fulfill legal requirements, but also regards to
patient wellbeing, for whom the product is intended, since, product degradation can lead to a formation of toxic
compounds, activity loss, which may lead to a therapeutic failure, resulting in death. In Brazil, the stability study
should be conducted according to Stability Study Guideline, published in resolution – RE nº 01, of July 29,
2005. This study aims to evaluate the stability study of tablets as recommended by Brazilian Legislation.
Keywords: Stability Study, Medicines.
___________________________________________
* Farmacêutica e Bioquímica pela Universidade Paulista –
UNIP
E-mail: castro.polianna@hotmail.com
__________________________________________
** Orientadora - Especialista em Vigilância Sanitária e
Epidemiologica – UNAERP Ribeirão Preto
Professora de pós- graduação no Instituto de Estudos
Farmacêuticos
E-mail: fernanda.junges@saude.gov.br
1.0 INTRODUÇÃO
A Organização Mundial de Saúde (OMS) define estabilidade farmacêutica como a
capacidade do produto farmacêutico manter suas propriedades químicas, físicas,
microbiológicas e biofarmacêuticas dentro dos limites especificados durante todo o seu prazo
de validade (WHO, 1996).
Segundo a RE nº. 01, de 2005 a estabilidade de produtos farmacêuticos depende de
fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio
produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes
farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e
propriedades dos materiais de embalagem.
O estudo acelerado é projetado para aumentar a velocidade de degradação química
e/ou alterações físicas no produto farmacêutico pela utilização de condições drásticas de
armazenamento, com o propósito de monitorar as reações de degradação e estimar o prazo de
validade nas condições normais de armazenamento (BRASIL, 2005; MERCOSUL, 1996).
Conforme a definição da RE nº. 01, de 2005 o estudo de estabilidade de longa duração
é aquele projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e
microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de
validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de
validade e recomendar as condições de armazenamento.
Em outras palavras, pode-se dizer que os resultados obtidos do estudo acelerado
somados aos resultados preliminares do estudo de longa duração são usados para avaliação
dos efeitos físicos e químicos obtidos no produto farmacêutico quando o mesmo é exposto em
condições fora das estabelecidas no rótulo. Também se pode dizer que o estudo de longa
duração confirma o prognóstico dado pelo estudo acelerado.
No Brasil, o estudo de estabilidade de longa duração é realizado à temperatura de 30ºC
± 2ºC e umidade de 75%UR ± 5%UR e o estudo de estabilidade acelerado à 40ºC ± 2ºC e
75%UR ± 5%UR.
O estudo de estabilidade de acompanhamento é aquele realizado para verificar que o
medicamento mantém suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de
acordo com os dados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração. O estudo de
acompanhamento só deverá ser realizado após a conclusão do estudo de estabilidade de longa
duração, não havendo nenhum tipo de alteração do produto, como por exemplo, alteração de
processo de produção, material de embalagem primária, etc.
CINÉTICA QUÍMICA
A determinação da estabilidade e do prazo de validade de fármacos e medicamentos
baseia-se na cinética de reação, isto é, no estudo da velocidade de degradação e do modo
como essa velocidade é influenciada pela concentração dos reagentes, excipientes e outras
substâncias químicas que possam estar presentes e por fatores como pressão, luz, umidade e
temperatura (NUDELMAN, 1975; PRISTA et al, 1990).
De acordo com ANSEL e colaboradores (1999) as reações de degradação em produtos
farmacêuticos ocorrem com velocidade definida e são de natureza química, portanto ao
considerar a estabilidade química de um produto farmacêutico, é preciso conhecer a ordem e a
velocidade de reação. A expressão da velocidade da reação é uma descrição da concentração
do fármaco com relação ao tempo. Em geral, as reações de degradação de produtos
farmacêuticos são de ordem zero e de primeira ordem e, mais raramente, de segunda ordem.
As reações de ordem zero ocorrem quando a degradação do fármaco independe da
concentração de reagentes e é constante em relação ao tempo. Neste caso, diz-se que a
velocidade é de ordem zero. As reações de primeira ordem ocorrem quando a degradação do
fármaco é diretamente proporcional à concentração remanescente em relação ao tempo. As
reações de segunda ordem ocorrem quando a velocidade de reação é proporcional a dois
reagentes.
Algumas reações de degradação obedecem a uma cinética de pseudo primeira ordem
ou de ordem zero aparente. Uma reação de pseudo primeira ordem ocorre quando dois ou
mais reagentes estão envolvidos na reação, entretanto, a concentração de um dos reagentes é
muito mais elevada. Uma reação pode ser considerada como de ordem zero aparente quando,
se de primeira ordem, transcorrer em solução saturada, como pode ser observado em
suspensões. Neste caso, à medida que o fármaco se decompõe na solução, mais fármaco é
liberado das partículas suspensas, de modo que a concentração permanece constante.
Reações de degradação de produtos farmacêuticos que seguem uma cinética superior a
de segunda ordem são raras e complexas.
Quando a degradação ocorre com passos intermediários, com reações paralelas ou
reversíveis, tem-se uma cinética complexa. Neste caso, a degradação de uma substância pode
ter vários passos intermediários ou seguir mais de um caminho, como a degradação da
vitamina A, que sofre hidrólise e isomerização. (NUDELMAN, 1975).
FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESTABILIDADE DE FÁRMACOS E
MEDICAMENTOS
A estabilidade de um fármaco e de um medicamento (forma farmacêutica) pode ser
afetada por vários fatores. Alguns fatores que exercem grande influência na estabilidade dos
produtos farmacêuticos são a temperatura, umidade, luz, gases atmosféricos, embalagem,
entre outros.
TEMPERATURA
A temperatura é o mais importante dentre os fatores ambientais envolvidos na
degradação de produtos farmacêuticos, uma vez que, na maioria dos casos, a velocidade de
degradação química aumenta com o aumento da temperatura e não existe um
acondicionamento capaz de protegê-los dos efeitos do calor (KOMMANDABOYANA e
RHODES, 1999). A influência da temperatura pode ser reduzida pela correta seleção da forma
de armazenamento: em temperatura ambiente, sob refrigeração ou congelamento.
UMIDADE
A umidade é outro fator ambiental que exerce grande influência na estabilidade de
produtos farmacêuticos. Não só os fármacos higroscópicos são sensivelmente degradados pela
umidade relativa (UR) do ar, mas também fármacos não higroscópicos sofrem fenômenos de
alteração, principalmente quando a umidade é associada aos efeitos da temperatura.
A umidade pode promover reações de hidrólise e afetar a cinética de degradação de
fármacos com ácido ascórbico, aspirina, vitamina A e cloridrato de ranitidina. A umidade
também exerce influência na estabilidade de medicamentos sólidos ou semi-sólidos. A
influência deste fator, no entanto, pode ser reduzida pela utilização de embalagens
impermeáveis ou pela adição de saches com dessecante ao recipiente de acondicionamento.
LUZ
A luz é outro fator ambiental que em determinados comprimentos de onda pode
fornecer a energia necessária para desencadear reações de degradação tais como oxidação e
redução, rearranjo de anéis, polimerização, rupturas de ligações, isomerizações e
racemizações e promover a instabilidade farmacêutica. A utilização de embalagens âmbar,
resistentes à luz, pode minimizar os efeitos da luz sobre produtos farmacêuticos.
Diversas reações ativadas pela luz têm velocidade constante e de ordem zero e no
processo fotoquímico é essencial que a energia emitida pela luz seja absorvida pela molécula
em estudo, pois somente podem ser fotoquimicamente eficientes radiações que um
determinado sistema possa absorver – Lei de Grottuss-Draper (EV, 1997; LACHMAN et al,
2001; NUDELMAN, 1975).
GASES ATMOSFÉRICOS
Dentre os gases atmosféricos, o oxigênio é o que tem maior participação nos processos
de degradação química de fármacos. A degradação química promovida pela oxidação pode ser
reduzida pela remoção do ar contido no interior do recipiente de acondicionamento, seja por
seu preenchimento total com o produto ou pela substituição do oxigênio por nitrogênio
(FIGUEIREDO e LAPORTA, 2003).
MATERIAL DE EMBALAGEM
Outros fatores que podem influenciar na estabilidade de um medicamento são os
componentes da embalagem primária do produto.
Segundo o Lachman, embalagens defeituosas podem comprometer a estabilidade da
maioria dos medicamentos. Consequentemente é essencial que a escolha dos materiais de
embalagem, para um determinado produto, possa ser feita exclusivamente após uma avaliação
adequada da influência desses materiais sobre a estabilidade do produto e sobre a eficácia do
recipiente em proteger o medicamento durante o armazenamento prolongado sob condições
ambientais variáveis de temperatura, umidade e luz. Os materiais usados mais frequentemente
como componentes de recipientes para preparações farmacêuticas são o vidro, o plástico, o
metal e a borracha.
PRINCÍPIOS E DIRETRÍZES PARA O ESTUDO DE ESTABILIDADE
Além da comprovação do prazo de validade do produto, o estudo de estabilidade de
um produto é de fundamental importância para a complementação da documentação exigida
pelos órgãos reguladores (ANVISA, FDA, etc.) durante a petição de vários processos, como
por exemplo, pedido de registro de medicamento (genérico, similar ou inovador), alterações
pós-registro, entre outros.
No Brasil, a ANVISA publicou a RE nº. 01, de 29 de Julho de 2005, a qual se trata de
um guia para a realização de estudos de estabilidade. É através deste guia que temos as
diretrizes para o estudo de estabilidade.
Vale ressaltar que o estudo de estabilidade faz parte do Desenvolvimento
Farmacotécnico, uma vez que, tal estabilidade é realizada desde o piloto de bancada para a
definição da formulação a ser registrada, passando pelo lote-piloto e após o deferimento junto
à ANVISA, a indústria farmacêutica terá o direito de produzir o medicamento em escala
industrial para a comercialização. Em outras palavras, o estudo de estabilidade é realizado
desde o desenvolvimento do medicamento até possíveis confirmações do prazo de validade ou
durante alguma alteração do produto após o registro do mesmo.
Segundo a ANVISA o Teste de Estabilidade é o conjunto de testes projetados para
obter informações sobre a estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de
validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas
(BRASIL, 2005).
O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil é determinado por
um estudo de estabilidade de longa duração com os parâmetros definidos em tabela abaixo.
Por ocasião do registro poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se
aprovado o relatório de estudo de estabilidade de longa duração de 12 meses ou relatório de
estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do
estudo de longa duração, conforme parâmetros definidos em tabela abaixo (RE nº. 01, de
29/07/2005).
Forma Farmacêutica Condição de armazenamento * Embalagem Temperatura e umidade Acelerado ** Temperatura e umidade Longa Duração ** Sólido 15ºC -30ºC Semi-permeável 40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR Sólido 15ºC -30ºC Impermeável 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC Semi-sólido *** 15ºC -30ºC Semi-permeável 40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR Semi-sólido 15ºC -30ºC Impermeável 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC Líquidos *** 15ºC -30ºC Semi-permeável 40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR Líquidos 15ºC -30ºC Impermeável 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC Gases 15ºC -30ºC Impermeável 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC Todas as formas farmacêuticas 2ºC -8ºC Impermeável 25ºC ± 2ºC 5ºC ± 3ºC Todas as formas farmacêuticas 2ºC -8ºC Semi-permeável 25ºC ± 2ºC / 60 % UR ± 5% UR 5ºC ± 3ºC Todas as formas farmacêuticas -20 ºC Todas -20ºC ± 5ºC -20ºC ± 5ºC
Tabela 3 – Condições para Estudo de Estabilidade (Fonte: ANVISA, JUL/2005)
Através da tabela acima, pode-se entender que os parâmetros de temperatura e
umidade a serem utilizados durante o estudo de estabilidade dependem da forma
farmacêutica, da condição de armazenamento e da embalagem do medicamento.
Por exemplo,
para um medicamento sólido que é armazenado a um temperatura de 15ºC a 30ºC e que tenha
uma embalagem semi-permeável os parâmetros de temperatura e umidade utilizadas durante o
estudo de estabilidade de Longa Duração é 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR.
Para obter sempre estes parâmetros durante o estudo de estabilidade a indústria
farmacêutica deverá obter uma câmara climática, a qual deverá ser qualificada.
O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de
estabilidade de longa duração de 24 meses de duração, protocolado na forma de
complementação de informações ao processo. A presença da documentação no processo é
necessária para a renovação do registro (RE nº. 01, de 29/07/2005).
Após o deferimento do registro do medicamento, o estudo de estabilidade deverá ser
continuado até o prazo de validade do produto (24 meses) para a confirmação junto à
ANVISA como forma de complementação do processo, sendo necessário para o processo de
renovação do registro. Em outras palavras, o prazo de validade do produto somente será
comprovado após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração, comprovando
assim a inalteração química ou física do produto.
Segundo a descrição da RE nº 01, de 29 de Julho de 2005:
“Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma
farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou
justificativa técnica de ausência:
Descrição do produto com respectiva especificação da
embalagem primária
Número do lote para cada lote envolvido no estudo
Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados
Aparência
Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma.
Data de início do estudo
Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
Quantificação de produtos de degradação e método analítico
correspondente
Limites microbianos
Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as
seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:
Dissolução
Dureza
Para as formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas, a empresa deve
acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de
ausência:
pH
Sedimentação pós agitação em suspensões
Claridade em soluções
Perda de peso em produtos de base aquosa (BRASIL, 2005)”.
Para qualquer processo junto à ANVISA, a qual exige a apresentação de estudos de
estabilidade, deverão ser enviados todos os resultados dos parâmetros e informações descritas
acima ou a justificativa técnica de ausência, dependendo da forma farmacêutica do produto a
ser protocolizado.
Para fins de prazo de validade provisório de 24 meses será aprovado o relatório de
estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que apresentar variação menor ou
igual a 5,0% do valor da análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações. Caso
as variações de doseamento estejam entre 5,1 % e 10,0 % no estudo de estabilidade acelerado,
o prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses (RE nº. 01,
de 29/07/2005).
Em outras palavras, a indústria farmacêutica deverá enviar o relatório de estabilidade
acelerado ou de longa duração de 12 meses para o prazo de validade provisório. Vale ressaltar
que o doseamento (teor da substância ativa) não poderá ultrapassar uma variação de 5,0 % em
relação ao resultado inicial (liberação do lote) do estudo, ou seja, se o resultado de teor de
liberação de um lote foi de 100,0 %, os resultados de estabilidade não poderão ultrapassar o
limite de 5,0 %, podendo variar até o resultado de 95,0 %. Caso os resultados de estabilidade
apresentem uma variação entre 5,1 % e 10,0 % no estudo de estabilidade acelerado, o prazo
de validade será reduzido pela metade. Abaixo será apresentado um relatório de estudo de
estabilidade que não apresentou variação do teor maior que 5,0 % em relação ao resultado de
liberação do lote.
Para a obtenção do prazo de validade definitivo, os resultados de doseamento dos
princípios ativos deverão cumprir as especificações durante o período de estudo do produto,
independentemente se o prazo de validade do produto seja de 24 meses, 36 meses, 48 meses e
assim sucessivamente.
Quando se tratar de produtos que requeiram reconstituição ou diluição deverão ser
apresentadas informações iniciais e finais para a comprovação da estabilidade do produto
após a reconstituição, devendo ser utilizado o diluente menos estável, caso tenha mais de um
diluente para o medicamento.
Para a seleção de lotes para os processos de registro ou pós registro, deverão ser
utilizados um ou três lotes, conforme a legislação exigida para a petição a ser protocolizada.
Lembrando que os lotes a serem testados deverão ser representativos do processo de
fabricação tanto em escala piloto quanto em escala industrial.
Após a realização do estudo de estabilidade de Longa Duração, caso o medicamento
apresente-se aprovado para tal estudo, deverá ser realizado o estudo de estabilidade de
acompanhamento, o qual deverá ser respeitado os seguintes critérios para a amostragem do
produto, conforme descrito na RE nº. 01, de 29 de Julho de 2005:
“(a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano.
(b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano.
(“c) Para produtos com diferente concentrações e formulações
proporcionais, poderá ser utilizado como critério de escolha, aquele
que apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano (BRASIL,
2005)”.
Para a realização do estudo de estabilidade de acompanhamento o produto não poderá
sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração, sendo
que se houver alguma alteração deverá ser realizado um novo estudo de estabilidade.
Para a freqüência dos testes de estabilidade a RE nº.01, de 29 de Julho de 2005,
apresenta o seguinte:
“Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de
produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando
aplicável). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses
comparativo ao momento zero.
Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para
doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução
(quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas,
apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao
momento zero.
Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados
todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade, relatório
que deve ser disponibilizado no momento da inspeção (BRASIL,
2005)”.
Para as demais análises não citadas acima, como os testes de esterilidade e pirogênio,
dureza, poderão ser realizados no primeiro e no último mês do estudo de longa duração. Caso
a indústria queira aumentar o prazo de validade do produto, todos os testes deverão também
ser realizados durante o último mês do prazo de validade de interesse.
OBJETIVO GERAL
Discutir o estudo de estabilidade, conforme preconizado na Resolução nº 01, de 09 de
julho de 2005. (ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária).
OBJETIVO ESPECÍFICO
Mostrar todos os caminhos a serem seguidos durante o estudo de estabilidade de
comprimidos para que o mesmo tenha um prazo de validade que comprove sua qualidade,
desde a produção até a ingestão concomitante do paciente.
Apresentar etapas cruciais como técnica de fabricação, fabricante de matéria-prima e
as análises durante as frequências do estudo são apresentadas para que se avaliem as
interferências de fatores intrínsecos e extrínsecos durante a estabilidade do produto.
Avaliar também a forma em que o produto é analisado, bem como todos os métodos
analíticos adotados para o produto não deixando de ter reprodutibilidade, exatidão,
especificidade/seletividade, linearidade e robustez das análises realizadas durante o estudo.
O conteúdo estudado no produto para a detecção de possíveis falhas ou desvios
durante o processo de produção, escolha do fabricante de matéria-prima, formulação e
métodos analíticos adotados para o produto.
MATERIAIS E MÉTODOS
Para realização do estudo estabilidade, as amostras de Gabapentina 40 mg
comprimido, Dipirona sódica 500 mg comprimido e Loratadina 10 mg comprimido foram
armazenadas em câmaras climáticas, devidamente qualificadas, sob as seguintes condições de
temperatura e umidade: estudo acelerado (40ºC ± 2ºC / 75% ± 5% UR) e estudo de longa
duração e acompanhamento (30ºC ± 2º C/75% ± 5% UR).
Em cada tempo de análise, preconizado pela RE nº 01/2005, foram realizados os
testes de dureza, dissolução, teor e aspecto. Para a determinação de teor dos apontados
produtos, aplicaram-se métodos farmacopêicos e, na sua ausência, metodologias devidamente
validadas de acordo com RE 899/2003.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Através dos princípios e diretrizes descritos anteriormente, pode-se ter como exemplos
as seguintes situações durante o estudo de estabilidade de medicamentos.
Resultado 1:
Relatório de Estabilidade Longa Duração
Lote:
Produto: 24 meses
Emb.Primária: 24 meses
Fabricante: 01/2007
Aparência:
Frequência Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses 24 meses
Ensaio Especificação 25/01/2007 25/04/2007 25/07/2007 25/10/2007 25/01/2008 25/07/2008 25/01/2009
Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo
Dureza Mínimo 3.0 Kp 6.10 Kp * * * * * 5.08 Kp
Dissolução Q ≥ 75% em 45 minutos 98.57% 99.65% 97.48% 96.25% 95.41% 96.39% 96.16%
Teor 95.0% a 105.0% 101.26% 100.89% 99.87% 99.51% 100.89% 98.49% 98.32%
Data 26/01/2007 25/04/2007 28/07/2007 26/10/2007 25/01/2008 25/07/2008 26/01/2009
* Não se aplica
Relatório de Estabilidade Acelerado
Lote:
Produto: 24 meses
Emb.Primária: 24 meses
Fabricante: 01/2007
Aparência:
Frequência Inicial 3 Meses 6 Meses
Ensaio Ativo/Espec. 25/01/2007 25/04/2007 25/07/2007
Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo
Dureza Mínimo 3.0 Kp 6.10 Kp * 4.99 Kp
Dissolução Q ≥ 75% em 45 minutos 98.57% 96.24% 95.16%
Teor 95.0% a 105.0% 101.26% 99.48% 97.89%
Data 26/01/2007 25/04/2007 28/07/2007
* Não se aplica
Umidade: 75% UR ± 5%
Lt Ativo: 125489635 Data de Fabricação:
Comprimido circular de cor branca Tamanho do lote: 150.000 comprimidos
Condição: Temperatura 40°C ± 2° C
Data de Fabricação:
Comprimido circular de cor branca
Bayer Química Lt Ativo: 125489635
Tamanho do lote: 150.000 comprimidos
PVDC Cristal e Alumínio 0.025mm Validade Efetiva:
Bayer Química
Condição: Temperatura 30°C ± 2° C
Dipirona Sódica 500mg comprimido
049871
Tempo de Estudo:
PVDC Cristal e Alumínio 0.025mm Validade Efetiva:
Equipamento: Planetária
Umidade: 75% UR ± 5%
Equipamento: Planetária
Tempo de Estudo:
049871
Dipirona Sódica 500mg comprimido
Este estudo de estabilidade trata-se de um medicamento da forma farmacêutica
comprimido simples, onde todos os resultados apresentam-se de acordo com as
especificações. Não houve nenhuma alteração ou variação nos resultados de teor
(doseamento) acima de 5% quando comparados ao resultado de liberação (inicial) tanto no
estudo Acelerado (6 meses) quanto no estudo de Longa Duração (24 meses), conforme
preconizado na RE nº.01, de 29/07/2005.
Resultado 2:
Relatório de Estabilidade Longa Duração
Lote:
Produto: 24 meses
Emb.Primária: 24 meses
Fabricante: 05/2007
Aparência:
Frequência Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses 24 meses
Ensaio Especificação 15/05/2007 15/08/2007 15/11/2007 15/02/2008 15/05/2008 15/11/2008 15/05/2009
Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo
Dureza Mínimo 3.0 Kp 5.70 Kp * * * * * 4.86 Kp
Dissolução Q ≥ 80% em 60 minutos 100.58% 101.48% 100.69% 100.25% 98.65% 100.49% 99.31%
Teor 90.0% a 110.0% 102.44% 102.21% 102.78% 101.32% 100.89% 99.24% 98.76%
Substâncias
Relacionadas Absorbância < 0.20 0.0938 0.1147 0.1055 0.1609 0.1497 0.0843 0.1279
Data 15/05/2007 17/08/2007 18/11/2007 15/02/2008 15/05/2008 16/11/2008 16/05/2009
* Não se aplica
Relatório de Estabilidade Acelerado
Lote:
Produto: 24 meses
Emb.Primária: 24 meses
Fabricante: 05/2007
Aparência:
Frequência Inicial 3 Meses 6 Meses
Ensaio Ativo/Espec. 15/05/2007 15/08/2007 15/11/2007
Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo
Dureza Mínimo 3.0 Kp 5.70 Kp * 4.92 Kp
Dissolução Q ≥ 80% em 60 minutos 100.58% 98.65% 94.24%
Teor 90.0% a 110.0% 102.44% 99.12% 96.24%
Substâncias
Relacionadas Absorbância < 0.20 0.0938 0.1561 0.1803
Data 15/05/2007 17/08/2007 18/11/2007
* Não se aplica
Condição: Temperatura 30°C ± 2° C Umidade: 75% UR ± 5%
Equipamento: Leito Fluidizado
Condição: Temperatura 40°C ± 2° C Umidade: 75% UR ± 5%
PVC Branco e Alumínio 0.025mm
Lt Ativo: 147858510 Data de Fabricação:
Comprimido circular de cor branca com vinco Tamanho do lote: 200.000 comprimidos
Data de Fabricação:
Comprimido circular de cor branca com vinco
Globe Química Lt Ativo: 147858510
Tamanho do lote: 200.000 comprimidos
Gabapentina 40mg comprimido
03254
Tempo de Estudo:
PVC Branco e Alumínio 0.025mm Validade Efetiva:
Equipamento: Leito Fluidizado
Validade Efetiva:
Globe Química
Tempo de Estudo:
03254
Gabapentina 40mg comprimido
O estudo de estabilidade acima mostra que o resultado de teor (doseamento) durante a
análise de seis meses do estudo acelerado apresentou uma variação maior que 5% quando
comparado ao resultado inicial, ou seja, neste caso, se o estudo de longa duração não estivesse
concluído, o prazo de validade provisório do produto seria reduzido pela metade (12 meses).
Sendo assim, optou-se pela avaliação do produto durante os 24 meses e observou-se que o
teor permaneceu dentro da faixa especificada (90,0% a 110%) com variações menores que
5%, logo, o prazo de validade de 24 meses foi comprovado.
Resultado 3:
Relatório de Estabilidade de Acompanhamento
O estudo apresentado acima aborda um estudo de acompanhamento, onde os testes
foram realizados anualmente à fabricação do medicamento. Os resultados apresentaram-se
satisfatórios, ou seja, não exibiram grandes variações quando comparados ao resultado inicial
(liberação do lote), confirmando assim a boa estabilidade do produto.
3.0 CONCLUSÃO
Com o vasto crescimento do mercado farmacêutico mundial, as indústrias
farmacêuticas visam grandes lucros e retornos à cerca de seus investimentos. Quando se fala
em investimentos, logo se pensa em aumento do capital disponível para o desenvolvimento de
medicamentos novos, genéricos e similares, ou seja, há um aumento do portfólio da empresa
para que haja uma maior competitividade no mercado.
Através dos investimentos disponibilizados para o desenvolvimento de medicamentos
há sempre uma preocupação em torno da eficácia, segurança e toxicidade a serem lançados no
mercado.
O lançamento dos medicamentos no mercado depende de vários testes exigidos pelos
órgãos regulamentadores, como ANVISA, FDA, entre outros. Um dos itens exigidos por tais
órgãos é o estudo de estabilidade de medicamentos, o qual deverá ser realizado com o
objetivo de comprovar o prazo de validade do produto farmacêutico.
Durante o estudo de estabilidade de medicamentos genéricos e similares há uma série
de evidências durante a etapa de desenvolvimento do produto, as quais devem ser avaliadas
para que o medicamento seja eficaz e seguro.
Existem várias avaliações em torno do estudo de estabilidade, entre elas, pode-se dizer
que os parâmetros utilizados para os testes de estabilidade, o fabricante utilizado para o
produto (Se é qualificado ou não), o processo de produção adotado para o medicamento, bem
como todos os equipamentos a serem utilizados durante esta etapa do produto, o material de
embalagem a ser utilizado, entre outros são de fundamental importância para a conclusão de
um estudo de estabilidade.
Através das diversas legislações preconizadas para os processos de registro e pósregistro,
pode-se conduzir um estudo de estabilidade e fotoestabilidade de maneira correta,
evitando exigências e questionamentos do órgão regulamentador.
Para uma boa avaliação da estabilidade de um medicamento devem-se cumprir todos
os itens preconizados nas legislações, ou seja, seguir todos os parâmetros exigidos e
publicados para o produto pretendido, procurando sempre respeitar as datas, frequências dos
testes, metodologia adotada e também seguir todo o protocolo de qualificação de
fornecedores/fabricantes, de equipamentos para a estabilidade, validação de processo, entre
outros.
O estudo de estabilidade mostra como o produto reage às condições de temperatura e
umidade que é exposto. Em outras palavras, qualquer alteração nos parâmetros analisados
durante o estudo, como o aspecto, teor, dissolução, substâncias relacionadas, produtos de
degradação, dureza, contagem microbiológica, esterilidade, pirogênios, etc. pode evidenciar
que o produto é estável ou não-estável durante o prazo de validade proposto.
Através deste trabalho, conclui-se que durante o pedido de registro ou pós-registro de
um medicamento o estudo de estabilidade é de fundamental importância para a avaliação do
produto às condições estabelecidas nas legislações publicadas no país que se tem interesse de
comercializar.
Portanto para a correta execução do estudo de estabilidade de um medicamento é
necessário seguir todos os itens preconizados na legislação pertinente ao processo que se
pretende protocolizar junto aos órgãos regulamentadores (ANVISA, FDA, etc.) e através da
comprovação da estabilidade do medicamento (novo, genérico ou similar) será comprovado à
eficácia e segurança do mesmo quando administrado pelo paciente.
REFERÊNCIAS
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Norma Federal
Publicado no DO em 01 ago 2005
O Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso de suas atribuições e tendo em vista o disposto no art. 111, inciso II, alínea a do Regimento Interno da ANVISA aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, resolve:
Art. 1º Autorizar ad referendum, a publicação do Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade, em anexo.
Art. 2º Fica revogada a Resolução - RE nº 398, de 12 de novembro de 2004, publicada no Diário Oficial da União de 16 de novembro de 2004.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
ANEXO
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADEA estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem.
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADEA estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem.
APLICABILIDADE
Guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos a fim de prever, determinar ou acompanhar o seu prazo de validade.
1. DEFINIÇÕES
ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO
Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar efeitos químicos e físicos prolongados em condições não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte.
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO
Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.
ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO
Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento.
LOTE
Quantidade de um produto obtido em um único processo ou série de processos, cujas características essenciais são a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados.
LOTE EM ESCALA PILOTO
Um lote de produto farmacêutico produzido por um processo totalmente representativo simulando o lote de produção industrial e estabelecido por uma quantidade mínima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade equivalente à capacidade mínima do equipamento industrial a ser utilizado.
PRAZO DE VALIDADE
Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidos.
TESTE DE ESTABILIDADE
Conjunto de testes projetados para obter informações sobre a estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas.
2. DISPOSIÇÕES GERAIS
2.1 O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil é determinado por um estudo de estabilidade de longa duração de acordo com os parâmetros definidos em tabela abaixo. Por ocasião do registro poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se aprovado o relatório de estudo de estabilidade de longa duração de 12 meses ou relatório de estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa duração com, conforme parâmetros definidos em tabela abaixo.
| Forma Farmacêutica | Condição de armazenamento * | Embalagem | Temperatura e umidade Acelerado ** | Temperatura e umidade Longa Duração ** |
| Sólido | 15ºC -30ºC | Semi-permeável | 40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR | 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR |
| Sólido | 15ºC -30ºC | Impermeável | 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC | |
| Semi-sólido *** | 15ºC -30ºC | Semi-permeável | 40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR | 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR |
| Semi-sólido | 15ºC -30ºC | Impermeável | 40ºC ± 2ºC | 30ºC ± 2ºC |
| Líquidos *** | 15ºC -30ºC | Semi-permeável | 40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR | 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR |
| Líquidos | 15ºC -30ºC | Impermeável | 40ºC ± 2ºC | 30ºC ± 2ºC |
| Gases | 15ºC -30ºC | Impermeável | 40ºC ± 2ºC | 30ºC ± 2ºC |
| Todas as formas farmacêuticas | 2ºC -8ºC | Impermeável | 25ºC ± 2ºC | 5ºC ± 3ºC |
| Todas as formas farmacêuticas | 2ºC -8ºC | Semi-permeável | 25ºC ± 2ºC / 60 % UR ± 5% UR | 5ºC ± 3ºC |
| Todas as formas farmacêuticas | -20 ºC | Todas | -20ºC ± 5ºC | -20ºC ± 5ºC |
* Qualquer recomendação de armazenamento em temperatura dentro destas faixas deve constar de bulas e rótulos. A temperatura recomendada não exime de que os testes de estabilidade sejam realizados com as temperaturas definidas nas duas últimas colunas da tabela.
** Os valores de temperatura e umidade são fixos e as variações são inerentes às oscilações esperadas pela câmara climática e por eventuais aberturas para retirada ou colocação de material.
*** Líquidos e semi-sólidos de base aquosa devem realizar o estudo com umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o valor da perda de peso deverá ser multiplicado por 3,0.
2.2 O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração de 24 meses de duração, protocolado na forma de complementação de informações ao processo. A presença desta documentação no processo é necessária para a renovação do registro.
2.3 O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem primária.
2.4 Os produtos importados a granel devem descrever nos seus rótulos a data de fabricação, a validade e a condição de armazenamento até a execução da embalagem primária para serem liberados pela autoridade sanitária de portos e aeroportos. O estudo será avaliado durante a inspeção na empresa fabricante.
2.5 Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser realizados no exterior de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução. Nos caso de produtos importados a granel, o prazo de validade deve levar em consideração o tempo máximo de armazenamento até a execução da embalagem primária.
2.6 Para produtos importados, a granel ou em embalagem primária, os estudos de estabilidade de acompanhamento devem ser realizados em solo brasileiro de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução.
2.7 Estudos adicionais, tais como fotoestabilidade que se façam pertinentes de acordo com as propriedades do produto em questão, poderão ser necessárias para a comprovação da estabilidade de produtos farmacêuticos. Nestes casos sugerimos seguir recomendação técnica disponível no portal da Anvisa. A não apresentação de estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada de justificativa técnica com evidência científica de que o(s) ativos(s) não sofre(m) degradação em presença de luz ou de que a embalagem primária não permite a passagem de luz.
2.8 É facultado utilizar modelos reduzidos de plano de estudo de estabilidade, baseados nos princípios estabelecidos na recomendação técnica disponível no portal da Anvisa.
2.9 Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:
Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária
Número do lote para cada lote envolvido no estudo
Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados
Aparência
Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma.
Data de início do estudo
Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente
Limites microbianos
Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:
Dissolução
Dureza
Para as formas farmacêuticas líquídas e semi-sólidas, a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:
pH
Sedimentação pós agitação em suspensões
Claridade em soluções
Separação de fase em emulsões e cremes
Perda de peso em produtos de base aquosa
2.10. Para fins de prazo de validade provisório de 24 meses será aprovado o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que apresentar variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações. Caso as variações de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses. O doseamento no momento zero não pode ultrapassar as especificações do produto de acordo com farmacopéias reconhecidas pela Anvisa ou, na ausência de informação farmacopeica, com método validado de acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos. Caso a especificação farmacopeica e/ou proveniente de método validado permitir que o momento zero seja acima de 10% do declarado a variação da queda será analisada caso a caso.
2.11. Para fins de prazo de validade definitivo, somente será aprovado o relatório de estabilidade que apresentar a variação do doseamento dos princípios ativos dentro das especificações farmacopeicas e/ou proveniente de método validado do produto de acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos, e mantidas as demais características do produto.
2.12. Em caso de produtos que requeiram reconstituição ou diluição deve-se apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois da reconstituição, nas condições de armazenamento determinadas. Os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para reconstituição do produto farmacêutico. Se existir a opção de mais de um diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o produto farmacêutico reconstituído menos estável.
2.13. Em caso de comprimidos efervescentes deve-se apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto remanescente mantém a sua estabilidade depois da abertura da embalagem primária nas condições de armazenamento determinadas. Estes estudos devem ser realizados com os parâmetros e testes definidos por esta Resolução.
2.14. Excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservação sejam inferiores a 25ºC e de uso exclusivo em hospitais e clínicas médicas, serão aceitos estudos de estabilidade nas condições especificadas para Zona II (25ºC/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o produto não suporta as condições estabelecidas nesta Resolução. Entretanto o titular do registro do produto deve assegurar a conservação recomendada durante o transporte e a distribuição.
3. SELEÇÃO DE LOTES
3.1. Para fins de registro e alterações pós-registro, nos estudos de estabilidade acelerado e longa duração: um ou três lotes, de acordo com as normas legais e regulamentares pertinentes.
3.2. Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do processo de fabricação, tanto em escala piloto quanto escala industrial.
3.3. Para os produtos cuja concentração do princípio ativo esteja na ordem de dosagem abaixo de 0.99 miligramas por unidade posológica, não serão permitidos lotes pilotos com quantitativos diferentes dos lotes industriais. Não aplicável a soluções.
3.4. Os estudos de acompanhamento deverão ser realizados nas condições climáticas preconizadas neste Guia. A amostragem deve seguir os parâmetros abaixo descritos:
a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano.
b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano.
c) Para produtos com diferentes concentrações e formulações proporcionais, poderá ser utilizado como critério de escolha, aquele que apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano.
3.5. O estudo de acompanhamento somente poderá ser realizado se o produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração. Caso ocorra qualquer alteração no produto deverá ser realizado novo estudo de estabilidade de longa duração conforme preconizado neste Guia.
4. FREQÜÊNCIA DOS TESTES
4.1. Estudo acelerado: 0,3 e 6 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero.
4.2. Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas, apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero.
4.3. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade, relatório que deve ser disponibilizado no momento da inspeção.
5. DA ADEQUAÇÃO
5.1. É obrigatória a apresentação de estudos de estabilidade no momento da primeira renovação de registro após a publicação desta Resolução caso este estudo não conste do dossiê do registro, mesmo que conduzidos de acordo com os parâmetros vigentes quando do início dos estudos.
5.2. A Anvisa aceitará até 31 de julho de 2007, no momento do registro, pós-registro ou da renovação de registro, estudos de estabilidade de longa duração que já estejam em andamento com o parâmetro de umidade abaixo de 75%. Entretanto as câmaras climáticas devem ser re-qualificadas para umidade de 75% a partir da data de publicação desta Resolução. Fica a critério da empresa reiniciar ou não estes estudos.
5.3. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido realizados somente com parâmetros de umidade distintos do definido nesta Resolução, as empresas deverão na primeira renovação de registro após 1º de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de acompanhamento em um lote, de acordo com esta Resolução. Para produtos que atendam a esta circunstância, o momento da renovação é entre 1º de agosto de 2007 e 31 de julho de 2008 e já tenham validade igual ou superior a 36 meses, é possível aprovar um período de validade de 36 meses com a apresentação de estudos de no mínimo de 24 meses.
5.4. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido realizados com parâmetros de temperatura e umidade distintos do definido nesta Resolução, as empresas deverão na primeira renovação de registro após 1º de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de longa duração de 12 meses, ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do respectivo estudo de longa duração de acordo com esta Resolução. Caso as condições de estabilidade não forem comprovadas na submissão da renovação de registro, a empresa deverá solicitar suspensão de comercialização para manter o registro, caso contrário o registro não será renovado.
5.5. Casos os estudos de longa duração, realizados através das condições desta Resolução, comprovem um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa deverá imediata e provisoriamente implementar e solicitar alteração pós-registro para alteração de prazo de validade com base nos dados obtidos.
ESTUDO DE ESTABILIDADE PARA PEDIDO DE REGISTRO E PÓS-REGISTRO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS E SIMILARES Polianna Alves de Castro* Izabela Chinchilla** Resumo: O estudo de estabilidade de medicamentos é um parâmetro imprescindível para avaliar o comportamento do produto em determinado espaço de tempo, frente a condições ambientais a que possa ser submetido, desde a fabricação até o término de validade. Este estudo fundamenta-se não só apenas no cumprimento de exigências legais, mas, igualmente na preocupação com o bem estar do paciente para o qual o medicamento se destina, uma vez que, a degradação do produto instável pode levar a formação de compostos tóxicos, perda de atividade, o que pode conduzir a uma falha terapêutica, resultando em morte. No Brasil, os estudos de estabilidade devem ser realizados segundo o Guia para Realização de Estudos de Estabilidade, publicada na Resolução – RE n°01, de 29 de julho de 2005. O presente trabalho visa avaliar o estudo de estabilidade de comprimidos conforme preconizado na legislação brasileira. Palavras-chave: Estudo de Estabilidade, Medicamentos. STABILITY STUDY FOR APPLICATION OF REGISTRATION AND POST-REGISTRATION OF GENERIC AND SIMILAR MECIDICINES Abstract: The stability study of medicines is an essential parameter to evaluate product behavior in a given period of time, compared to the environmental conditions to which it may be subjected, from manufacturing to the end of validity. This study is based not just to fulfill legal requirements, but also regards to patient wellbeing, for whom the product is intended, since, product degradation can lead to a formation of toxic compounds, activity loss, which may lead to a therapeutic failure, resulting in death. In Brazil, the stability study should be conducted according to Stability Study Guideline, published in resolution – RE nº 01, of July 29, 2005. This study aims to evaluate the stability study of tablets as recommended by Brazilian Legislation. Keywords: Stability Study, Medicines. ___________________________________________ * Farmacêutica e Bioquímica pela Universidade Paulista – UNIP E-mail: castro.polianna@hotmail.com __________________________________________ ** Orientadora - Especialista em Vigilância Sanitária e Epidemiologica – UNAERP Ribeirão Preto Professora de pós- graduação no Instituto de Estudos Farmacêuticos E-mail: fernanda.junges@saude.gov.br 1.0 INTRODUÇÃO A Organização Mundial de Saúde (OMS) define estabilidade farmacêutica como a capacidade do produto farmacêutico manter suas propriedades químicas, físicas, microbiológicas e biofarmacêuticas dentro dos limites especificados durante todo o seu prazo de validade (WHO, 1996). Segundo a RE nº. 01, de 2005 a estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem. O estudo acelerado é projetado para aumentar a velocidade de degradação química e/ou alterações físicas no produto farmacêutico pela utilização de condições drásticas de armazenamento, com o propósito de monitorar as reações de degradação e estimar o prazo de validade nas condições normais de armazenamento (BRASIL, 2005; MERCOSUL, 1996). Conforme a definição da RE nº. 01, de 2005 o estudo de estabilidade de longa duração é aquele projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento. Em outras palavras, pode-se dizer que os resultados obtidos do estudo acelerado somados aos resultados preliminares do estudo de longa duração são usados para avaliação dos efeitos físicos e químicos obtidos no produto farmacêutico quando o mesmo é exposto em condições fora das estabelecidas no rótulo. Também se pode dizer que o estudo de longa duração confirma o prognóstico dado pelo estudo acelerado. No Brasil, o estudo de estabilidade de longa duração é realizado à temperatura de 30ºC ± 2ºC e umidade de 75%UR ± 5%UR e o estudo de estabilidade acelerado à 40ºC ± 2ºC e 75%UR ± 5%UR. O estudo de estabilidade de acompanhamento é aquele realizado para verificar que o medicamento mantém suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de acordo com os dados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração. O estudo de acompanhamento só deverá ser realizado após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração, não havendo nenhum tipo de alteração do produto, como por exemplo, alteração de processo de produção, material de embalagem primária, etc. CINÉTICA QUÍMICA A determinação da estabilidade e do prazo de validade de fármacos e medicamentos baseia-se na cinética de reação, isto é, no estudo da velocidade de degradação e do modo como essa velocidade é influenciada pela concentração dos reagentes, excipientes e outras substâncias químicas que possam estar presentes e por fatores como pressão, luz, umidade e temperatura (NUDELMAN, 1975; PRISTA et al, 1990). De acordo com ANSEL e colaboradores (1999) as reações de degradação em produtos farmacêuticos ocorrem com velocidade definida e são de natureza química, portanto ao considerar a estabilidade química de um produto farmacêutico, é preciso conhecer a ordem e a velocidade de reação. A expressão da velocidade da reação é uma descrição da concentração do fármaco com relação ao tempo. Em geral, as reações de degradação de produtos farmacêuticos são de ordem zero e de primeira ordem e, mais raramente, de segunda ordem. As reações de ordem zero ocorrem quando a degradação do fármaco independe da concentração de reagentes e é constante em relação ao tempo. Neste caso, diz-se que a velocidade é de ordem zero. As reações de primeira ordem ocorrem quando a degradação do fármaco é diretamente proporcional à concentração remanescente em relação ao tempo. As reações de segunda ordem ocorrem quando a velocidade de reação é proporcional a dois reagentes. Algumas reações de degradação obedecem a uma cinética de pseudo primeira ordem ou de ordem zero aparente. Uma reação de pseudo primeira ordem ocorre quando dois ou mais reagentes estão envolvidos na reação, entretanto, a concentração de um dos reagentes é muito mais elevada. Uma reação pode ser considerada como de ordem zero aparente quando, se de primeira ordem, transcorrer em solução saturada, como pode ser observado em suspensões. Neste caso, à medida que o fármaco se decompõe na solução, mais fármaco é liberado das partículas suspensas, de modo que a concentração permanece constante. Reações de degradação de produtos farmacêuticos que seguem uma cinética superior a de segunda ordem são raras e complexas. Quando a degradação ocorre com passos intermediários, com reações paralelas ou reversíveis, tem-se uma cinética complexa. Neste caso, a degradação de uma substância pode ter vários passos intermediários ou seguir mais de um caminho, como a degradação da vitamina A, que sofre hidrólise e isomerização. (NUDELMAN, 1975). FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESTABILIDADE DE FÁRMACOS E MEDICAMENTOS A estabilidade de um fármaco e de um medicamento (forma farmacêutica) pode ser afetada por vários fatores. Alguns fatores que exercem grande influência na estabilidade dos produtos farmacêuticos são a temperatura, umidade, luz, gases atmosféricos, embalagem, entre outros. TEMPERATURA A temperatura é o mais importante dentre os fatores ambientais envolvidos na degradação de produtos farmacêuticos, uma vez que, na maioria dos casos, a velocidade de degradação química aumenta com o aumento da temperatura e não existe um acondicionamento capaz de protegê-los dos efeitos do calor (KOMMANDABOYANA e RHODES, 1999). A influência da temperatura pode ser reduzida pela correta seleção da forma de armazenamento: em temperatura ambiente, sob refrigeração ou congelamento. UMIDADE A umidade é outro fator ambiental que exerce grande influência na estabilidade de produtos farmacêuticos. Não só os fármacos higroscópicos são sensivelmente degradados pela umidade relativa (UR) do ar, mas também fármacos não higroscópicos sofrem fenômenos de alteração, principalmente quando a umidade é associada aos efeitos da temperatura. A umidade pode promover reações de hidrólise e afetar a cinética de degradação de fármacos com ácido ascórbico, aspirina, vitamina A e cloridrato de ranitidina. A umidade também exerce influência na estabilidade de medicamentos sólidos ou semi-sólidos. A influência deste fator, no entanto, pode ser reduzida pela utilização de embalagens impermeáveis ou pela adição de saches com dessecante ao recipiente de acondicionamento. LUZ A luz é outro fator ambiental que em determinados comprimentos de onda pode fornecer a energia necessária para desencadear reações de degradação tais como oxidação e redução, rearranjo de anéis, polimerização, rupturas de ligações, isomerizações e racemizações e promover a instabilidade farmacêutica. A utilização de embalagens âmbar, resistentes à luz, pode minimizar os efeitos da luz sobre produtos farmacêuticos. Diversas reações ativadas pela luz têm velocidade constante e de ordem zero e no processo fotoquímico é essencial que a energia emitida pela luz seja absorvida pela molécula em estudo, pois somente podem ser fotoquimicamente eficientes radiações que um determinado sistema possa absorver – Lei de Grottuss-Draper (EV, 1997; LACHMAN et al, 2001; NUDELMAN, 1975). GASES ATMOSFÉRICOS Dentre os gases atmosféricos, o oxigênio é o que tem maior participação nos processos de degradação química de fármacos. A degradação química promovida pela oxidação pode ser reduzida pela remoção do ar contido no interior do recipiente de acondicionamento, seja por seu preenchimento total com o produto ou pela substituição do oxigênio por nitrogênio (FIGUEIREDO e LAPORTA, 2003). MATERIAL DE EMBALAGEM Outros fatores que podem influenciar na estabilidade de um medicamento são os componentes da embalagem primária do produto. Segundo o Lachman, embalagens defeituosas podem comprometer a estabilidade da maioria dos medicamentos. Consequentemente é essencial que a escolha dos materiais de embalagem, para um determinado produto, possa ser feita exclusivamente após uma avaliação adequada da influência desses materiais sobre a estabilidade do produto e sobre a eficácia do recipiente em proteger o medicamento durante o armazenamento prolongado sob condições ambientais variáveis de temperatura, umidade e luz. Os materiais usados mais frequentemente como componentes de recipientes para preparações farmacêuticas são o vidro, o plástico, o metal e a borracha. PRINCÍPIOS E DIRETRÍZES PARA O ESTUDO DE ESTABILIDADE Além da comprovação do prazo de validade do produto, o estudo de estabilidade de um produto é de fundamental importância para a complementação da documentação exigida pelos órgãos reguladores (ANVISA, FDA, etc.) durante a petição de vários processos, como por exemplo, pedido de registro de medicamento (genérico, similar ou inovador), alterações pós-registro, entre outros. No Brasil, a ANVISA publicou a RE nº. 01, de 29 de Julho de 2005, a qual se trata de um guia para a realização de estudos de estabilidade. É através deste guia que temos as diretrizes para o estudo de estabilidade. Vale ressaltar que o estudo de estabilidade faz parte do Desenvolvimento Farmacotécnico, uma vez que, tal estabilidade é realizada desde o piloto de bancada para a definição da formulação a ser registrada, passando pelo lote-piloto e após o deferimento junto à ANVISA, a indústria farmacêutica terá o direito de produzir o medicamento em escala industrial para a comercialização. Em outras palavras, o estudo de estabilidade é realizado desde o desenvolvimento do medicamento até possíveis confirmações do prazo de validade ou durante alguma alteração do produto após o registro do mesmo. Segundo a ANVISA o Teste de Estabilidade é o conjunto de testes projetados para obter informações sobre a estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas (BRASIL, 2005). O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil é determinado por um estudo de estabilidade de longa duração com os parâmetros definidos em tabela abaixo. Por ocasião do registro poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se aprovado o relatório de estudo de estabilidade de longa duração de 12 meses ou relatório de estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa duração, conforme parâmetros definidos em tabela abaixo (RE nº. 01, de 29/07/2005).
Tabela 3 – Condições para Estudo de Estabilidade (Fonte: ANVISA, JUL/2005)
Através da tabela acima, pode-se entender que os parâmetros de temperatura e umidade a serem utilizados durante o estudo de estabilidade dependem da forma farmacêutica, da condição de armazenamento e da embalagem do medicamento.
Por exemplo, para um medicamento sólido que é armazenado a um temperatura de 15ºC a 30ºC e que tenha uma embalagem semi-permeável os parâmetros de temperatura e umidade utilizadas durante o estudo de estabilidade de Longa Duração é 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR.
Para obter sempre estes parâmetros durante o estudo de estabilidade a indústria farmacêutica deverá obter uma câmara climática, a qual deverá ser qualificada. O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração de 24 meses de duração, protocolado na forma de complementação de informações ao processo. A presença da documentação no processo é necessária para a renovação do registro (RE nº. 01, de 29/07/2005). Após o deferimento do registro do medicamento, o estudo de estabilidade deverá ser continuado até o prazo de validade do produto (24 meses) para a confirmação junto à ANVISA como forma de complementação do processo, sendo necessário para o processo de renovação do registro. Em outras palavras, o prazo de validade do produto somente será comprovado após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração, comprovando assim a inalteração química ou física do produto. Segundo a descrição da RE nº 01, de 29 de Julho de 2005: “Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária Número do lote para cada lote envolvido no estudo Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados Aparência Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma. Data de início do estudo Teor do princípio ativo e método analítico correspondente Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente Limites microbianos Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: Dissolução Dureza Para as formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas, a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: pH Sedimentação pós agitação em suspensões Claridade em soluções Perda de peso em produtos de base aquosa (BRASIL, 2005)”. Para qualquer processo junto à ANVISA, a qual exige a apresentação de estudos de estabilidade, deverão ser enviados todos os resultados dos parâmetros e informações descritas acima ou a justificativa técnica de ausência, dependendo da forma farmacêutica do produto a ser protocolizado. Para fins de prazo de validade provisório de 24 meses será aprovado o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que apresentar variação menor ou igual a 5,0% do valor da análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações. Caso as variações de doseamento estejam entre 5,1 % e 10,0 % no estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses (RE nº. 01, de 29/07/2005). Em outras palavras, a indústria farmacêutica deverá enviar o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses para o prazo de validade provisório. Vale ressaltar que o doseamento (teor da substância ativa) não poderá ultrapassar uma variação de 5,0 % em relação ao resultado inicial (liberação do lote) do estudo, ou seja, se o resultado de teor de liberação de um lote foi de 100,0 %, os resultados de estabilidade não poderão ultrapassar o limite de 5,0 %, podendo variar até o resultado de 95,0 %. Caso os resultados de estabilidade apresentem uma variação entre 5,1 % e 10,0 % no estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade será reduzido pela metade. Abaixo será apresentado um relatório de estudo de estabilidade que não apresentou variação do teor maior que 5,0 % em relação ao resultado de liberação do lote. Para a obtenção do prazo de validade definitivo, os resultados de doseamento dos princípios ativos deverão cumprir as especificações durante o período de estudo do produto, independentemente se o prazo de validade do produto seja de 24 meses, 36 meses, 48 meses e assim sucessivamente. Quando se tratar de produtos que requeiram reconstituição ou diluição deverão ser apresentadas informações iniciais e finais para a comprovação da estabilidade do produto após a reconstituição, devendo ser utilizado o diluente menos estável, caso tenha mais de um diluente para o medicamento. Para a seleção de lotes para os processos de registro ou pós registro, deverão ser utilizados um ou três lotes, conforme a legislação exigida para a petição a ser protocolizada. Lembrando que os lotes a serem testados deverão ser representativos do processo de fabricação tanto em escala piloto quanto em escala industrial. Após a realização do estudo de estabilidade de Longa Duração, caso o medicamento apresente-se aprovado para tal estudo, deverá ser realizado o estudo de estabilidade de acompanhamento, o qual deverá ser respeitado os seguintes critérios para a amostragem do produto, conforme descrito na RE nº. 01, de 29 de Julho de 2005: “(a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano. (b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano. (“c) Para produtos com diferente concentrações e formulações proporcionais, poderá ser utilizado como critério de escolha, aquele que apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano (BRASIL, 2005)”. Para a realização do estudo de estabilidade de acompanhamento o produto não poderá sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração, sendo que se houver alguma alteração deverá ser realizado um novo estudo de estabilidade. Para a freqüência dos testes de estabilidade a RE nº.01, de 29 de Julho de 2005, apresenta o seguinte: “Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero. Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas, apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade, relatório que deve ser disponibilizado no momento da inspeção (BRASIL, 2005)”. Para as demais análises não citadas acima, como os testes de esterilidade e pirogênio, dureza, poderão ser realizados no primeiro e no último mês do estudo de longa duração. Caso a indústria queira aumentar o prazo de validade do produto, todos os testes deverão também ser realizados durante o último mês do prazo de validade de interesse. OBJETIVO GERAL Discutir o estudo de estabilidade, conforme preconizado na Resolução nº 01, de 09 de julho de 2005. (ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária). OBJETIVO ESPECÍFICO Mostrar todos os caminhos a serem seguidos durante o estudo de estabilidade de comprimidos para que o mesmo tenha um prazo de validade que comprove sua qualidade, desde a produção até a ingestão concomitante do paciente. Apresentar etapas cruciais como técnica de fabricação, fabricante de matéria-prima e as análises durante as frequências do estudo são apresentadas para que se avaliem as interferências de fatores intrínsecos e extrínsecos durante a estabilidade do produto. Avaliar também a forma em que o produto é analisado, bem como todos os métodos analíticos adotados para o produto não deixando de ter reprodutibilidade, exatidão, especificidade/seletividade, linearidade e robustez das análises realizadas durante o estudo. O conteúdo estudado no produto para a detecção de possíveis falhas ou desvios durante o processo de produção, escolha do fabricante de matéria-prima, formulação e métodos analíticos adotados para o produto. MATERIAIS E MÉTODOS Para realização do estudo estabilidade, as amostras de Gabapentina 40 mg comprimido, Dipirona sódica 500 mg comprimido e Loratadina 10 mg comprimido foram armazenadas em câmaras climáticas, devidamente qualificadas, sob as seguintes condições de temperatura e umidade: estudo acelerado (40ºC ± 2ºC / 75% ± 5% UR) e estudo de longa duração e acompanhamento (30ºC ± 2º C/75% ± 5% UR). Em cada tempo de análise, preconizado pela RE nº 01/2005, foram realizados os testes de dureza, dissolução, teor e aspecto. Para a determinação de teor dos apontados produtos, aplicaram-se métodos farmacopêicos e, na sua ausência, metodologias devidamente validadas de acordo com RE 899/2003. RESULTADOS E DISCUSSÃO Através dos princípios e diretrizes descritos anteriormente, pode-se ter como exemplos as seguintes situações durante o estudo de estabilidade de medicamentos. Resultado 1: Relatório de Estabilidade Longa Duração Lote: Produto: 24 meses Emb.Primária: 24 meses Fabricante: 01/2007 Aparência: Frequência Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses 24 meses Ensaio Especificação 25/01/2007 25/04/2007 25/07/2007 25/10/2007 25/01/2008 25/07/2008 25/01/2009 Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo Dureza Mínimo 3.0 Kp 6.10 Kp * * * * * 5.08 Kp Dissolução Q ≥ 75% em 45 minutos 98.57% 99.65% 97.48% 96.25% 95.41% 96.39% 96.16% Teor 95.0% a 105.0% 101.26% 100.89% 99.87% 99.51% 100.89% 98.49% 98.32% Data 26/01/2007 25/04/2007 28/07/2007 26/10/2007 25/01/2008 25/07/2008 26/01/2009 * Não se aplica Relatório de Estabilidade Acelerado Lote: Produto: 24 meses Emb.Primária: 24 meses Fabricante: 01/2007 Aparência: Frequência Inicial 3 Meses 6 Meses Ensaio Ativo/Espec. 25/01/2007 25/04/2007 25/07/2007 Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo Dureza Mínimo 3.0 Kp 6.10 Kp * 4.99 Kp Dissolução Q ≥ 75% em 45 minutos 98.57% 96.24% 95.16% Teor 95.0% a 105.0% 101.26% 99.48% 97.89% Data 26/01/2007 25/04/2007 28/07/2007 * Não se aplica Umidade: 75% UR ± 5% Lt Ativo: 125489635 Data de Fabricação: Comprimido circular de cor branca Tamanho do lote: 150.000 comprimidos Condição: Temperatura 40°C ± 2° C Data de Fabricação: Comprimido circular de cor branca Bayer Química Lt Ativo: 125489635 Tamanho do lote: 150.000 comprimidos PVDC Cristal e Alumínio 0.025mm Validade Efetiva: Bayer Química Condição: Temperatura 30°C ± 2° C Dipirona Sódica 500mg comprimido 049871 Tempo de Estudo: PVDC Cristal e Alumínio 0.025mm Validade Efetiva: Equipamento: Planetária Umidade: 75% UR ± 5% Equipamento: Planetária Tempo de Estudo: 049871 Dipirona Sódica 500mg comprimido Este estudo de estabilidade trata-se de um medicamento da forma farmacêutica comprimido simples, onde todos os resultados apresentam-se de acordo com as especificações. Não houve nenhuma alteração ou variação nos resultados de teor (doseamento) acima de 5% quando comparados ao resultado de liberação (inicial) tanto no estudo Acelerado (6 meses) quanto no estudo de Longa Duração (24 meses), conforme preconizado na RE nº.01, de 29/07/2005. Resultado 2: Relatório de Estabilidade Longa Duração Lote: Produto: 24 meses Emb.Primária: 24 meses Fabricante: 05/2007 Aparência: Frequência Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses 24 meses Ensaio Especificação 15/05/2007 15/08/2007 15/11/2007 15/02/2008 15/05/2008 15/11/2008 15/05/2009 Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo Dureza Mínimo 3.0 Kp 5.70 Kp * * * * * 4.86 Kp Dissolução Q ≥ 80% em 60 minutos 100.58% 101.48% 100.69% 100.25% 98.65% 100.49% 99.31% Teor 90.0% a 110.0% 102.44% 102.21% 102.78% 101.32% 100.89% 99.24% 98.76% Substâncias Relacionadas Absorbância < 0.20 0.0938 0.1147 0.1055 0.1609 0.1497 0.0843 0.1279 Data 15/05/2007 17/08/2007 18/11/2007 15/02/2008 15/05/2008 16/11/2008 16/05/2009 * Não se aplica Relatório de Estabilidade Acelerado Lote: Produto: 24 meses Emb.Primária: 24 meses Fabricante: 05/2007 Aparência: Frequência Inicial 3 Meses 6 Meses Ensaio Ativo/Espec. 15/05/2007 15/08/2007 15/11/2007 Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo Dureza Mínimo 3.0 Kp 5.70 Kp * 4.92 Kp Dissolução Q ≥ 80% em 60 minutos 100.58% 98.65% 94.24% Teor 90.0% a 110.0% 102.44% 99.12% 96.24% Substâncias Relacionadas Absorbância < 0.20 0.0938 0.1561 0.1803 Data 15/05/2007 17/08/2007 18/11/2007 * Não se aplica Condição: Temperatura 30°C ± 2° C Umidade: 75% UR ± 5% Equipamento: Leito Fluidizado Condição: Temperatura 40°C ± 2° C Umidade: 75% UR ± 5% PVC Branco e Alumínio 0.025mm Lt Ativo: 147858510 Data de Fabricação: Comprimido circular de cor branca com vinco Tamanho do lote: 200.000 comprimidos Data de Fabricação: Comprimido circular de cor branca com vinco Globe Química Lt Ativo: 147858510 Tamanho do lote: 200.000 comprimidos Gabapentina 40mg comprimido 03254 Tempo de Estudo: PVC Branco e Alumínio 0.025mm Validade Efetiva: Equipamento: Leito Fluidizado Validade Efetiva: Globe Química Tempo de Estudo: 03254 Gabapentina 40mg comprimido O estudo de estabilidade acima mostra que o resultado de teor (doseamento) durante a análise de seis meses do estudo acelerado apresentou uma variação maior que 5% quando comparado ao resultado inicial, ou seja, neste caso, se o estudo de longa duração não estivesse concluído, o prazo de validade provisório do produto seria reduzido pela metade (12 meses). Sendo assim, optou-se pela avaliação do produto durante os 24 meses e observou-se que o teor permaneceu dentro da faixa especificada (90,0% a 110%) com variações menores que 5%, logo, o prazo de validade de 24 meses foi comprovado. Resultado 3: Relatório de Estabilidade de Acompanhamento O estudo apresentado acima aborda um estudo de acompanhamento, onde os testes foram realizados anualmente à fabricação do medicamento. Os resultados apresentaram-se satisfatórios, ou seja, não exibiram grandes variações quando comparados ao resultado inicial (liberação do lote), confirmando assim a boa estabilidade do produto. 3.0 CONCLUSÃO Com o vasto crescimento do mercado farmacêutico mundial, as indústrias farmacêuticas visam grandes lucros e retornos à cerca de seus investimentos. Quando se fala em investimentos, logo se pensa em aumento do capital disponível para o desenvolvimento de medicamentos novos, genéricos e similares, ou seja, há um aumento do portfólio da empresa para que haja uma maior competitividade no mercado. Através dos investimentos disponibilizados para o desenvolvimento de medicamentos há sempre uma preocupação em torno da eficácia, segurança e toxicidade a serem lançados no mercado. O lançamento dos medicamentos no mercado depende de vários testes exigidos pelos órgãos regulamentadores, como ANVISA, FDA, entre outros. Um dos itens exigidos por tais órgãos é o estudo de estabilidade de medicamentos, o qual deverá ser realizado com o objetivo de comprovar o prazo de validade do produto farmacêutico. Durante o estudo de estabilidade de medicamentos genéricos e similares há uma série de evidências durante a etapa de desenvolvimento do produto, as quais devem ser avaliadas para que o medicamento seja eficaz e seguro. Existem várias avaliações em torno do estudo de estabilidade, entre elas, pode-se dizer que os parâmetros utilizados para os testes de estabilidade, o fabricante utilizado para o produto (Se é qualificado ou não), o processo de produção adotado para o medicamento, bem como todos os equipamentos a serem utilizados durante esta etapa do produto, o material de embalagem a ser utilizado, entre outros são de fundamental importância para a conclusão de um estudo de estabilidade. Através das diversas legislações preconizadas para os processos de registro e pósregistro, pode-se conduzir um estudo de estabilidade e fotoestabilidade de maneira correta, evitando exigências e questionamentos do órgão regulamentador. Para uma boa avaliação da estabilidade de um medicamento devem-se cumprir todos os itens preconizados nas legislações, ou seja, seguir todos os parâmetros exigidos e publicados para o produto pretendido, procurando sempre respeitar as datas, frequências dos testes, metodologia adotada e também seguir todo o protocolo de qualificação de fornecedores/fabricantes, de equipamentos para a estabilidade, validação de processo, entre outros. O estudo de estabilidade mostra como o produto reage às condições de temperatura e umidade que é exposto. Em outras palavras, qualquer alteração nos parâmetros analisados durante o estudo, como o aspecto, teor, dissolução, substâncias relacionadas, produtos de degradação, dureza, contagem microbiológica, esterilidade, pirogênios, etc. pode evidenciar que o produto é estável ou não-estável durante o prazo de validade proposto. Através deste trabalho, conclui-se que durante o pedido de registro ou pós-registro de um medicamento o estudo de estabilidade é de fundamental importância para a avaliação do produto às condições estabelecidas nas legislações publicadas no país que se tem interesse de comercializar. Portanto para a correta execução do estudo de estabilidade de um medicamento é necessário seguir todos os itens preconizados na legislação pertinente ao processo que se pretende protocolizar junto aos órgãos regulamentadores (ANVISA, FDA, etc.) e através da comprovação da estabilidade do medicamento (novo, genérico ou similar) será comprovado à eficácia e segurança do mesmo quando administrado pelo paciente. REFERÊNCIAS BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. ANVISA. Resolução RDC nº 899 de 29 de maio de 2003. Guia para validação de métodos analíticos e bionalíticos. Diário Oficial da União, Brasília, DOU 02/06/2003. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. ANVISA. Resolução RDC nº 16 de 02/03/2007. Definições utilizadas para registro de medicamento genérico. Diário Oficial da União, Brasília, DOU 05/03/07. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária.ANVISA. Resolução RDC nº 17 de 02/03/2007. Dispõe sobre o registro de Medicamento Similar e dá outras providências. Diário Oficial da União, Brasília, DOU 05/03/07. BRASIL. Lei n.º 9.782, de 26 de Janeiro de 1999. Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências. Brasília: Diário Oficial da União, 1999. BRASIL. Lei n.º 5.991, de 17 de Dezembro de 1973. Dispõe sobre o controle sanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, e dá outras providências. Brasília: Diário Oficial da União, 1973. Agência Nacional de Vigilância Sanitária.ANVISA. Resolução RDC nº 17, de 16 de abril de 2010. Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Diário Oficial da União, Brasília, DOU 16/04/10. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. ANVISA Lei 9787/99 de 10/02/1999 Medicamento Genérico. Diário Oficial da União, Brasília, DOU de 11/02/1999. ANSEL, H. C.; Loyd V. A. e POPOVICH, N. G. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Sistems. 7. ed. Philadelphia: Lippincott Williams e Wilkins, 1999. 595 p. FIGUEIREDO, M. A. J. E LAPORTA, L. Requisitos Específicos para Formas Farmacêuticas Sólidas. Monografia – Curso de Formação Especializada em Análise de Registro de Medicamentos, Centro Universitário Franciscano. Santa Maria. 2003. 30p. SHARGEL, Leon; KANFER, Isadore. Generic Drugs Product Development. Solid Oral Dosage Forms. New York: Marcel Dekker, 2005. Pg 1. BARROS, André. Laboratório Brasileiro Investe Mais em Pesquisa e Produtos. http://www.febrafarma.org.br/index.php?area=co&secao=&modulo=clipping&id=7769. Acesso em: 16/03/09. CHOUCAIR, Geórgea, 2009. Preço de Genérico Supera o de Marca. Uai. Disponível em: http://www.uai.com.br/UAI/html/sessao_4/2009/04/01/em_noticia_interna,id_sessao=4&id_n oticia=104821/em_noticia_interna.shtml. Acesso em: 08/04/09. CROSBY, Philip B. Qualidade é Investimento. Rio de Janeiro: José olympio: 1986. Pg 31. PRISTA,L. Nogueira e col., Tecnologia Farmacêutica, vol. I, 6ª edição, 2003, Fundação Calouste Gulbenkian. Pmbok 3rd edt. Project Management Institute Inc. Pennsylvania, EUA. 2004. Pgs 351 e 352. PUENTE, J.; PINO, R.; PRIORE, P., FOUENTE, D. A decision support system for applying failure mode and effects analysis. International Journal of Quality & Reliability Management, Bradford, v.19, n.2, p.137-151, 2002. RANG H.P.et all. Farmacologia. 5ºEdição. Editora Elsevier, 2004. Pgs 111 e 112. KOMMANABOYINA, B. E RHODES C. T. Trends in Stability Testing, with Emphasis on Stability During Distribution and Storage. Drug Development and Industrial Pharmacy, v.25, n.7, 857-868, 1999. LACHMAN, L.; LIEBERMEN, H. A. e KANIG, J. L. Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica. 1. ed. Lisboa: Fundação Galouste Guldenkian, 2001. Vol. II. 1017 p. MERCOSUL. Resolução GMC 53, 1996. Aprova o regulamento técnico denominado “Estabilidade de Produtos Farmacêuticos” para aplicação da resolução GMC 23/95. Disponível em.
NUDELMAN, N. S. Estabilidad de Medicamentos. 1. ed. Buenos Aires: El Ateneo, 1975.
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ESTUDO DE ESTABILIDADE PARA PEDIDO DE REGISTRO E PÓS-REGISTRO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS E SIMILARES Polianna Alves de Castro* Izabela Chinchilla** Resumo: O estudo de estabilidade de medicamentos é um parâmetro imprescindível para avaliar o comportamento do produto em determinado espaço de tempo, frente a condições ambientais a que possa ser submetido, desde a fabricação até o término de validade. Este estudo fundamenta-se não só apenas no cumprimento de exigências legais, mas, igualmente na preocupação com o bem estar do paciente para o qual o medicamento se destina, uma vez que, a degradação do produto instável pode levar a formação de compostos tóxicos, perda de atividade, o que pode conduzir a uma falha terapêutica, resultando em morte. No Brasil, os estudos de estabilidade devem ser realizados segundo o Guia para Realização de Estudos de Estabilidade, publicada na Resolução – RE n°01, de 29 de julho de 2005. O presente trabalho visa avaliar o estudo de estabilidade de comprimidos conforme preconizado na legislação brasileira. Palavras-chave: Estudo de Estabilidade, Medicamentos. STABILITY STUDY FOR APPLICATION OF REGISTRATION AND POST-REGISTRATION OF GENERIC AND SIMILAR MECIDICINES Abstract: The stability study of medicines is an essential parameter to evaluate product behavior in a given period of time, compared to the environmental conditions to which it may be subjected, from manufacturing to the end of validity. This study is based not just to fulfill legal requirements, but also regards to patient wellbeing, for whom the product is intended, since, product degradation can lead to a formation of toxic compounds, activity loss, which may lead to a therapeutic failure, resulting in death. In Brazil, the stability study should be conducted according to Stability Study Guideline, published in resolution – RE nº 01, of July 29, 2005. This study aims to evaluate the stability study of tablets as recommended by Brazilian Legislation. Keywords: Stability Study, Medicines. ___________________________________________ * Farmacêutica e Bioquímica pela Universidade Paulista – UNIP E-mail: castro.polianna@hotmail.com __________________________________________ ** Orientadora - Especialista em Vigilância Sanitária e Epidemiologica – UNAERP Ribeirão Preto Professora de pós- graduação no Instituto de Estudos Farmacêuticos E-mail: fernanda.junges@saude.gov.br 1.0 INTRODUÇÃO A Organização Mundial de Saúde (OMS) define estabilidade farmacêutica como a capacidade do produto farmacêutico manter suas propriedades químicas, físicas, microbiológicas e biofarmacêuticas dentro dos limites especificados durante todo o seu prazo de validade (WHO, 1996). Segundo a RE nº. 01, de 2005 a estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem. O estudo acelerado é projetado para aumentar a velocidade de degradação química e/ou alterações físicas no produto farmacêutico pela utilização de condições drásticas de armazenamento, com o propósito de monitorar as reações de degradação e estimar o prazo de validade nas condições normais de armazenamento (BRASIL, 2005; MERCOSUL, 1996). Conforme a definição da RE nº. 01, de 2005 o estudo de estabilidade de longa duração é aquele projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento. Em outras palavras, pode-se dizer que os resultados obtidos do estudo acelerado somados aos resultados preliminares do estudo de longa duração são usados para avaliação dos efeitos físicos e químicos obtidos no produto farmacêutico quando o mesmo é exposto em condições fora das estabelecidas no rótulo. Também se pode dizer que o estudo de longa duração confirma o prognóstico dado pelo estudo acelerado. No Brasil, o estudo de estabilidade de longa duração é realizado à temperatura de 30ºC ± 2ºC e umidade de 75%UR ± 5%UR e o estudo de estabilidade acelerado à 40ºC ± 2ºC e 75%UR ± 5%UR. O estudo de estabilidade de acompanhamento é aquele realizado para verificar que o medicamento mantém suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de acordo com os dados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração. O estudo de acompanhamento só deverá ser realizado após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração, não havendo nenhum tipo de alteração do produto, como por exemplo, alteração de processo de produção, material de embalagem primária, etc. CINÉTICA QUÍMICA A determinação da estabilidade e do prazo de validade de fármacos e medicamentos baseia-se na cinética de reação, isto é, no estudo da velocidade de degradação e do modo como essa velocidade é influenciada pela concentração dos reagentes, excipientes e outras substâncias químicas que possam estar presentes e por fatores como pressão, luz, umidade e temperatura (NUDELMAN, 1975; PRISTA et al, 1990). De acordo com ANSEL e colaboradores (1999) as reações de degradação em produtos farmacêuticos ocorrem com velocidade definida e são de natureza química, portanto ao considerar a estabilidade química de um produto farmacêutico, é preciso conhecer a ordem e a velocidade de reação. A expressão da velocidade da reação é uma descrição da concentração do fármaco com relação ao tempo. Em geral, as reações de degradação de produtos farmacêuticos são de ordem zero e de primeira ordem e, mais raramente, de segunda ordem. As reações de ordem zero ocorrem quando a degradação do fármaco independe da concentração de reagentes e é constante em relação ao tempo. Neste caso, diz-se que a velocidade é de ordem zero. As reações de primeira ordem ocorrem quando a degradação do fármaco é diretamente proporcional à concentração remanescente em relação ao tempo. As reações de segunda ordem ocorrem quando a velocidade de reação é proporcional a dois reagentes. Algumas reações de degradação obedecem a uma cinética de pseudo primeira ordem ou de ordem zero aparente. Uma reação de pseudo primeira ordem ocorre quando dois ou mais reagentes estão envolvidos na reação, entretanto, a concentração de um dos reagentes é muito mais elevada. Uma reação pode ser considerada como de ordem zero aparente quando, se de primeira ordem, transcorrer em solução saturada, como pode ser observado em suspensões. Neste caso, à medida que o fármaco se decompõe na solução, mais fármaco é liberado das partículas suspensas, de modo que a concentração permanece constante. Reações de degradação de produtos farmacêuticos que seguem uma cinética superior a de segunda ordem são raras e complexas. Quando a degradação ocorre com passos intermediários, com reações paralelas ou reversíveis, tem-se uma cinética complexa. Neste caso, a degradação de uma substância pode ter vários passos intermediários ou seguir mais de um caminho, como a degradação da vitamina A, que sofre hidrólise e isomerização. (NUDELMAN, 1975). FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESTABILIDADE DE FÁRMACOS E MEDICAMENTOS A estabilidade de um fármaco e de um medicamento (forma farmacêutica) pode ser afetada por vários fatores. Alguns fatores que exercem grande influência na estabilidade dos produtos farmacêuticos são a temperatura, umidade, luz, gases atmosféricos, embalagem, entre outros. TEMPERATURA A temperatura é o mais importante dentre os fatores ambientais envolvidos na degradação de produtos farmacêuticos, uma vez que, na maioria dos casos, a velocidade de degradação química aumenta com o aumento da temperatura e não existe um acondicionamento capaz de protegê-los dos efeitos do calor (KOMMANDABOYANA e RHODES, 1999). A influência da temperatura pode ser reduzida pela correta seleção da forma de armazenamento: em temperatura ambiente, sob refrigeração ou congelamento. UMIDADE A umidade é outro fator ambiental que exerce grande influência na estabilidade de produtos farmacêuticos. Não só os fármacos higroscópicos são sensivelmente degradados pela umidade relativa (UR) do ar, mas também fármacos não higroscópicos sofrem fenômenos de alteração, principalmente quando a umidade é associada aos efeitos da temperatura. A umidade pode promover reações de hidrólise e afetar a cinética de degradação de fármacos com ácido ascórbico, aspirina, vitamina A e cloridrato de ranitidina. A umidade também exerce influência na estabilidade de medicamentos sólidos ou semi-sólidos. A influência deste fator, no entanto, pode ser reduzida pela utilização de embalagens impermeáveis ou pela adição de saches com dessecante ao recipiente de acondicionamento. LUZ A luz é outro fator ambiental que em determinados comprimentos de onda pode fornecer a energia necessária para desencadear reações de degradação tais como oxidação e redução, rearranjo de anéis, polimerização, rupturas de ligações, isomerizações e racemizações e promover a instabilidade farmacêutica. A utilização de embalagens âmbar, resistentes à luz, pode minimizar os efeitos da luz sobre produtos farmacêuticos. Diversas reações ativadas pela luz têm velocidade constante e de ordem zero e no processo fotoquímico é essencial que a energia emitida pela luz seja absorvida pela molécula em estudo, pois somente podem ser fotoquimicamente eficientes radiações que um determinado sistema possa absorver – Lei de Grottuss-Draper (EV, 1997; LACHMAN et al, 2001; NUDELMAN, 1975). GASES ATMOSFÉRICOS Dentre os gases atmosféricos, o oxigênio é o que tem maior participação nos processos de degradação química de fármacos. A degradação química promovida pela oxidação pode ser reduzida pela remoção do ar contido no interior do recipiente de acondicionamento, seja por seu preenchimento total com o produto ou pela substituição do oxigênio por nitrogênio (FIGUEIREDO e LAPORTA, 2003). MATERIAL DE EMBALAGEM Outros fatores que podem influenciar na estabilidade de um medicamento são os componentes da embalagem primária do produto. Segundo o Lachman, embalagens defeituosas podem comprometer a estabilidade da maioria dos medicamentos. Consequentemente é essencial que a escolha dos materiais de embalagem, para um determinado produto, possa ser feita exclusivamente após uma avaliação adequada da influência desses materiais sobre a estabilidade do produto e sobre a eficácia do recipiente em proteger o medicamento durante o armazenamento prolongado sob condições ambientais variáveis de temperatura, umidade e luz. Os materiais usados mais frequentemente como componentes de recipientes para preparações farmacêuticas são o vidro, o plástico, o metal e a borracha. PRINCÍPIOS E DIRETRÍZES PARA O ESTUDO DE ESTABILIDADE Além da comprovação do prazo de validade do produto, o estudo de estabilidade de um produto é de fundamental importância para a complementação da documentação exigida pelos órgãos reguladores (ANVISA, FDA, etc.) durante a petição de vários processos, como por exemplo, pedido de registro de medicamento (genérico, similar ou inovador), alterações pós-registro, entre outros. No Brasil, a ANVISA publicou a RE nº. 01, de 29 de Julho de 2005, a qual se trata de um guia para a realização de estudos de estabilidade. É através deste guia que temos as diretrizes para o estudo de estabilidade. Vale ressaltar que o estudo de estabilidade faz parte do Desenvolvimento Farmacotécnico, uma vez que, tal estabilidade é realizada desde o piloto de bancada para a definição da formulação a ser registrada, passando pelo lote-piloto e após o deferimento junto à ANVISA, a indústria farmacêutica terá o direito de produzir o medicamento em escala industrial para a comercialização. Em outras palavras, o estudo de estabilidade é realizado desde o desenvolvimento do medicamento até possíveis confirmações do prazo de validade ou durante alguma alteração do produto após o registro do mesmo. Segundo a ANVISA o Teste de Estabilidade é o conjunto de testes projetados para obter informações sobre a estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas (BRASIL, 2005). O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil é determinado por um estudo de estabilidade de longa duração com os parâmetros definidos em tabela abaixo. Por ocasião do registro poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se aprovado o relatório de estudo de estabilidade de longa duração de 12 meses ou relatório de estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa duração, conforme parâmetros definidos em tabela abaixo (RE nº. 01, de 29/07/2005).
| Forma Farmacêutica | Condição de armazenamento * | Embalagem | Temperatura e umidade Acelerado ** | Temperatura e umidade Longa Duração ** |
| Sólido | 15ºC -30ºC | Semi-permeável | 40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR | 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR |
| Sólido | 15ºC -30ºC | Impermeável | 40ºC ± 2ºC 30ºC ± 2ºC | |
| Semi-sólido *** | 15ºC -30ºC | Semi-permeável | 40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR | 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR |
| Semi-sólido | 15ºC -30ºC | Impermeável | 40ºC ± 2ºC | 30ºC ± 2ºC |
| Líquidos *** | 15ºC -30ºC | Semi-permeável | 40ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR | 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR |
| Líquidos | 15ºC -30ºC | Impermeável | 40ºC ± 2ºC | 30ºC ± 2ºC |
| Gases | 15ºC -30ºC | Impermeável | 40ºC ± 2ºC | 30ºC ± 2ºC |
| Todas as formas farmacêuticas | 2ºC -8ºC | Impermeável | 25ºC ± 2ºC | 5ºC ± 3ºC |
| Todas as formas farmacêuticas | 2ºC -8ºC | Semi-permeável | 25ºC ± 2ºC / 60 % UR ± 5% UR | 5ºC ± 3ºC |
| Todas as formas farmacêuticas | -20 ºC | Todas | -20ºC ± 5ºC | -20ºC ± 5ºC |
Tabela 3 – Condições para Estudo de Estabilidade (Fonte: ANVISA, JUL/2005)
Através da tabela acima, pode-se entender que os parâmetros de temperatura e umidade a serem utilizados durante o estudo de estabilidade dependem da forma farmacêutica, da condição de armazenamento e da embalagem do medicamento.
Por exemplo, para um medicamento sólido que é armazenado a um temperatura de 15ºC a 30ºC e que tenha uma embalagem semi-permeável os parâmetros de temperatura e umidade utilizadas durante o estudo de estabilidade de Longa Duração é 30ºC ± 2ºC / 75% UR ± 5% UR.
Para obter sempre estes parâmetros durante o estudo de estabilidade a indústria farmacêutica deverá obter uma câmara climática, a qual deverá ser qualificada. O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração de 24 meses de duração, protocolado na forma de complementação de informações ao processo. A presença da documentação no processo é necessária para a renovação do registro (RE nº. 01, de 29/07/2005). Após o deferimento do registro do medicamento, o estudo de estabilidade deverá ser continuado até o prazo de validade do produto (24 meses) para a confirmação junto à ANVISA como forma de complementação do processo, sendo necessário para o processo de renovação do registro. Em outras palavras, o prazo de validade do produto somente será comprovado após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração, comprovando assim a inalteração química ou física do produto. Segundo a descrição da RE nº 01, de 29 de Julho de 2005: “Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária Número do lote para cada lote envolvido no estudo Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados Aparência Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma. Data de início do estudo Teor do princípio ativo e método analítico correspondente Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente Limites microbianos Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: Dissolução Dureza Para as formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas, a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: pH Sedimentação pós agitação em suspensões Claridade em soluções Perda de peso em produtos de base aquosa (BRASIL, 2005)”. Para qualquer processo junto à ANVISA, a qual exige a apresentação de estudos de estabilidade, deverão ser enviados todos os resultados dos parâmetros e informações descritas acima ou a justificativa técnica de ausência, dependendo da forma farmacêutica do produto a ser protocolizado. Para fins de prazo de validade provisório de 24 meses será aprovado o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que apresentar variação menor ou igual a 5,0% do valor da análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações. Caso as variações de doseamento estejam entre 5,1 % e 10,0 % no estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses (RE nº. 01, de 29/07/2005). Em outras palavras, a indústria farmacêutica deverá enviar o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses para o prazo de validade provisório. Vale ressaltar que o doseamento (teor da substância ativa) não poderá ultrapassar uma variação de 5,0 % em relação ao resultado inicial (liberação do lote) do estudo, ou seja, se o resultado de teor de liberação de um lote foi de 100,0 %, os resultados de estabilidade não poderão ultrapassar o limite de 5,0 %, podendo variar até o resultado de 95,0 %. Caso os resultados de estabilidade apresentem uma variação entre 5,1 % e 10,0 % no estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade será reduzido pela metade. Abaixo será apresentado um relatório de estudo de estabilidade que não apresentou variação do teor maior que 5,0 % em relação ao resultado de liberação do lote. Para a obtenção do prazo de validade definitivo, os resultados de doseamento dos princípios ativos deverão cumprir as especificações durante o período de estudo do produto, independentemente se o prazo de validade do produto seja de 24 meses, 36 meses, 48 meses e assim sucessivamente. Quando se tratar de produtos que requeiram reconstituição ou diluição deverão ser apresentadas informações iniciais e finais para a comprovação da estabilidade do produto após a reconstituição, devendo ser utilizado o diluente menos estável, caso tenha mais de um diluente para o medicamento. Para a seleção de lotes para os processos de registro ou pós registro, deverão ser utilizados um ou três lotes, conforme a legislação exigida para a petição a ser protocolizada. Lembrando que os lotes a serem testados deverão ser representativos do processo de fabricação tanto em escala piloto quanto em escala industrial. Após a realização do estudo de estabilidade de Longa Duração, caso o medicamento apresente-se aprovado para tal estudo, deverá ser realizado o estudo de estabilidade de acompanhamento, o qual deverá ser respeitado os seguintes critérios para a amostragem do produto, conforme descrito na RE nº. 01, de 29 de Julho de 2005: “(a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano. (b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano. (“c) Para produtos com diferente concentrações e formulações proporcionais, poderá ser utilizado como critério de escolha, aquele que apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano (BRASIL, 2005)”. Para a realização do estudo de estabilidade de acompanhamento o produto não poderá sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração, sendo que se houver alguma alteração deverá ser realizado um novo estudo de estabilidade. Para a freqüência dos testes de estabilidade a RE nº.01, de 29 de Julho de 2005, apresenta o seguinte: “Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero. Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas, apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade, relatório que deve ser disponibilizado no momento da inspeção (BRASIL, 2005)”. Para as demais análises não citadas acima, como os testes de esterilidade e pirogênio, dureza, poderão ser realizados no primeiro e no último mês do estudo de longa duração. Caso a indústria queira aumentar o prazo de validade do produto, todos os testes deverão também ser realizados durante o último mês do prazo de validade de interesse. OBJETIVO GERAL Discutir o estudo de estabilidade, conforme preconizado na Resolução nº 01, de 09 de julho de 2005. (ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária). OBJETIVO ESPECÍFICO Mostrar todos os caminhos a serem seguidos durante o estudo de estabilidade de comprimidos para que o mesmo tenha um prazo de validade que comprove sua qualidade, desde a produção até a ingestão concomitante do paciente. Apresentar etapas cruciais como técnica de fabricação, fabricante de matéria-prima e as análises durante as frequências do estudo são apresentadas para que se avaliem as interferências de fatores intrínsecos e extrínsecos durante a estabilidade do produto. Avaliar também a forma em que o produto é analisado, bem como todos os métodos analíticos adotados para o produto não deixando de ter reprodutibilidade, exatidão, especificidade/seletividade, linearidade e robustez das análises realizadas durante o estudo. O conteúdo estudado no produto para a detecção de possíveis falhas ou desvios durante o processo de produção, escolha do fabricante de matéria-prima, formulação e métodos analíticos adotados para o produto. MATERIAIS E MÉTODOS Para realização do estudo estabilidade, as amostras de Gabapentina 40 mg comprimido, Dipirona sódica 500 mg comprimido e Loratadina 10 mg comprimido foram armazenadas em câmaras climáticas, devidamente qualificadas, sob as seguintes condições de temperatura e umidade: estudo acelerado (40ºC ± 2ºC / 75% ± 5% UR) e estudo de longa duração e acompanhamento (30ºC ± 2º C/75% ± 5% UR). Em cada tempo de análise, preconizado pela RE nº 01/2005, foram realizados os testes de dureza, dissolução, teor e aspecto. Para a determinação de teor dos apontados produtos, aplicaram-se métodos farmacopêicos e, na sua ausência, metodologias devidamente validadas de acordo com RE 899/2003. RESULTADOS E DISCUSSÃO Através dos princípios e diretrizes descritos anteriormente, pode-se ter como exemplos as seguintes situações durante o estudo de estabilidade de medicamentos. Resultado 1: Relatório de Estabilidade Longa Duração Lote: Produto: 24 meses Emb.Primária: 24 meses Fabricante: 01/2007 Aparência: Frequência Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses 24 meses Ensaio Especificação 25/01/2007 25/04/2007 25/07/2007 25/10/2007 25/01/2008 25/07/2008 25/01/2009 Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo Dureza Mínimo 3.0 Kp 6.10 Kp * * * * * 5.08 Kp Dissolução Q ≥ 75% em 45 minutos 98.57% 99.65% 97.48% 96.25% 95.41% 96.39% 96.16% Teor 95.0% a 105.0% 101.26% 100.89% 99.87% 99.51% 100.89% 98.49% 98.32% Data 26/01/2007 25/04/2007 28/07/2007 26/10/2007 25/01/2008 25/07/2008 26/01/2009 * Não se aplica Relatório de Estabilidade Acelerado Lote: Produto: 24 meses Emb.Primária: 24 meses Fabricante: 01/2007 Aparência: Frequência Inicial 3 Meses 6 Meses Ensaio Ativo/Espec. 25/01/2007 25/04/2007 25/07/2007 Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo Dureza Mínimo 3.0 Kp 6.10 Kp * 4.99 Kp Dissolução Q ≥ 75% em 45 minutos 98.57% 96.24% 95.16% Teor 95.0% a 105.0% 101.26% 99.48% 97.89% Data 26/01/2007 25/04/2007 28/07/2007 * Não se aplica Umidade: 75% UR ± 5% Lt Ativo: 125489635 Data de Fabricação: Comprimido circular de cor branca Tamanho do lote: 150.000 comprimidos Condição: Temperatura 40°C ± 2° C Data de Fabricação: Comprimido circular de cor branca Bayer Química Lt Ativo: 125489635 Tamanho do lote: 150.000 comprimidos PVDC Cristal e Alumínio 0.025mm Validade Efetiva: Bayer Química Condição: Temperatura 30°C ± 2° C Dipirona Sódica 500mg comprimido 049871 Tempo de Estudo: PVDC Cristal e Alumínio 0.025mm Validade Efetiva: Equipamento: Planetária Umidade: 75% UR ± 5% Equipamento: Planetária Tempo de Estudo: 049871 Dipirona Sódica 500mg comprimido Este estudo de estabilidade trata-se de um medicamento da forma farmacêutica comprimido simples, onde todos os resultados apresentam-se de acordo com as especificações. Não houve nenhuma alteração ou variação nos resultados de teor (doseamento) acima de 5% quando comparados ao resultado de liberação (inicial) tanto no estudo Acelerado (6 meses) quanto no estudo de Longa Duração (24 meses), conforme preconizado na RE nº.01, de 29/07/2005. Resultado 2: Relatório de Estabilidade Longa Duração Lote: Produto: 24 meses Emb.Primária: 24 meses Fabricante: 05/2007 Aparência: Frequência Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses 24 meses Ensaio Especificação 15/05/2007 15/08/2007 15/11/2007 15/02/2008 15/05/2008 15/11/2008 15/05/2009 Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo Dureza Mínimo 3.0 Kp 5.70 Kp * * * * * 4.86 Kp Dissolução Q ≥ 80% em 60 minutos 100.58% 101.48% 100.69% 100.25% 98.65% 100.49% 99.31% Teor 90.0% a 110.0% 102.44% 102.21% 102.78% 101.32% 100.89% 99.24% 98.76% Substâncias Relacionadas Absorbância < 0.20 0.0938 0.1147 0.1055 0.1609 0.1497 0.0843 0.1279 Data 15/05/2007 17/08/2007 18/11/2007 15/02/2008 15/05/2008 16/11/2008 16/05/2009 * Não se aplica Relatório de Estabilidade Acelerado Lote: Produto: 24 meses Emb.Primária: 24 meses Fabricante: 05/2007 Aparência: Frequência Inicial 3 Meses 6 Meses Ensaio Ativo/Espec. 15/05/2007 15/08/2007 15/11/2007 Aspecto Vide aparência De acordo De acordo De acordo Dureza Mínimo 3.0 Kp 5.70 Kp * 4.92 Kp Dissolução Q ≥ 80% em 60 minutos 100.58% 98.65% 94.24% Teor 90.0% a 110.0% 102.44% 99.12% 96.24% Substâncias Relacionadas Absorbância < 0.20 0.0938 0.1561 0.1803 Data 15/05/2007 17/08/2007 18/11/2007 * Não se aplica Condição: Temperatura 30°C ± 2° C Umidade: 75% UR ± 5% Equipamento: Leito Fluidizado Condição: Temperatura 40°C ± 2° C Umidade: 75% UR ± 5% PVC Branco e Alumínio 0.025mm Lt Ativo: 147858510 Data de Fabricação: Comprimido circular de cor branca com vinco Tamanho do lote: 200.000 comprimidos Data de Fabricação: Comprimido circular de cor branca com vinco Globe Química Lt Ativo: 147858510 Tamanho do lote: 200.000 comprimidos Gabapentina 40mg comprimido 03254 Tempo de Estudo: PVC Branco e Alumínio 0.025mm Validade Efetiva: Equipamento: Leito Fluidizado Validade Efetiva: Globe Química Tempo de Estudo: 03254 Gabapentina 40mg comprimido O estudo de estabilidade acima mostra que o resultado de teor (doseamento) durante a análise de seis meses do estudo acelerado apresentou uma variação maior que 5% quando comparado ao resultado inicial, ou seja, neste caso, se o estudo de longa duração não estivesse concluído, o prazo de validade provisório do produto seria reduzido pela metade (12 meses). Sendo assim, optou-se pela avaliação do produto durante os 24 meses e observou-se que o teor permaneceu dentro da faixa especificada (90,0% a 110%) com variações menores que 5%, logo, o prazo de validade de 24 meses foi comprovado. Resultado 3: Relatório de Estabilidade de Acompanhamento O estudo apresentado acima aborda um estudo de acompanhamento, onde os testes foram realizados anualmente à fabricação do medicamento. Os resultados apresentaram-se satisfatórios, ou seja, não exibiram grandes variações quando comparados ao resultado inicial (liberação do lote), confirmando assim a boa estabilidade do produto. 3.0 CONCLUSÃO Com o vasto crescimento do mercado farmacêutico mundial, as indústrias farmacêuticas visam grandes lucros e retornos à cerca de seus investimentos. Quando se fala em investimentos, logo se pensa em aumento do capital disponível para o desenvolvimento de medicamentos novos, genéricos e similares, ou seja, há um aumento do portfólio da empresa para que haja uma maior competitividade no mercado. Através dos investimentos disponibilizados para o desenvolvimento de medicamentos há sempre uma preocupação em torno da eficácia, segurança e toxicidade a serem lançados no mercado. O lançamento dos medicamentos no mercado depende de vários testes exigidos pelos órgãos regulamentadores, como ANVISA, FDA, entre outros. Um dos itens exigidos por tais órgãos é o estudo de estabilidade de medicamentos, o qual deverá ser realizado com o objetivo de comprovar o prazo de validade do produto farmacêutico. Durante o estudo de estabilidade de medicamentos genéricos e similares há uma série de evidências durante a etapa de desenvolvimento do produto, as quais devem ser avaliadas para que o medicamento seja eficaz e seguro. Existem várias avaliações em torno do estudo de estabilidade, entre elas, pode-se dizer que os parâmetros utilizados para os testes de estabilidade, o fabricante utilizado para o produto (Se é qualificado ou não), o processo de produção adotado para o medicamento, bem como todos os equipamentos a serem utilizados durante esta etapa do produto, o material de embalagem a ser utilizado, entre outros são de fundamental importância para a conclusão de um estudo de estabilidade. Através das diversas legislações preconizadas para os processos de registro e pósregistro, pode-se conduzir um estudo de estabilidade e fotoestabilidade de maneira correta, evitando exigências e questionamentos do órgão regulamentador. Para uma boa avaliação da estabilidade de um medicamento devem-se cumprir todos os itens preconizados nas legislações, ou seja, seguir todos os parâmetros exigidos e publicados para o produto pretendido, procurando sempre respeitar as datas, frequências dos testes, metodologia adotada e também seguir todo o protocolo de qualificação de fornecedores/fabricantes, de equipamentos para a estabilidade, validação de processo, entre outros. O estudo de estabilidade mostra como o produto reage às condições de temperatura e umidade que é exposto. Em outras palavras, qualquer alteração nos parâmetros analisados durante o estudo, como o aspecto, teor, dissolução, substâncias relacionadas, produtos de degradação, dureza, contagem microbiológica, esterilidade, pirogênios, etc. pode evidenciar que o produto é estável ou não-estável durante o prazo de validade proposto. Através deste trabalho, conclui-se que durante o pedido de registro ou pós-registro de um medicamento o estudo de estabilidade é de fundamental importância para a avaliação do produto às condições estabelecidas nas legislações publicadas no país que se tem interesse de comercializar. Portanto para a correta execução do estudo de estabilidade de um medicamento é necessário seguir todos os itens preconizados na legislação pertinente ao processo que se pretende protocolizar junto aos órgãos regulamentadores (ANVISA, FDA, etc.) e através da comprovação da estabilidade do medicamento (novo, genérico ou similar) será comprovado à eficácia e segurança do mesmo quando administrado pelo paciente. REFERÊNCIAS BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. ANVISA. Resolução RDC nº 899 de 29 de maio de 2003. Guia para validação de métodos analíticos e bionalíticos. Diário Oficial da União, Brasília, DOU 02/06/2003. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. ANVISA. Resolução RDC nº 16 de 02/03/2007. Definições utilizadas para registro de medicamento genérico. Diário Oficial da União, Brasília, DOU 05/03/07. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária.ANVISA. Resolução RDC nº 17 de 02/03/2007. Dispõe sobre o registro de Medicamento Similar e dá outras providências. Diário Oficial da União, Brasília, DOU 05/03/07. BRASIL. Lei n.º 9.782, de 26 de Janeiro de 1999. Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências. Brasília: Diário Oficial da União, 1999. BRASIL. Lei n.º 5.991, de 17 de Dezembro de 1973. Dispõe sobre o controle sanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, e dá outras providências. Brasília: Diário Oficial da União, 1973. Agência Nacional de Vigilância Sanitária.ANVISA. Resolução RDC nº 17, de 16 de abril de 2010. Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Diário Oficial da União, Brasília, DOU 16/04/10. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. ANVISA Lei 9787/99 de 10/02/1999 Medicamento Genérico. Diário Oficial da União, Brasília, DOU de 11/02/1999. ANSEL, H. C.; Loyd V. A. e POPOVICH, N. G. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Sistems. 7. ed. Philadelphia: Lippincott Williams e Wilkins, 1999. 595 p. FIGUEIREDO, M. A. J. E LAPORTA, L. Requisitos Específicos para Formas Farmacêuticas Sólidas. Monografia – Curso de Formação Especializada em Análise de Registro de Medicamentos, Centro Universitário Franciscano. Santa Maria. 2003. 30p. SHARGEL, Leon; KANFER, Isadore. Generic Drugs Product Development. Solid Oral Dosage Forms. New York: Marcel Dekker, 2005. Pg 1. BARROS, André. Laboratório Brasileiro Investe Mais em Pesquisa e Produtos. http://www.febrafarma.org.br/index.php?area=co&secao=&modulo=clipping&id=7769. Acesso em: 16/03/09. CHOUCAIR, Geórgea, 2009. Preço de Genérico Supera o de Marca. Uai. 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