Secagem por spray para compressão direta de produtos farmacêuticos

Operações unitárias empregadas na produção de comprimidos via granulação ou spray: secagem conjunta

Comprimir por compressão direta (DC) é uma das abordagens de fabricação de medicamentos mais simples e econômicas. No entanto, a maioria dos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) e excipientes não possuem as propriedades de compressão e fluxo necessárias para atender às necessidades de prensas industriais de comprimidos de alta velocidade.

Portanto, a maioria dos APIs de DC e excipientes são modificados por meio de técnicas de engenharia de partículas de processamento / coprocessamento para aumentar suas propriedades. A secagem por pulverização é uma das técnicas mais comumente empregadas para preparar graus DC de APIs e excipientes com vantagens importantes. Esta revisão tem como objetivo apresentar uma visão geral dos DC APIs e excipientes comercialmente comercializados e preparados em investigação, produzidos por secagem por pulverização.

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ou continue lendo aqui: Al-Zoubi, N .; Gharaibeh, S .; Aljaberi, A .; Nikolakakis, I. Spray Drying for Direct Compression of Pharmaceuticals . Processos 2021 , 9 , 267. https://doi.org/10.3390/pr9020267

Visão geral interessante sobre excipientes nesta publicação do Capítulo 5:

5. Excipientes secos por spray de compressão direta

5.1. Lactose seca em spray
O primeiro excipiente spray-dried comercialmente disponível para compressão direta foi a lactose, introduzida em 1956 [50]. A secagem por spray resultou em um produto final que compreendia 80-90% de partículas cristalinas de α-lactose mono-hidratada aglomeradas em unidades esféricas com a ajuda do material amorfo restante. O componente amorfo foi produzido a partir da lactose dissolvida na pasta de alimentação. A lactose seca por spray geralmente contém 9-12% de β-lactose, predominantemente na matriz amorfa [51]. Os aglomerados secos por pulverização exibiram fluidez e compressibilidade aprimoradas em comparação com o monohidrato de α-lactose 100% amorfo ou cristalino. O excelente fluxo resultou do grande tamanho de partícula e formato esférico dos aglomerados. Por outro lado, a fração amorfa presente contribuiu para a compressibilidade superior em virtude do maior grau de deformação plástica e melhor ligação [52]. Em teoria, a compactação da lactose spray-dried combina a fragmentação e a deformação plástica do monohidrato cristalino e das frações amorfas, respectivamente [50,53]. No entanto, o mecanismo de consolidação da lactose também depende do tamanho de sua partícula. O diâmetro de transição frágil-dúctil da lactose é de 45 µm, mas quando o tamanho da partícula é menor do que isso, a deformação plástica pode ser o principal mecanismo de consolidação da lactose seca por pulverização [51]. o mecanismo de consolidação da lactose também depende do tamanho de sua partícula. O diâmetro de transição frágil-dúctil da lactose é de 45 µm, mas quando o tamanho da partícula é menor do que isso, a deformação plástica pode ser o principal mecanismo de consolidação da lactose seca por pulverização [51]. o mecanismo de consolidação da lactose também depende do tamanho de sua partícula. O diâmetro de transição frágil-dúctil da lactose é de 45 µm, mas quando o tamanho da partícula é menor do que isso, a deformação plástica pode ser o principal mecanismo de consolidação da lactose seca por pulverização [51].
As características de compressão direta da lactose seca por pulverização inicial foram melhoradas ao longo dos anos, otimizando principalmente dois fatores: a porcentagem de conteúdo amorfo e o tamanho da partícula primária de partículas secas por pulverização de mono-hidrato de α-lactose [54,55]. Por exemplo, a otimização do conteúdo amorfo é reivindicada para explicar a melhor compactabilidade do FlowLac® 90 grau em comparação com o FlowLac® 100 seco por pulverização regular [56].
Diferentes graus de lactose seca por pulverização estão disponíveis comercialmente, diferindo no desempenho de comprimidos e na sensibilidade à umidade ambiental durante o armazenamento. Neste contexto, Pharmatose® DCL 14, um grau de lactose seco por pulverização aprimorado produzido a partir de partículas primárias menores de mono-hidrato de α-lactose, foi comparado com o grau de lactose seco por pulverização regular Pharmatose® DCL 11. Ambos os tipos apresentaram fluxo semelhante, mas compactação diferente comportamento. Pharmatose® DCL 14 foi significativamente mais compactável, o que foi atribuído à maior área de superfície total fornecida pelas partículas primárias menores [51]. A compactabilidade de Pharmatose® DCL 14 foi preservada após armazenamento dos comprimidos a 58% ou 33% UR por 21 dias em comparação com os comprimidos iniciais. Curiosamente, a força dos comprimidos Pharmatose® DCL 11 aumentou após a exposição às condições de alta umidade relativa no mesmo período. A recristalização do conteúdo amorfo nos comprimidos e a formação de pontes foram considerados os motivos para o aumento da força do comprimido. Por outro lado, a pré-exposição do pó à umidade antes da compressão reduziu a compactabilidade de ambos os graus, que foi atribuída à conversão do conteúdo amorfo em cristalino antes da compressão [57]. Finalmente, embora não possa ser generalizado, as qualidades regulares de diferentes fabricantes parecem ter qualidades semelhantes. Por exemplo, os graus regulares de secagem por pulverização de lactose FlowLac® 100 e Pharmatose® DCL 11 foram encontrados para exibir fluidez, compressibilidade e comportamento de compactação semelhantes [58]. A recristalização do conteúdo amorfo nos comprimidos e a formação de pontes foram considerados os motivos para o aumento da força do comprimido. Por outro lado, a pré-exposição do pó à umidade antes da compressão reduziu a compactabilidade de ambos os graus, que foi atribuída à conversão do conteúdo amorfo em cristalino antes da compressão [57]. Finalmente, embora não possa ser generalizado, as qualidades regulares de diferentes fabricantes parecem ter qualidades semelhantes. Por exemplo, os graus regulares de secagem por pulverização de lactose FlowLac® 100 e Pharmatose® DCL 11 foram encontrados para exibir fluidez, compressibilidade e comportamento de compactação semelhantes [58]. A recristalização do conteúdo amorfo nos comprimidos e a formação de pontes foram considerados os motivos para o aumento da força do comprimido. Por outro lado, a pré-exposição do pó à umidade antes da compressão reduziu a compactabilidade de ambos os graus, que foi atribuída à conversão do conteúdo amorfo em cristalino antes da compressão [57]. Finalmente, embora não possa ser generalizado, as qualidades regulares de diferentes fabricantes parecem ter qualidades semelhantes. Por exemplo, os graus regulares de secagem por pulverização de lactose FlowLac® 100 e Pharmatose® DCL 11 foram encontrados para exibir fluidez, compressibilidade e comportamento de compactação semelhantes [58]. que foi atribuída à conversão de conteúdo amorfo em cristalino antes da compressão [57]. Finalmente, embora não possa ser generalizado, as qualidades regulares de diferentes fabricantes parecem ter qualidades semelhantes. Por exemplo, os graus regulares de secagem por pulverização de lactose FlowLac® 100 e Pharmatose® DCL 11 foram encontrados para exibir fluidez, compressibilidade e comportamento de compactação semelhantes [58]. que foi atribuída à conversão de conteúdo amorfo em cristalino antes da compressão [57]. Finalmente, embora não possa ser generalizado, as qualidades regulares de diferentes fabricantes parecem ter qualidades semelhantes. Por exemplo, os graus regulares de secagem por pulverização de lactose FlowLac® 100 e Pharmatose® DCL 11 foram encontrados para exibir fluidez, compressibilidade e comportamento de compactação semelhantes [58].

Representação esquemática do instrumento de secagem por spray. BUCHI Labortechnik AG [31

5,2 Celulose microcristalina (MCC) A
celulose microcristalina (MCC) é outro excipiente seco por pulverização amplamente utilizado. Embora possa ser sintetizado por diferentes processos, a hidrólise de ácido mineral é o método de escolha para produzir α-celulose pura. Primeiro, a celulose é parcialmente despolimerizada e em uma etapa seguinte é neutralizada e seca por pulverização [59,60]. O produto final é um pó branco, insípido e inodoro. Diferentes graus de várias distribuições de tamanho de partícula e conteúdo de umidade estão disponíveis, os quais podem ser produzidos controlando a aglomeração por meio da manipulação das condições de secagem por pulverização.
Além disso, polpas de celulose específicas possibilitaram a fabricação de graus de MCC que exibem alta densidade aparente [61]. Alguns dos produtos disponíveis comercialmente são Avicel® ,Vivapur® e Emcocel® . Para obter informações adicionais sobre a preparação de vários graus de MCC e suas propriedades e aplicações, o leitor pode consultar um capítulo de livro recente de Chaerunisaa et al. [62] e uma extensa revisão por Thoorens et al. [61].

5,3. Sais de cálcio secos por pulverização
Três diferentes sais de cálcio foram desenvolvidos como materiais granulares por secagem por pulverização para melhorar suas propriedades de compactação e fluxo. O primeiro é o lactato de cálcio pentahidratado (Puracal® DC), um material cristalino quebradiço que exibe baixa sensibilidade à velocidade de compactação. No entanto, possui baixa tendência à fragmentação, o que o torna um enchimento sensível ao lubrificante [63]. A desintegração e a dissolução de formulações de comprimidos de protótipo usando lactato de cálcio penta-hidratado sozinho ou com MCC foram rápidas e completas [63]. O próximo excipiente de sal de cálcio é fosfato dicálcico anidro seco por pulverização ( Fujicalin®) Suas propriedades foram investigadas exaustivamente e comparadas com o fosfato dicálcico anidro regular correspondente; possui menor tamanho de partícula com maior área superficial específica, porosidade e compactabilidade, mas fluidez semelhante [64,65]. Devido à sua alta fragilidade, Fujicalin® exibiu estabilidade contra excesso de lubrificação com estearato de magnésio, o que foi demonstrado para diferentes misturadores e tempos de mistura [66]. O terceiro excipiente à base de sal de cálcio é o fosfato tricálcico seco por pulverização ( Tri-Cafos® 500. Tem uma estrutura esponjosa e, portanto, uma grande área de superfície específica. Ao contrário dos outros sais de cálcio diretamente compressíveis, consolida principalmente por deformação plástica Quando usado como um co-diluente, resulta em aumento da porosidade e desintegração mais rápida do comprimido [67].

5,4 Açúcares secos em
spray e polióis Os açúcares secos em spray e polióis estão ganhando cada vez mais atenção como enchimentos em comprimidos mastigáveis, chupáveis, efervescentes e de desintegração oral. Os exemplos incluem sacarose (Compressuc® PS), maltose (Advantose® 100), manitol ( Parteck® M , Pearlitol® SDe Mannogem®) e sorbitol (Neosorb® XTAB, Parteck® SI). Entre estes, o manitol possui uma gama de propriedades interessantes que o tornaram um dos enchimentos mais usados ​​para as formas de comprimidos acima mencionadas [68]. Além da doçura, possui um calor de solução negativo liberando uma sensação de resfriamento na boca. Além disso, não é higroscópico, embora seja muito solúvel em água, oferecendo excelente estabilidade e compatibilidade com medicamentos [69]. O manitol seco por pulverização está disponível comercialmente em dois graus: o 100 ou EZ e o 200 ou XL com o primeiro tendo um tamanho médio de partícula menor [70]. Ao contrário da lactose, a secagem por spray não afeta sua cristalinidade, sendo o produto final composto por cristais β (Parteck®) ou uma mistura de cristais de manitol α e β (Pearlitol® e Mannogem®) [71,72]. Recentemente, as propriedades do pó e do comprimido de várias marcas e graus de manitol seco por pulverização foram comparadas com os graus granulados disponíveis comercialmente [70,72]. Exceto por um pequeno aumento no tempo de desintegração observado após armazenamento de uma semana (25 ° C / 75% UR), os comprimidos de graus de manitol seco por pulverização mostraram estabilidade física superior sobre os graus à base de granulação.
O Neosorb® XTAB é uma forma em pó de sorbitol desenvolvida pela Roquette como um enchimento amigo dos dentes para fazer comprimidos sem açúcar [73]. Sorbitol instantâneo (Parteck® SI, Merck) é um grau cristalino de sorbitol de baixa higroscopicidade de fluxo livre e seco por pulverização com compressibilidade melhorada e alta capacidade de adsorção para a preparação de misturas ordenadas devido aos seus cristais filamentosos entrelaçados frouxamente empacotados, orientados aleatoriamente [ 74]. Advantose® 100 é uma forma de pó não higroscópico de fluxo livre diretamente compressível do dissacarídeo maltose. Apesar de sua natureza cristalina e fragmentação durante a consolidação, sua compactabilidade mostrou ser afetada por lubrificantes em uma faixa de forças de compressão [75]. Compressuc® PS é um grau de sacarose spray-dried que está em conformidade com a monografia “sacarose” da USP / NF e Ph. Eur. [76].

5.5. Amido de arroz seco por pulverização
Era-tab® e Primotab ET® são excipientes com base em partículas de amido de arroz aglomerado que eram usados ​​como graus secos por pulverização disponíveis comercialmente. A utilidade do amido de arroz seco por spray para compressão direta foi avaliada em relação a vários enchimentos em termos de propriedades físicas e capacidade de compressão. Era-tab® demonstrou possuir excelente fluidez, compactabilidade, bem como propriedades de desintegração e dissolução. Dentre suas desvantagens, as mais importantes são o potencial de diluição moderado e a sensibilidade do lubrificante [77,78]. No entanto, este último é menor quando comparado a outros produtos de amido, e é considerado suficiente para formulações de comprimidos [79].

Representação esquemática da cinética de secagem de gotas de uma única gota durante o processo de spraydrying. Reproduzido de Boel et al. [33]

5,6. Produtos em investigação
Além de estudos sobre excipientes secos por pulverização comercializados, foi relatada a investigação do efeito do processo de secagem por pulverização nas propriedades mecânicas e retrabalho de alguns polímeros conhecidos. Os principais estudos de pesquisa sobre excipientes secos por pulverização experimental ou co-pulverizados estão resumidos na Tabela 2. Succinato de acetato de hipromelose seco por pulverização (HPMCAS) de soluções orgânicas exibiu maior dureza e menor limite de rendimento fora do molde [80], mas maior resistência à tração de compactos do que material não processado, indicando capacidade aprimorada de formar compactos fortes no carregamento [49,80].
Rege et al. [81,82] quitinosanos secos por pulverização que foram submetidos a N-desacetilação e despolimerização. Em comparação com o produto seco em bandeja, as partículas de quitinosana secas por pulverização foram mais isodiamétricas e exibiram melhor fluidez. Além disso, as propriedades de compactação de sua mistura com a tetraciclina, usada como medicamento modelo, foram superiores.
Kolakovic et al. investigou as propriedades físicas e mecânicas de nanofibras de celulose secas por pulverização em comparação com dois graus comerciais de MCC, Avicel® PH101 e Avicel® PH102. Os resultados mostraram que a celulose nanofibrilada seca por pulverização tem uma melhor fluidez do que Avicel® PH101 e sua adição ao Avicel® PH102 melhorou a fluidez das misturas resultantes. Comprimidos com uma droga modelo (paracetamol) foram preparados com sucesso em uma prensa excêntrica. No entanto, em comparação com a celulose microcristalina, a celulose nanofibrilada seca por pulverização era mais frágil, mas menos deformável e compactável [83].
Os resultados dos estudos acima mostram que a secagem por pulverização diminuiu a compressibilidade, mas aumentou a fragilidade dos excipientes à base de carboidratos. Uma vez que o resultado da compactação também depende do estágio inicial do rearranjo das partículas antes da formação do compacto, e uma vez que as partículas secas por pulverização alcançam um empacotamento mais uniforme e um rearranjo mais fácil das partículas, o efeito geral da secagem por pulverização na capacidade de compressão deve ser balanceado considerando os efeitos individuais fluidez e comportamento de compressão.

6. Excipientes Secos Co-Spray de Compressão Direta

6.1. Com base na lactose

6.1.1. Lactose-Celulose (Cellactose®)
Cellactose® 80é composto por 75% de α-Lactose mono-hidratada e 25% de celulose em pó (proporção 3: 1) mistura seca por pulverização conjunta. Seu ângulo de repouso relatado é de 34 °, a densidade aparente de 0,37 g / cm3 e a densidade compactada de 0,49 g / cm3 [84]. Segundo o fabricante [84], é projetado como excipiente para a fabricação de comprimidos por compressão direta devido a sua fluidez superior, reduzida tendência de segregação e compressibilidade. Casalderrey et al. [85] comparou as propriedades de uma proporção de 3: 1 de combinação de α-Lactose mono-hidratada / celulose microcristalina processada por granulação a seco ou extrusão / esferonização com aquelas de pó de Cellactose® de tamanho de partícula semelhante. Cellactose® mostrou melhor esfericidade e fluidez do que a mistura de granulação seca (índice de Carr de 24% em comparação com 37%). Além disso, Cellactose® melhorou as propriedades mecânicas, mas uma desintegração muito mais pobre do que os comprimidos das outras misturas comprimidos à mesma alta pressão de punção. A força e a resistência à água de comprimidos de Cellactose® bem compactados foram atribuídas à distribuição espacial de celulose e lactose em partículas de Cellactose®, ao invés do conteúdo de β-lactose ou características estruturais extra-particulares [85]. Arida e Al-Tabakha [86] relataram compactabilidade superior de Cellactose® sobre a mistura física de contrapartida.

6.1.2. Lactose – MCC (MicroceLac® 100)
MicroceLac® 100é uma mistura seca por pulverização conjunta de 75% de α-Lactose mono-hidratada e 25% de celulose microcristalina [87]. De acordo com o folheto do produto (graus de lactose coprocessada da MEGGLE para compressão direta: MicroceLac® 100), possui um índice de Carr de 21%, ângulo de repouso igual a 34 ° e densidade aparente de 0,46 g / cm3 e é reivindicado ter boas propriedades de fluidez e compactação, tornando-o adequado para compressão direta. Em comparação com sua mistura física de contrapartida, MicroceLac® 100 apresentou melhor fluidez e resistência mecânica do comprimido [88,89], desintegração e dissolução mais rápida do medicamento (f2 = 16,61) [89]. No entanto, era mais suscetível à cristalização induzida por água devido à instabilidade termodinâmica e à cristalização do conteúdo amorfo em uma forma cristalina estável [88].

6.1.3. Lactose-Amido (StarLac®)
StarLac®é um material seco por pulverização conjunta composto por 85% de α-lactose mono-hidratada e 15% de amido de milho branco fabricado pela Meggle Pharma. Segundo o fabricante, seu índice de Carr é de 19,4% e o ângulo de repouso é de 29 ° [91]. O índice de Carr mais baixo em comparação com Cellactose® e MicroceLac® 100 pode ser atribuído à maior esfericidade e superfície mais lisa das partículas (Figura 5). A pressão de escoamento Heckel relatada é menor para StarLac® do que para FlowLac®, indicando maior plasticidade [90,92]. Hauschild e Picker investigaram as propriedades de compressão de StarLac® e compararam-no com FlowLac® (lactose spray-dried) e uma mistura física correspondente de FlowLac® e amido de milho. Eles concluíram que StarLac® tem boa compactabilidade e propriedades de compressão semelhantes ao FlowLac®. Além disso,

6.1.4. Lactose-MCC-Starch (CombiLac®)
CombiLac®é composto por 70% de α-lactose mono-hidratada, 20% de celulose microcristalina e 10% de amido de milho branco nativo [94]. Mužíková et al. [95] estudaram as propriedades dessa mistura ternária seca por pulverização. Eles compararam a fluidez, compactabilidade e propriedades do comprimido do CombiLac® com a mistura física correspondente. Eles descobriram que o CombiLac® tinha uma razão de Hausner mais baixa, indicando melhor empacotamento e fluidez, e melhor capacidade de compressão do que a mistura física. Além disso, a compactação do CombiLac® foi mais sensível à presença de lubrificantes na formulação, o que é explicado pela menor propensão à fragmentação do excipiente principal frágil (lactose) quando co-spray dry com os co-excipientes plásticos (amido e MCC ) em comparação com a mistura física correspondente. Bowles et al. [96] caracterizou o comportamento de compressão para uma variedade de excipientes coprocessados. Os resultados revelaram que o CombiLac® tinha índice de Carr mais baixo, melhor ejetabilidade, desintegração compacta ligeiramente mais rápida (<60 s), mas perfis de compressibilidade, compactabilidade e capacidade de compressão semelhantes em comparação com o MicroceLac® 100.

6,2 Com base em MCC

6.2.1. MCC – Manitol (Avicel® HFE)
Celulose microcristalina-Manitol ( Avicel® HFE) é um material seco por pulverização conjunta composto de 90% de celulose microcristalina e 10% de manitol [98]. Avicel® HFE-102 é relatado como tendo um tamanho de partícula nominal de 100 µm, ângulo de repouso de 30,67 °, densidade aparente em torno de 0,41 g / cm3 e índice de Carr de 19,19% [98,99]. Ele mostrou comportamento de compressão semelhante e desintegração ligeiramente mais rápida de compactos em comparação com Avicel® PH-102[90,96]. Além disso, os comprimidos comprimidos a uma pressão de 78 MPa eram fortes com resistência à tração entre 5 e 6 MPa, friabilidade de 0,01% e tempo de desintegração 4,03 min [99]. Esta combinação de manitol / celulose microcristalina melhora a palatabilidade e diminui o tempo de desintegração devido à boa solubilidade em água, propriedades de umedecimento e calor negativo da solução de manitol [100]. Portanto, este material coprocessado é adequado para compressão direta de comprimidos mastigáveis.

6.2.2. MCC – Goma de Guar (Avicel® CE-15)
Goma de celulose-guar microcristalina (Avicel® CE-15) é um material seco por pulverização conjunta composto de 85% de celulose microcristalina e 15% de goma de guar [98,99]. Possui índice de Carr 19,46%, indicando fluidez intermediária [99]. Avicel® CE-15 é relatado como tendo um D90 de 221,06 µm, uma área de superfície específica de 0,5 m2 / ge um teor de umidade de 4,66% [99]. Também foi relatado que os comprimidos comprimidos a 130 MPa tinham friabilidade de 0,58%, tempo de desintegração 7,27 min e resistência à tração em torno de 2 MPa. Portanto, é adequado para operações de compressão direta, especialmente para comprimidos mastigáveis ​​devido à goma de guar, que fornece uma experiência sensorial adequada ao reduzir a textura do MCC.

6.2.3. MCC – Fosfato dicálcico (Avicel® DG)
Avicel® DG é um material seco por pulverização conjunta composto de 75% de celulose microcristalina e 25% de fosfato de cálcio dibásico anidro. É proposto pelo fabricante para a formação de comprimidos de materiais difíceis de comprimir e para granulação a seco [98]. A combinação de plástico e material quebradiço diminui a ligação durante a compactação com rolo, facilitando a quebra em grânulos. Subseqüentemente, durante a formação de comprimidos, tanto a grande quantidade de pequenas partículas do excipiente inorgânico quanto as superfícies das partículas de celulose microcristalina de deformação plástica fornecem área de superfície suficiente para a ligação e a formação compacta [99]. Avicel® DG foi investigado para a formação de comprimidos de DC, e seus comprimidos mostraram desintegração rápida, alta resistência à tração e baixa friabilidade. No entanto, tem fluidez abaixo do ideal com índice de Carr relativamente alto (24,98%) [99].

6.2.4. Celulose microcristalina silicificada
Graus de celulose microcristalina silicificada (MCC) Prosolv® SMCC e Avicel® SMCC são materiais secos por pulverização conjunta compostos de 98% de celulose microcristalina e 2% de dióxido de silício coloidal (CSD) [1,98,101]. Cinco graus de Prosolv® SMCC (50, 50 LD, 90, HD 90 e 90 LM) e três graus de Avicel® SMCC (50, 90 e HD 90) estão disponíveis comercialmente que diferem em tamanho de partícula e densidade aparente. MCC silicificado mostrou melhor fluidez [102] e pegajosidade reduzida [103] em comparação com graus não silicificados. Além disso, foi relatado que os compactos de Prosolv® SMCC 90 e Prosolv® SMCC 90 HD tiveram tempo de desintegração abaixo de 1 min a forças de compressão de 3, 3,5 e 4 KN [104]. O comportamento de compactação do Prosolv® SMCC 90 foi estudado e comparado ao MCC [105]. Ambos os excipientes apresentaram comportamento de densificação semelhante para pressões de compressão de até 400 MPa. Além disso, verificou-se que o relaxamento pós-compactação dos comprimidos correspondentes também era semelhante. No entanto, a presença de lubrificante (estearato de magnésio) afetou o relaxamento dos comprimidos SMCC 90, o que foi atribuído a um pequeno efeito negativo do CSD na força de ligação interpartículas do MCC não lubrificado. A resistência mecânica dos comprimidos dos dois excipientes foi semelhante em pressões de compactação de até 400 MPa. A mistura com o lubrificante diminuiu a força para ambos os tipos de comprimidos e o efeito foi mais pronunciado no caso do MCC [105]. Kachrimanis et al. [106] confirmaram que há um ligeiro aumento na força do comprimido, mas um aumento acentuado no tempo de desintegração do Prosolv® em comparação com os comprimidos Avicel® para frações sólidas entre 0,7 e 0,9, que é semelhante à faixa de comprimidos farmacêuticos. Eles também sugeriram que o SiO2 atua como uma barreira ou dreno de umidade para UR de até 52%, mas com UR de 72% os espaços interpartículas tornam-se saturados com umidade, não permitindo a penetração de água no MCC, que não pode atuar como desintegrante, resultando em tempos de desintegração mais elevados .
Em 2010, o JRS PHARMA introduziu o Prosolv® EASYtab como um excipiente que cumpre vários recursos desejados para fins de compressão direta [107]. Pode ser simplesmente misturado com grânulos ou graus DC de ingredientes ativos para formar uma mistura RTC [108], mas desintegrante extra deve ser adicionado para produtos contendo alto teor de dispersões sólidas a fim de encurtar o tempo de desintegração [109]. Aljaberi et al. [110] comparou o desempenho de compactação e dissolução de Prosolv® EASYtab com misturas físicas correspondentes de MCC ou SMCC com excipientes complementares (dióxido de silício coloidal, glicolato de amido sódico e estearil fumarato de sódio). Prosolv® EASYtab exibiu compactabilidade, dissolução e estabilidade comparáveis ​​com as misturas físicas MCC ou Prosolv® SMCC correspondentes.

6.3. À base de amido

StarCap1500®
StarCap1500® é um material seco por pulverização conjunta composto de 90% de amido de milho e 10% de amido pré-gelatinizado [1]. Mužíková e Eimerová [111] investigaram as energias de compactação, resistência mecânica e tempo de desintegração de compactos StarCap1500®. Eles descobriram que tinham maior resistência à tração do que Starch1500® do mesmo tamanho comprimido nas mesmas condições. No entanto, a resistência compacta do StarCap 1500® foi significativamente reduzida quando misturado com 0,4% de estearato de magnésio, o que deve ser atribuído à tendência de baixa fragmentação, uma vez que o amido é elastoplástico. Além disso, os pesquisadores descobriram que os comprimidos StarCap 1500® tinham um tempo de desintegração significativamente menor em comparação com o Starch®1500, que foi atribuído a uma rede capilar mais eficiente.

6,4 À base de açúcar

6.4.1. Glicose-Dextratos (Emdex®)
Glicose monohidratada - Dextrates, NF (Emdex®) é fabricado por JRS PHARMA. De acordo com o fabricante [112], este material seco por pulverização conjunta compreende 95% de monohidrato de glicose e 5% de oligossacarídeos derivados de amido (Dextratos, NF). Tem um tamanho médio de partícula de 200 µm e oferece vários benefícios como agente de enchimento / ligante solúvel em água em formulações de compressão direta. Possui excelentes propriedades de empacotamento e fluxo com razão de Hausner de 1,07 e ângulo de repouso de 30 °. Além disso, a compressão do Emdex® com forças entre 3 kN e 15 kN produziu comprimidos com resistência à tração entre 0,3 MPa e 2,5 MPa. Essas características, além de um sabor adocicado agradável, o tornam adequado para compressão direta de formulações de comprimidos mastigáveis, efervescentes e ingeríveis processados ​​em forças de compressão superiores a cerca de 10 kN [112].

6.4.2. Frutose-Amido (Advantose® FS95)
Frutose-amido seco por co-pulverização (Advantose® FS95) é fabricado pela SPI Pharma. Apesar da baixa compressibilidade da frutose, quando ela é co-pulverizada com uma pequena quantidade de amido (5%), o produto da combinação torna-se diretamente compressível [113]. Além disso, Advantose® FS95 possui menor higroscopicidade e distribuição de tamanho de partícula que garante boas propriedades de fluxo com um ângulo de repouso de 12 °. Além do excelente perfil de compressibilidade, apresenta friabilidade reduzida. Devido à sua doçura, é recomendado para uso em comprimidos multivitamínicos mastigáveis ​​para crianças [113].

6.4.3. Sacarose – Maltodextrina – Açúcar Invertido
Compressuc® MS é um produto seco por pulverização conjunta composto de sacarose, maltodextrina (2,3% ± 0,5%) e açúcar invertido (1,7% máx.) Com uma estrutura de partícula porosa. Atende ao USP-NF na monografia “Açúcar Compressível”. Tem um diâmetro médio entre 150 e 300 µm, densidade aparente entre 0,53 e 0,61 g / cm3 e densidade compactada entre 0,61 e 0,71 g / cm3. Como é o caso com o grau de sacarose spray-dried (Compressuc® PS), Compressuc® MS é particularmente adequado para a produção de comprimidos mastigáveis ​​e efervescentes [76].

6,5. O
CS90 e o MS90 de base inorgânica são aglutinantes de enchimento secos por pulverização comercializados pela SPI Pharma. O CS90 é composto por 90% de carbonato de cálcio e 10% de amido com um tamanho médio de partícula típico de 150–175 µm e densidade compactada de 0,85 g / cm3. MS90 compreende 95% de hidróxido de magnésio e 5% de amido com distribuição de tamanho de partícula e densidade semelhantes ao CS 90. Ambos os excipientes são recomendados para a fabricação de comprimidos antiácidos para mastigar e suplementos minerais. Devido à semelhança em suas propriedades físicas, eles podem ser facilmente misturados e combinados para preparar comprimidos antiácido [114,115].

6,6. Produtos de investigação
Wang et al. [116] investigaram as propriedades de compressão de α-lactose mono-hidratada, HPMC e crospovidona. Três graus de tamanho de partícula de lactose (90M, 200M e 450M) foram comparados. Eles descobriram que a secagem por pulverização conjunta usando graus 90M e 200M produziu formulações ideais para a formação de comprimidos. No geral, as resistências à tração dos excipientes secos por pulverização conjunta eram maiores do que as das misturas físicas correspondentes de ambas as composições. A melhoria da compactação foi atribuída à presença de HPMC e à formação de cerca de 30% de lactose amorfa durante a secagem por pulverização conjunta.

Produtos secos por pulverização conjunta de celulose microcristalina com amido de arroz para fins de compressão direta foram relatados por Limwong et al. [117]. Os pesquisadores prepararam as misturas secas por pulverização conjunta com composições de amido de arroz de 90%, 80%, 70%, 60% e 50%. A composição com 70% de amido de arroz foi considerada a mais adequada para compressão direta. O pó seco de pulverização conjunta desta composição tinha um ângulo de repouso de 37,2 ° e índice de Carr de 19,2%. A fluidez era melhor do que vários outros diluentes diretamente compressíveis disponíveis no mercado. Além disso, foram avaliadas as propriedades de comprimidos de 500 mg (Ø 12,7 mm) da mistura seca por pulverização conjunta com 70% de amido de arroz comprimido com carga de 8,8 kN. Os comprimidos produzidos tinham uma resistência média de 188,7 N (DP = 8,6), friabilidade 0,6% e tempo de desintegração 2,56 min (DP = 0,22).

As misturas de celulose microcristalina-carbonato de cálcio secadas em co-pulverização foram patenteadas por Mehra et al. em 1987 [118]. Diferentes proporções dos dois componentes foram sugeridas como combinações possíveis. Foi proposta uma proporção de celulose microcristalina para carbonato de cálcio de 60 a 40. A densidade aparente deste produto estava na faixa de 0,35–0,45 g / cm3, e o pH da pasta aquosa na faixa de 9,5–10. Além disso, o perfil de fluidez e compressibilidade do produto era melhor do que o do MCC e exibia baixa sensibilidade a lubrificantes.
Li et al. investigou as propriedades do comprimido de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) com cada um de manitol, amido e hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado (DCPD) [119]. Eles empregaram um projeto de centro composto para otimização, empregando HPMC (3,5–10,5%) e conteúdo sólido na alimentação (19–44%) como variáveis ​​independentes. Eles encontraram excipiente coprocessado de DC ideal em composições de HPMC de 7,3%, 7,7% e 7,0%, e conteúdos sólidos na alimentação líquida de 44%, 40% e 32% para manitol, amido e DCPD, respectivamente.
Outro trabalho de Fan et al. [120] tentaram melhorar a compactabilidade dos sais biliares colato de sódio (SC) e ácido desoxicólico (DOA) que são usados ​​em formulações como intensificadores de absorção. Eles co-pulverizam SC ou DOA com HPMC adicionado em níveis de 0%, 2,5%, 5% e 10% p / p. Os pós obtidos foram comprimidos em comprimidos (Ø 6 mm) com forças entre 50 e 450 kg, e os produtos secos por pulverização conjunta foram comparados com as matérias-primas e misturas físicas a 10% (p / p) HPMC e 90% (p / w) composição SC ou DOA. Os comprimidos produzidos tinham resistência à tração entre cerca de 0,5 MPa e 6 MPa. Os pós secos de pulverização conjunta de SC e DOC com 10% de HPMC demonstraram os melhores perfis de compactabilidade. A capacidade de compressão melhorada dos pós secos por pulverização foi atribuída ao tamanho de partícula fina e ao estado amorfo dos sais biliares após a secagem por pulverização. Em conclusão,
Vanhoorne et al. [46] co-pulverização de manitol seco com PVP em percentagens de 0%, 10% e 20%. A secagem em co-spray de manitol em formulações com 0% e 10% de PVP produziu β e α manitol, respectivamente. No entanto, o manitol de secagem por pulverização em formulações com 20% de PVP produziu principalmente δ manitol. As propriedades de compactação dos pós secos por pulverização conjunta foram comparadas às misturas físicas. Manitol seco em co-pulverização com 20% de PVP deu a maior resistência à tração em todas as pressões aplicadas.
Saleh et al. [121] bicarbonato de sódio seco por spray usando PVP e óleo de silicone como aditivos auxiliares. Esses aditivos melhoraram significativamente a compressibilidade do bicarbonato de sódio. As combinações de co-atomização preparadas mostraram excelente compressibilidade e o bicarbonato de sódio não foi transformado em carbonato de sódio. Portanto, as características de compressão superiores do bicarbonato de sódio seco por pulverização conjunta tornam-no um futuro candidato na fabricação de comprimidos efervescentes por compressão direta como fonte de dióxido de carbono
Embora a secagem conjunta por pulverização seja normalmente abordada como uma estratégia para melhorar as propriedades dos comprimidos, alguns estudos não relataram nenhuma melhoria ou resultados contrários. A maioria deles relata um impacto negativo na compactabilidade dos excipientes quando os surfactantes estão envolvidos no processo de co-pulverização.
Por exemplo, Roberts et al. [122] prepararam aglomerados esféricos secos por pulverização de succinato de acetato de hipromelose (HPMCAS) sozinho ou na presença de 1% ou 3% de lauril sulfato de sódio (SLS). Eles relataram um impacto prejudicial da secagem conjunta com SLS na capacidade de compressão do HPMCAS em comparação com o material não processado.
Bergren et al. [123] investigaram o comportamento de compressão de mono-hidrato de α-lactose seca por pulverização conjunta com polivinilpirrolidona (PVP) e polissorbato 80. A concentração de PVP na mistura ternária foi de 25% p / pe a do polissorbato 80 0,1% p / p. As pressões de rendimento de Heckel estimadas variaram entre 94 MPa e 127 MPa para todos os pós secos por pulverização em comparação com 87 MPa para pó de lactose seca por pulverização (lactose amorfa). A presença de polissorbato 80 nos pós secos por pulverização conjunta diminuiu a resistência à tração ao longo da faixa de pressão de compressão aplicada (1–6 MPa). A compactabilidade dos comprimidos de lactose seca por pulverização com PVP foi semelhante à da lactose seca por pulverização sozinha. Observação semelhante sobre o efeito do polissorbato 80, como co-excipiente, na compactabilidade de partículas de lactose amorfa preparadas por secagem por pulverização foi encontrada por Fichtner et al. [124]. Eles relataram uma correlação positiva entre a energia superficial dispersiva de pós secos por pulverização e a resistência à tração de seus compactos preparados em porosidades constantes.
A secagem conjunta de lignina com lauril sulfato de sódio (SLS) para melhorar o comportamento de compactação da lignina foi investigada por Solomon et al. [125]. Os pesquisadores prepararam pós secos de pulverização conjunta de lignina que incluíam SLS em níveis de 0%, 5%, 10% e 15%. Embora a pressão de rendimento de Heckel e a recuperação elástica tenham diminuído com o aumento da porcentagem de SLS, foi observada uma diminuição da resistência à tração com o aumento do teor de SLS nas composições, atribuída à adsorção de surfactante na superfície da gota, reduzindo assim a ligação interpartículas e resultando em compactação pobre e nivelamento.

7. Excipientes Secos em Co-spray Multifuncional

7.1. Compressão direta e liberação sustentada

7.1.1. Kollidon® SR
Kollidon® SR é um pó seco por pulverização conjunta composto por 80% de acetato de polivinila (MW ~ 450.000), 19% de PVP (K 30), 0,8% de SLS e 0,6% p / p de sílica. É composto por partículas arredondadas com diâmetro médio entre 80 e 100 µm e boa fluidez (ângulo de repouso <30 °) [126]. A temperatura de transição vítrea é baixa (em torno de 40–45 ° C) e, portanto, deforma-se principalmente plasticamente [127,128]. Vários estudos demonstraram sua adequação como formadora de matriz para sustentar a liberação do fármaco por compressão direta [128,129,130,131,132], e a liberação é independente da força de compressão [131,133]. Kollidon® SR e suas misturas com monohidrato de teofilina exibiram maior compactabilidade do que MCC e misturas correspondentes [134].

7.1.2. Produtos em investigação O
excipiente co-processado com alginato de sódio e lactose foi produzido por secagem por pulverização de uma solução aquosa de α-lactose monohidratada e alginato de sódio (SA) com conteúdo de SA de até 30%. As partículas de compósito secas por pulverização tinham excelentes propriedades micrométricas como enchimento para compactação direta e boa compactabilidade. Os comprimidos-matriz preparados a partir das partículas compostas mostraram liberação mais lenta do fármaco do que a mistura física de lactose e partículas SA na mesma razão lactose / SA. A liberação foi mais retardada em ácido (pH 1,2) do que em solução neutra (pH 6,8) devido ao inchaço dependente do pH de SA [8,135].

7.2. Compressão direta e desintegração oral

7.2.1. F-MELT ®
F-MELT é um produto seco por pulverização conjunta com base nos carboidratos xilitol e manitol, desintegrante (crospovidona e MCC) e componente inorgânico. Está disponível em dois graus, denominados C e M. O primeiro grau contém aluminometasilicato de magnésio ( Neusilin® ) como o componente inorgânico, e o último contém hidrogenofosfato de cálcio anidro ( Fujicalin®) Tem uma boa sensação na boca e é projetado para comprimidos de desintegração oral (ODTs) e comprimidos macios para mastigar. Ele fornece alta estabilidade do medicamento devido à não higroscopicidade e pH neutro, alta fluidez devido às densas partículas isodiamétricas, excelente dureza do comprimido, baixa friabilidade e alta carga de medicamento. Não causa cobertura ou aderência durante a compressão [136,137].

7.2.2. PEARLITOL® Flash
PEARLITOL® Flash é uma mistura seca de pulverização conjunta de manitol (80–85%) e amido de milho (15–20%). É composto por partículas isodiamétricas com diâmetro médio de 200 µm e teor de umidade de cerca de 1,8%. PEARLITOL® Flash desintegra-se rapidamente, proporcionando uma textura suave, tornando-o adequado para formulações ODT Farmacêuticas e / ou Nutracêuticas [138].

 

Fazendo o remédio desaparecer: tecnologias especializadas de entrega de sólidos orais

Fonte: Pfizer CentreOne Contract Manufacturing

Por Sandra Conway

A administração oral de medicamentos na forma de comprimidos ou cápsulas ainda é a prática mais comum para tomar medicamentos hoje e os sólidos orais representam uma grande proporção dos medicamentos em desenvolvimento. A maioria das formulações sólidas orais são projetadas para liberar o medicamento imediatamente após engolir para rápida absorção na corrente sanguínea. No entanto, alguns produtos foram desenvolvidos para liberar o medicamento de uma maneira específica após a ingestão e fornecer uma “liberação controlada” dos medicamentos. Neste artigo, Sandra Conway, Líder Técnico da Pfizer CentreOne, discute algumas das tecnologias de desenvolvimento de medicamentos que fornecem uma abordagem mais especializada para a administração de doses orais.

Por que liberação controlada?

Os produtos de liberação controlada são considerados pelos desenvolvedores de medicamentos pelos seguintes motivos:

• Para fornecer perfis farmacocinéticos melhorados em comparação com o produto de liberação imediata (isto é, concentração plasmática em estado estacionário resultando em redução de eventos adversos)
• Freqüência de dosagem reduzida para melhor conveniência e / ou conformidade do paciente e melhora na eficácia geral. Produtos de liberação controlada são frequentemente adotados para medicamentos com meia-vida curta, usados ​​para tratar condições crônicas

Muitos produtos de liberação controlada comercializados são comprimidos ou cápsulas à base de hidrogel contendo grânulos revestidos, que podem ser produzidos usando equipamento de fabricação farmacêutica convencional. No entanto, para atingir critérios de liberação de fármacos particularmente exigentes, às vezes é necessário adotar produtos farmacêuticos mais sofisticados, como o uso de bombas osmóticas, que requerem estratégias de fabricação mais complexas. 

Tecnologias de bomba osmótica

Os comprimidos de bomba osmótica são revestidos com uma membrana semipermeável que é rompida em um local por uma porta perfurada a laser. A água permeia através da membrana, dissolvendo os excipientes no núcleo e, assim, aumentando a pressão interna. A pressão elevada no núcleo faz com que o conteúdo seja forçado através da porta perfurada a laser a uma taxa constante.

Os benefícios das tecnologias de bomba osmótica para liberação controlada de drogas são:

• Liberação de droga de ordem zero (isto é, a droga é liberada na mesma taxa durante um determinado período de tempo).
• A taxa de liberação da droga é independente do pH gástrico
• A taxa de liberação do sistema de entrega não é afetada pela presença de alimentos (ou seja, nenhum efeito alimentar)
• Alto grau de correlação in vitro / in vivo com esses tipos de sistemas de entrega
• Uma única dose diária é alcançável

O Pfizer CentreOne possui duas tecnologias de bomba osmótica em seu portfólio de Sistemas Terapêuticos Gastro-Intestinais (GITS). A Swellable Core Technology (SCT) consiste em um núcleo redondo de duas camadas. Uma camada que contém o medicamento e uma segunda camada que incha à medida que a água se difunde no núcleo, aplicando pressão na camada que contém o medicamento e, assim, extrudando o medicamento através da porta perfurada a laser (Figura 1).

O Extrudable Core System (ECS) consiste em um núcleo de camada única contendo a droga e um intensificador de viscosidade polimérico. À medida que a água permeia a membrana semipermeável, o polímero se hidrata e incha. A pressão osmótica interna aumenta e o fluido viscoso contendo a droga é empurrado através da porta perfurada a laser (Figura 2). A forma oval modificada do comprimido ajuda a controlar a taxa de liberação do medicamento.

Figura 1. Esquema ilustrando o princípio de funcionamento do SCT. À medida que a água permeia a membrana, a camada dilatável se expande, aplicando pressão na camada que contém a droga e, portanto, forçando a droga através da porta.

Figura 2. Esquema ilustrando o princípio de funcionamento do ECS. Conforme a água permeia a membrana, a pressão interna (P) força o fluido contendo a droga através da porta.

O design de camada única do ECS permite maior carga de medicamento em comparação com a tecnologia SCT e a forma oval modificada dos comprimidos torna-os mais fáceis de engolir em comparação com os comprimidos redondos de SCT. Os núcleos ECS de camada única também são mais fáceis de fabricar em comparação com os tablets SCT de duas camadas. A vantagem dos comprimidos de SCT é que eles fornecem uma administração mais completa da dose unitária do comprimido em comparação com os comprimidos de ECS.

Para ambas as tecnologias de comprimido de bomba osmótica SCT e ECS, o controle da liberação do medicamento depende da presença de um filme semipermeável com uma porta perfurada a laser. A membrana semipermeável é tipicamente composta por um polímero celulósico insolúvel em água incorporando um agente formador de poros solúvel em água. A permeabilidade e a espessura do filme são críticas para atingir a taxa de liberação do medicamento necessária. O revestimento com filme dos núcleos do comprimido é, portanto, um processo crítico, particularmente a uniformidade do revestimento intra-comprimido para garantir a integridade do revestimento. As tecnologias analíticas de processo (PAT) são empregadas para determinar o ponto final do processo para o revestimento e garantir que a espessura de filme correta seja alcançada. Uma imagem em seção transversal de um comprimido revestido é mostrada na Figura 3.

Figura 3. Seção transversal do comprimido da bomba osmótica mostrando o revestimento de filme semipermeável

O tamanho da porta na membrana também é crítico para controlar a liberação do medicamento. Portanto, o processo de perfuração a laser requer um controle rígido. Os sistemas de visão são usados ​​para inspeção 100 por cento de todos os comprimidos perfurados a laser para garantir a presença, localização correta e tamanho da porta para todos os comprimidos produzidos.

As tecnologias de bomba osmótica tornaram-se populares para propósitos de distribuição controlada de drogas e agora existem muitos produtos comercializados que utilizam essa abordagem. Alguns exemplos de produtos de bomba osmótica comercialmente disponíveis são apresentados na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1. Produtos do tipo SCT disponíveis comercialmente

Conclusão

As tecnologias de liberação controlada fornecem plataformas versáteis para a administração oral de medicamentos. Agora é possível adaptar a liberação do medicamento para corresponder a critérios de administração complexos em uma forma de dosagem única.

As tecnologias de bomba osmótica tornaram-se particularmente populares devido à sua consistência de desempenho. Em particular, o grau de correlação entre o desempenho in vitro versus in vivo é geralmente melhor com essas formas osmóticas de liberação controlada do que outras formas de dosagem convencionais. Isso se deve principalmente à insensibilidade da taxa de liberação aos alimentos, pH e posição no trato gastrointestinal.

Existem agora muitos produtos comercializados que usam esse princípio, por exemplo, eles são usados ​​extensivamente para a administração de medicamentos para hipertensão - fornecendo controle preciso da administração da dose e gerenciamento da farmacocinética. Eles também oferecem a oportunidade de estender o tempo entre os intervalos de dosagem e, assim, tornar a vida mais fácil para pacientes que tomam medicamentos de longo prazo, especialmente importante para pacientes que tomam vários medicamentos.

O uso de tecnologias de liberação controlada no desenvolvimento de medicamentos, portanto, certamente crescerá em popularidade para atender às necessidades dos pacientes.

Autor: Sandra Conway

Biografia: Sandra Conway é a líder de serviços técnicos no site da Pfizer Newbridge e tem 18 anos de experiência trabalhando no desenvolvimento de processos, transferências técnicas, introdução de novos produtos, otimização de processos, validação (processo e limpeza) e solução de problemas em todo o ciclo de vida do produto para processos OSD complexos . Sua função no Osmotic Center of Excellence da Pfizer Newbridge concentra-se no desenvolvimento de processos ideais para produtos de clientes, desde recursos em pequena escala até a comercialização.

Sandra formou-se com BSc e PhD em Química pela National University of Ireland, Galway.

 

Atributos essenciais da API e o principal impacto que podem ter no desenvolvimento de medicamentos

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Dr. Peter Poechlauer, Thermo Fisher Scientific e Dr. Matthew Jones, Thermo Fisher Scientific

O desenvolvimento do processo químico de um ingrediente farmacêutico ativo (API) ou substância medicamentosa e o desenvolvimento farmacêutico do medicamento final formulado a partir deste API são frequentemente tratados como atividades independentes no processo geral de desenvolvimento de um novo medicamento. Até certo ponto, isso surge da necessidade, uma vez que a substância medicamentosa deve ser gerada e disponibilizada para o desenvolvimento farmacêutico antes do início de qualquer atividade de desenvolvimento de produto. Como resultado, o desenvolvimento do processo químico é frequentemente concluído antes que os requisitos da formulação final tenham sido totalmente definidos. No entanto, ambas as atividades estão intimamente ligadas pela purificação final e etapa de isolamento da síntese química e processo de fabricação, que para APIs sólidos, mais frequentemente, é um processo de cristalização.

Não importa o quão bem projetada e robusta seja a cristalização, se seu desenvolvimento não levar em consideração as propriedades da partícula necessárias para a formulação, o resultado pode ser um API que é difícil de manusear ou requer processamento adicional antes de fabricar a formulação final. Por outro lado, nem todos os APIs podem ser manipulados para fornecer todos os atributos necessários para o desenvolvimento de formulação e atividades de manufatura sem problemas. Uma abordagem integrada para o desenvolvimento de produtos pode servir para evitar armadilhas comuns e concentrar esforços onde problemas reais existem como resultado de uma incompatibilidade entre as propriedades da API e os requisitos colocados no produto formulado.    

Propriedades de API e seu impacto na formulação

É bem conhecido que as propriedades físicas de um API são importantes na seleção da forma de dosagem e na concepção de sua formulação para atender aos requisitos do medicamento. Algumas das propriedades físicas relevantes, como temperatura de fusão, solubilidade de equilíbrio, estrutura de cristal e propriedades mecânicas dependentes da estrutura de cristal, como dureza das partículas, são inerentes a um determinado cristal (por exemplo, polimorfo, sal, solvato / hidrato ou co - cristal) modificação da API e não pode ser alterado. As propriedades a seguir podem ser resultado do processo de cristalização empregado para isolar e purificar o API obtido na etapa final da síntese química e podem ser manipuladas até certo ponto, modificando as condições do processo para o isolamento final:

• hábito e tamanho do cristal
• distribuição de tamanho
• taxa de dissolução
• densidade do pó concentrado e concentrado
• fluidez
• comportamento estático
• compactibilidade
• molhabilidade
• caracterização de outro material

Enquanto o hábito do cristal - a aparência externa e a forma das partículas - é, em primeira aproximação, definido pelo comportamento de crescimento das facetas individuais do cristal e, portanto, uma consequência da estrutura do cristal, fatores externos, como solventes e impurezas na solução a partir da qual o O API é isolado, pode interagir com diferentes faces de cristal e modificar seu comportamento de crescimento. Isso pode resultar em várias relações de aspecto ou mesmo formas ao usar diferentes solventes no processo de cristalização ou se as rotas de síntese forem modificadas ou alteradas, resultando em diferentes subprodutos e perfis de impureza. Similarmente, o tamanho e a distribuição do tamanho dependem das condições de cristalização, pois ambos são uma função do número de partículas geradas durante o processo de cristalização por meio da nucleação (primária e / ou secundária), bem como das taxas de crescimento das partículas. A taxa de dissolução de um API é uma função da área de superfície das partículas, que é determinada pelo tamanho e distribuição de tamanho e, portanto, também uma propriedade dependente do processo. Todas essas propriedades das partículas são parâmetros-chave e precisam ser levadas em consideração ao selecionar uma formulação.

O tamanho da partícula é importante

A solubilidade de equilíbrio em condições fisiológicas e a taxa de dissolução das partículas de API na forma de dosagem são dois fatores importantes que definem as características de liberação da substância medicamentosa no corpo e influenciam a biodisponibilidade da droga. Uma vez que a primeira é uma propriedade intrínseca da substância medicamentosa, é importante identificar o comportamento desfavorável cedo o suficiente no desenvolvimento, a fim de encontrar medidas atenuantes adequadas, como alterar a forma sólida, por exemplo, selecionar um sal ou cocristal para maior solubilidade ou mesmo considerando API amorfa. A taxa de dissolução, por outro lado, não é uma propriedade intrínseca e pode ser modificada até certo ponto, alterando as características do tamanho das partículas. A fim de fornecer uma gama adequada de distribuições de tamanho necessárias para estudar o efeito do tamanho de partícula sobre a taxa de dissolução,

O hábito (formato) do cristal e a distribuição do tamanho das partículas de API podem ter uma influência substancial sobre a processabilidade do pó, seu comportamento de mistura com os excipientes usados ​​na formulação e, finalmente, sobre a qualidade do produto. As formas de partículas altamente anisotrópicas, como agulhas, fibras e placas, frequentemente têm propriedades de fluxo pobres, o que pode resultar em comportamento de mistura pobre com excipientes e dificuldades em obter um produto uniforme e consistente. Mesmo com formatos de partícula favoráveis, podem surgir problemas, especificamente se as distribuições de tamanho de partícula forem amplas ou não corresponderem à distribuição de tamanho de partícula dos excipientes empregados. Distribuições amplas de tamanho de partícula podem resultar em alta compactabilidade do pó de API que, por sua vez, também pode levar a propriedades de fluxo pobres. Além, convecção granular - popularmente conhecida como muesli ou efeito castanha do Brasil - pode ocorrer durante o processamento. Movimentos, como vibrações, durante o transporte e a dispensação do API, levam à separação espacial das partículas individuais por tamanho, aumentando o risco de problemas de uniformidade de conteúdo no produto final. O mesmo efeito pode ocorrer se o tamanho de partícula API for incompatível com o tamanho de partícula dos excipientes empregados.

Uma abordagem inteligente para o desenvolvimento de produtos

A complexidade decorrente da interação entre todos os fatores descritos acima sugere uma abordagem alternativa para o desenvolvimento de um medicamento que, embora necessariamente comece com a síntese do API, define os requisitos do produto final em um estágio inicial de desenvolvimento. Ao manter um olho no perfil de destino do medicamento e projetar o API para desenvolver um medicamento que atenda aos critérios, um desenvolvimento melhor direcionado de um API com as propriedades de particulado corretas pode ser facilitado para garantir um desenvolvimento de produto mais eficiente e econômico.

Naturalmente, isso requer uma cooperação estreita entre químicos de desenvolvimento e especialistas em estado sólido e cristalização, bem como especialistas em desenvolvimento farmacêutico que tenham o conjunto necessário de habilidades para identificar as propriedades críticas do produto e desenvolver processos de fabricação adequados para fornecer as propriedades API necessárias que garantem a qualidade do medicamento e desempenho. Também exige estruturas organizacionais adequadas para facilitar formas eficientes de trabalho e boa gestão de projetos para direcionar e concentrar os esforços de pesquisa e desenvolvimento onde eles são necessários.

Essa ideia não é totalmente nova. Tanto quanto é do conhecimento deste autor, várias grandes empresas farmacêuticas têm tentado encorajar e reforçar a cooperação mais estreita entre o desenvolvimento químico e farmacêutico com vista a criar fluxos de trabalho de desenvolvimento mais eficientes. O fato de que esta não é uma prática padrão mostra o desafio de implementar tal abordagem. Até certo ponto, o desafio está embutido no próprio processo de desenvolvimento farmacêutico, conforme mencionado acima, e é resultado da necessidade de sintetizar e fabricar um API antes que ele possa ser formulado. É também um pouco uma consequência de diferenças culturais, mesmo entre disciplinas estreitamente relacionadas, como química e farmácia, e compreensão mútua insuficiente dos detalhes das respectivas disciplinas. A maior barreira para uma abordagem integrada, entretanto, é a combinação do custo de desenvolvimento de um novo medicamento e o risco de seu fracasso em qualquer estágio durante os ensaios clínicos. Como resultado, é comum minimizar o esforço de desenvolvimento ao mínimo necessário para possibilitar os respectivos estudos pré-clínicos ou clínicos em cada estágio de desenvolvimento, atrasando atividades aparentemente não críticas enquanto elas podem ser atrasadas. Embora as economias de custo inerentes a essa abordagem sejam óbvias, o risco que ela acarreta é difícil de quantificar.

Embora esses desafios já sejam severos para grandes empresas, eles podem parecer intransponíveis para empresas de pequeno e médio porte que precisam contar com CROs e CDMOs para seu trabalho de pesquisa e desenvolvimento, especialmente se estiverem engajados com vários parceiros. Diferentes parceiros podem sugerir pacotes de trabalho e cronogramas diferentes ou mesmo conflitantes. Estabelecer uma comunicação eficiente entre os parceiros pode ser um desafio. Além disso, as considerações financeiras podem parecer ditar uma abordagem “o mínimo possível”, aumentando o risco de problemas em estágios posteriores de desenvolvimento. Uma abordagem “inteligente”, ou fazer o trabalho certo na hora certa, não significa necessariamente custos significativamente mais altos. No grande esquema das coisas, o custo de estabelecer as propriedades relevantes da formulação de um novo API com o objetivo de selecionar uma formulação apropriada para o produto final é insignificante quando comparado com o custo total de desenvolvimento. Além disso, os benefícios de compreender as propriedades da API certamente superam em muito o custo de mitigar problemas em um estágio posterior, que poderiam ter sido detectados, resolvidos e retificados anteriormente.