Granulação de leito fluidizado e granulação por fusão na fabricação farmacêutica

Fonte: AbbVie

Brian C. Anderson

A granulação é empregada na indústria farmacêutica há décadas. Um processo de fabricação essencial que é usado para formar grânulos agregados a partir de um pó, melhora as propriedades de um medicamento através da densificação do material e é amplamente utilizado como um processo intermediário na fabricação de dosagem sólida.

Normalmente realizado quando os pós que contêm o ingrediente farmacêutico ativo (API) e quaisquer excipientes foram misturados em uma proporção definida, a granulação oferece muitas vantagens. Ao modificar a uniformidade da distribuição da API, diminui a segregação dos ingredientes para gerar um produto consistente. Também pode melhorar as propriedades de compressibilidade e fluxo de pós, reduzindo a poeira para minimizar perdas e riscos de manuseio.

Várias técnicas de granulação foram desenvolvidas. Os métodos a seco envolvem o uso de pressão aplicada ao material em pó compacto, enquanto a granulação úmida exige a introdução de um aglutinante especializado para causar a formação de agregados. A granulação por fusão depende de um agente de ligação fundível que se une ao pó após aquecimento.

Compreender e ser capaz de controlar a granulação é essencial para a produção de produtos farmacêuticos de alta qualidade. Proporcionando reprodutibilidade de processo superior e melhor controle de processo do que muitas outras técnicas de granulação, a granulação em leito fluidizado e a granulação por fusão podem ser rigorosamente reguladas para produzir material uniforme com um tamanho de partícula especificado.

Vários produtos farmacêuticos em forma de dosagem sólida foram desenvolvidos na AbbVie usando esses métodos de granulação.

Métodos de granulação

Existem vários métodos através dos quais a granulação pode ser alcançada. O que é escolhido requer uma compreensão completa das propriedades físico-químicas do medicamento, além das características de qualquer excipiente farmacêutico.

A granulação a seco envolve o uso da pressão aplicada para unir as partículas, e normalmente emprega compactadores de rolos ou preguiçosos. Freqüentemente usada para comprimir materiais sensíveis à umidade, a granulação a seco é adequada para granulação contínua ou em lotes e é relativamente barata. Uma grande desvantagem desse método é a alta possibilidade de contaminação cruzada, pois o processo inevitavelmente produz poeira na ausência de qualquer material líquido. Para minimizar o risco, é essencial fazer parceria com um fornecedor de granulação a seco que cumpra os requisitos estritos do CGMP.

Os métodos de granulação úmida oferecem maior escalabilidade do que a granulação seca, além de reprodutibilidade aprimorada e significativa economia de custos. Eles também são uma opção preferida para granulação de APIs altamente potentes, pois proporcionam melhor contenção. Existem vários métodos de granulação úmida, incluindo granulação a vapor, que utiliza vapor como agente de ligação, e granulação por congelamento, um processo que envolve congelamento por pulverização e subsequente liofilização. A granulação em leito fluidizado é, no entanto, a técnica mais popular.

A granulação por fusão é o processo de combinar o produto farmacêutico com um aglutinante que derrete a uma temperatura relativamente baixa (50-90 o C). Após o resfriamento, o material solidifica para formar grânulos. Esse processo geralmente é escolhido para produtos farmacêuticos sensíveis à água, porém pode ser inadequado para medicamentos lábeis ao calor, como proteínas ou peptídeos.

As vantagens da granulação em leito fluidizado

Durante a granulação do leito fluido, é utilizado ar de alta velocidade para suspender o material em pó dentro de um granulador de leito fluido. Este equipamento especializado e multifuncional é capaz de misturar, granular e secar, evitando o requisito de usar instrumentação separada para cada etapa do processo. Projetado para introduzir a corrente de ar no leito a partir de baixo, o granulador de leito fluidizado expande o leito para cima para fornecer alta área de superfície de transferência de calor e massa. Esse processo também pode ser assistido por microondas para fornecer taxas de secagem muito mais rápidas e temperaturas operacionais mais baixas.

Em seguida, um aglutinante é pulverizado sobre o pó, fazendo com que as partículas grudem e formem grânulos. Isso ocorre através de um processo em fase de umedecimento e solidificação para dar origem a aglomerados. Pode ser empregue uma grande variedade de aglutinantes, incluindo solventes aquosos ou orgânicos, bem como materiais poliméricos dissolvidos. Os grânulos são subsequentemente secos usando ar quente. Como a temperatura do fluxo de ar pode ser fortemente regulada, a granulação em leito fluidizado é altamente adequada para granulação de materiais sensíveis ao calor.

Além da redução de custos e requisitos de espaço como resultado da combinação de vários processos no mesmo instrumento especializado, a granulação em leito fluidizado oferece muitas vantagens adicionais. Em primeiro lugar, é altamente reproduzível, pois a capacidade de controlar o fluxo de ar e a capacidade de determinar a taxa na qual o ligante é pulverizado no material em pó proporciona um controle extremamente rígido sobre o tamanho dos grânulos. A secagem é rápida e homogênea, sem pontos quentes problemáticos, pois os grânulos não encontram a superfície de secagem, mas são suspensos. A granulação de leito fluidizado é mais fácil de dimensionar e permite uma previsão mais precisa dos atributos do produto do que as aplicações de alto cisalhamento. Além disso, os tempos podem ser normalizados entre as execuções de fabricação para garantir a produção de material altamente uniforme.

O processo de granulação é normalmente seguido por etapas como dimensionamento, mistura e compressão. Destes, o dimensionamento pode ser especialmente caro e demorado. Técnicas como análise de peneiras, análise de imagens e difração a laser, todas requerem o uso de equipamentos especializados e exigem que o processo de granulação seja pausado durante a amostragem. A incorporação da granulação de leito fluido nos processos de fabricação farmacêutica geralmente pode eliminar o dimensionamento por meio do controle aprimorado de distribuição de tamanho de partícula (PSD).

Engenharia de processo de granulação de leito fluidizado

A granulação úmida envolve quatro mecanismos principais ou processos de taxa que ocorrem simultaneamente e continuamente dentro do granulador. Estes são umectação (também conhecida como nucleação), crescimento, consolidação e quebra. A interação entre esses diferentes mecanismos determina a distribuição final do tamanho do produto granulado, além de controlar atributos importantes como densidade e porosidade.

A capacidade de controlar os principais parâmetros do processo que impactam diretamente esses mecanismos é essencial para uma granulação bem-sucedida. Em termos de fluxo de ar, incluem a porosidade da placa de distribuição e a queda de pressão do leito, enquanto que para o processo de granulação e secagem são fatores críticos a temperatura do ar de entrada e a umidade relativa, a taxa de pulverização da solução e a pressão / fluxo do ar de atomização. Também é importante considerar as condições do ar de exaustão e variáveis ​​como pressão da câmara, volume de enchimento e queda de pressão do filtro. O tamanho, densidade, porosidade, resistência e compressibilidade dos grânulos serão todos controlados por esses fatores, juntamente com as propriedades do fluxo, o teor de umidade e a degradação.

Um dos estágios mais demorados da granulação em leito fluidizado é a secagem, um passo que pode impactar bastante a eficiência geral do processo. Como o teor de umidade residual pode ter sérios efeitos adversos na estabilidade física e química do produto, compreender o processo de secagem é de fundamental importância.

A secagem consiste em três fases. A fase 1 ocorre quando o leito do produto e o equipamento aquecem, durante os quais a água da superfície é removida a uma taxa crescente. Durante a fase 2, ocorre uma taxa constante de remoção da água superficial, acompanhada pela migração de pequenas quantidades de água intra-granular para a superfície do grânulo. A fase 3 envolve a remoção da água ligada da superfície do grânulo e é ditada pela taxa de migração intra-granular da água.

Ao implementar um processo efetivo de granulação de leito fluidizado, é importante determinar limites ou limites finais aceitáveis ​​de LOD e identificar limites superiores de temperatura.

Granulação por fusão

Uma técnica popular para granular medicamentos pouco solúveis em água, a granulação por fusão combina uma API em pó e excipientes farmacêuticos com um aglutinante líquido ou fundível em uma extrusora. Um método mais escalável que a granulação a seco, resultando em um produto mais consistente, a granulação por fusão evita a necessidade de secagem, um recurso que pode aumentar a eficiência do processo.

É altamente importante entender a natureza do ligante a ser usado durante a granulação por fusão, pois isso pode ter um impacto significativo na natureza dos grânulos que são produzidos. Quando as partículas do aglutinante são menores que as partículas do pó, o aglutinante se espalha sobre a superfície das partículas do pó para produzir grânulos grandes como resultado da distribuição e coalescência. Em contraste, quando as partículas de pó são menores que as partículas do ligante, as partículas de pó aderem à superfície do ligante para produzir grânulos que crescem em camadas. O tipo de granulação que ocorre terá impacto nas propriedades do produto resultante.

AbbVie para granulação

Existe uma variedade de recursos de granulação em toda a rede de fabricação da AbbVie, incluindo granulação a seco, úmida e por fusão em diferentes escalas. Com ampla experiência em métodos de granulação, também oferecemos fabricação de produtos biológicos, cadeia de frio e embalagens. Entre em contato com a AbbVie Contract Manufacturing (www.abbviecontractmfg.com) para discutir seus requisitos de granulação.

Tomar decisões em um mundo COVID-19: como combater o estresse com o gerenciamento de riscos de qualidade

Por James Vesper , James Vesper, Ph.D., MPH, ValSource, LLC

Poucos de nós já vivemos em uma situação em que há tanta incerteza e falta de conhecimento quanto estamos enfrentando agora. Incerteza e falta de conhecimento contribuem para o risco. A norma ISO 9000: 2015 define risco como "o efeito da incerteza", acrescentando como uma observação: "Incerteza é o estado, mesmo parcial, de uma deficiência de informações relacionadas à compreensão ou ao conhecimento de um evento, sua conseqüência ou probabilidade." [ênfase adicionada] 1

No mundo farmacêutico / biofarma, usamos o ICH Q9 - Gerenciamento de Riscos da Qualidade em vários graus desde sua publicação em 2005. Enquanto a definição de risco do Q9, isto é, “a combinação da probabilidade de ocorrência de danos e a gravidade desse dano ”É diferente da ISO 9000: 2015, é razoável pensar que, quando temos incerteza - quando não sabemos algo - é difícil tomar boas decisões. A tomada de decisão é um dos objetivos específicos do Q9, especificamente, "melhorar a tomada de decisão baseada na ciência em relação ao risco". 2

Este artigo analisa por que o uso de uma abordagem estruturada para tomar decisões baseadas em riscos é tão importante, principalmente quando nos encontramos em condições estressantes com necessidades conflitantes e conflitantes em muitas frentes. Examinaremos como nossos cérebros e corpos respondem a situações estressantes, os efeitos que o estresse pode ter sobre nossa capacidade de tomar decisões, maneiras de melhorar a tomada de decisões em momentos estressantes e como abordagens formais e informais de avaliação de riscos, quando usadas corretamente, podem superar algumas das barreiras comumente vistas para uma boa tomada de decisão.

Este é o primeiro de três artigos dos autores da ValSource sobre alguns dos desafios de tomar decisões em tempos difíceis. Nos outros dois artigos, examinamos como outros grupos, como militares , tomam decisões e decisões específicas que as empresas precisam tomar nesses tempos desconhecidos do coronavírus.

Como nossos cérebros respondem ao estresse

Antes de considerar a tomada de decisões, precisamos entender um pouco sobre o cérebro, várias de suas partes componentes e como elas respondem ao estresse. Anatomistas e neurocientistas identificaram muitas estruturas e regiões diferentes, mas há duas partes que são mais importantes para essa discussão: o cérebro inferior e o cérebro superior.

O cérebro inferior é composto do que foi chamado de "cérebro reptiliano" - tronco cerebral e cerebelo - e "cérebro de mamífero" ou cérebro límbico - hipocampo, amígdala e hipotálamo. O cérebro inferior é o local onde certas memórias são armazenadas e onde reações rápidas como brigas ou fugas, emoções e intuições ("respostas intestinais") se originam.

A porção da parte superior do cérebro que interessa aqui é o "neocórtex" - é a parte mais recente do cérebro que se desenvolveu e é encontrada em primatas e seres humanos. Aqui é onde, para os seres humanos, a linguagem, o pensamento abstrato e a imaginação estão centralizados. O neocórtex também é onde ocorre o raciocínio - uma função importante, porque às vezes a intuição baseada em memórias criadas e armazenadas na parte inferior do cérebro pode ser obscurecida e simplesmente errada devido a vieses, ilusões cognitivas e heurísticas inadequadas (ou seja, regras gerais) . 3

Quando seu cérebro percebe o perigo, o corpo inicia sua resposta ao estresse, liberando os hormônios adrenalina e cortisol para se preparar para a "luta ou fuga". A parte inferior do cérebro está controlando as coisas, o que significa que o neocórtex - a parte mais racional do cérebro que processa informações sensoriais e decide se o estímulo é uma ameaça ou se está relacionado ao prazer - está envolvido apenas de maneira periférica. Se a resposta ao estresse for de curta duração, as coisas voltarão ao normal rapidamente. Caso contrário, pode haver problemas de longo prazo, como pressão alta, insônia, problemas no sistema digestivo, irritabilidade, dificuldade de concentração, julgamentos racionais ruins e tomada de decisão prejudicada. Quando expostas a um alto nível de estresse, as pessoas às vezes descrevem sua capacidade de tomar decisões como “paralisadas”. Uma maneira de reduzir essa paralisia é praticar uma situação repetidamente, de modo que a resposta seja como um reflexo - ela ocorre quase automaticamente. Exercícios de “treino e prática” e atividades de simulador são exemplos disso.

Características de emergências indutoras de estresse e situações anormais

Quando você olha para uma situação de emergência ou incomum, como a pandemia causada pelo novo coronavírus, há três características que se destacam. 4A primeira é que a situação é dinâmica - as coisas mudam rapidamente. Isso pode ser devido a novas informações que surgem ou ao fato de haver um alto nível de incerteza devido à falta de informações. Isso significa que as ações que seriam apropriadas em um ponto à medida que o evento se desenrola podem não ser apropriadas em um momento posterior. Segundo, a situação depende do tempo: muitas vezes é necessário tomar decisões quando uma “janela” é aberta ou há uma oportunidade de causar impacto; quando essa janela se fecha, é tarde demais. Terceiro, a situação é complexa: existem muitas variáveis, algumas das quais você pode determinar e entender e outras que são "incógnitas desconhecidas". Além disso, você pode não conhecer a relação entre essas variáveis ​​- quais delas estão relacionadas e quais não. Tomar uma decisão "errada" nessas circunstâncias causa ainda mais estresse.

Estudos realizados em laboratório e em ambientes de trabalho "naturais" (geralmente envolvendo pilotos de aeronaves) envolvendo alto estresse mostraram que há uma degradação do desempenho humano. 4 Por exemplo, ter uma carga de trabalho alta - tentando fazer muitas coisas em um período de tempo compactado - pode resultar na negligência de tarefas importantes. (Essa é uma das razões pelas quais os pilotos dependem de listas de verificação para eventos anormais previstos.) Uma carga de trabalho alta também pode causar uma perda de conhecimento da situação - você perde a noção de onde está - resultando em decisões erradas. Outra pesquisa mostrou que, sob estresse, os homens tendem a tomar decisões mais arriscadas do que as tomadas pelas mulheres na mesma situação. 5,6

Maneiras de melhorar a tomada de decisão sob condições estressantes

Psicólogos e terapeutas prescreveram várias maneiras de reduzir o impacto do estresse devido a emergências e situações anormais sobre os indivíduos, o desempenho no trabalho e a tomada de decisões. Se você não conseguir se afastar da situação (difícil de fazer quando estiver em uma situação de emergência ou altamente anormal, como nos encontramos hoje), algumas ações apoiadas por evidências incluem: 7

• Procure apoio social de outras pessoas; fornecer apoio àqueles que precisam.
• Relaxe seus músculos.
• Pratique meditação.
• Saia / entre na natureza (mantendo em mente o distanciamento).

Quando se trata de tomar decisões, existem outras ações que podemos tomar. Muitos deles estão alinhados com a abordagem estruturada usada no gerenciamento de riscos de qualidade, incluindo:

• Identifique o que você pode controlar e o que não pode controlar. Para os itens controláveis, você poderá encontrar estratégias criativas de controle para reduzir o risco.
• Pense antes de apenas reagir. Estudos demonstraram que parar por um ou dois momentos permite invocar partes do cérebro (ou seja, o neocórtex) que podem procurar e processar informações relevantes.
• Faça perguntas como, que outras informações existem por aí que devemos considerar? Existe outra maneira de interpretar essas informações? Como essa decisão pode se desenrolar? Faça uma simulação da decisão e dos possíveis resultados em sua mente. 8
• Envolva os outros. Obtenha diferentes pontos de vista. Certifique-se de que as pessoas se sintam seguras para se expressar, principalmente se suas idéias forem contrárias aos pensamentos predominantes. 9 Como o general George Patton disse: "Se todos estão pensando da mesma forma, alguém não está pensando".
• Tenha um entendimento claro da meta , especialmente a meta estratégica de longo prazo, e lembre-se disso.
• Use uma lista de verificação de ações a serem executadas em situações complexas 10 ou um procedimento ou orientação.

O papel que o QRM pode desempenhar

Um dos motivos pelos quais usamos o QRM (gerenciamento de risco de qualidade) é ajudar-nos a tomar melhores decisões orientadas a dados. Tomando alguns momentos e perguntando "e se ...?" é uma maneira simples e informal de considerar riscos potenciais e maneiras de evitá-los. Para situações mais complexas, ferramentas como avaliação preliminar de riscos (PRA) e análise de efeitos de modo de falha (FMEA) podem ser apropriadas. Ter procedimentos que definem o processo a ser usado, juntamente com escalas de classificação com palavras-chave descritivas, ajuda a padronizar o processo, produzindo resultados consistentes.

Sim, este é um momento estressante, cheio de incertezas e riscos. Embora o COVID-19 seja um evento de cisne negro, há outras situações - furacões, terremotos, vulcões que vomitam cinzas - que podem nos forçar a tomar decisões sob coação. A implantação de um processo criterioso que inclua o gerenciamento de riscos de qualidade pode nos ajudar a tomar melhores decisões baseadas em riscos.

Agradecemos a Sarah Baker e meus colegas da ValSource, Stacey Largent, Igor Gorsky, Chris Smalley e Amanda McFarland por sua ajuda neste artigo.

Referências:

1. Sistemas de Gestão da Qualidade ISO 9000: 2015. Genebra: Organização Internacional de Normalização.
2. ICH Q9; 2005 Gerenciamento de Riscos de Qualidade. Genebra: Conferência Internacional sobre Harmonização.
3. Kahneman, D. (2011). Pensando, devagar e rápido. Nova York: Farrar, Strauss, Giroux.
4. Bourne L. e Yaroush, R. (2003). Estresse e Cognição: Uma Abordagem Psicológica Cognitiva. Relatório do contratante da NASA. Disponível online em: https://ntrs.nasa.gov/archive/nasa/casi.ntrs.nasa.gov/20040034070.pdf . Acessado em 9 de abril de 2020.
5. Uy Phuong J. e Galvan A. (2017). O estresse agudo aumenta as decisões arriscadas e amortece a ativação pré-frontal entre os adolescentes. NeuroImage Volume 146, 1 de fevereiro de 2017, Páginas 679-689.
6. Mather, M. e Lighthall, N. (2012). Tanto o risco quanto a recompensa são processados ​​de maneira diferente nas decisões tomadas sob estresse. Curr Dir Psychol Sci. 2012 fev; 21 (2): 36-41. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3312579/ . Acessado em 9 de abril de 2020.
7. Maneiras saudáveis ​​de lidar com os estressores da vida . Associação Americana de Psicologia. Disponível online em https://www.apa.org/topics/stress-tips . Acessado em 9 de abril de 2020.
8. Klein, G. (2017). Fontes de energia: Como as pessoas tomam decisões (20 th Anniversary Edition). Cambridge, MA: MIT Press.
9. Edmondson, A. (2019). A organização sem medo. Nova York: Wiley.
10. Gawande, A. (2009). O manifesto da lista de verificação: Como fazer as coisas direito. Nova York: Metropolitan Books.

Sobre o autor:

James Vesper, Ph.D., MPH é diretor da ValSource com foco em aprendizado, treinamento, gerenciamento de riscos de qualidade e investigação de erros. Com mais de 35 anos de experiência em produtos farmacêuticos, iniciou sua carreira na Eli Lilly and Company e, em seguida, iniciou a empresa de consultoria LearningPlus. Ele trabalhou globalmente com empresas farmacêuticas, agências reguladoras e a Organização Mundial da Saúde. Ele acaba de concluir seu sexto livro, Investigações de Causa Raiz das BPF e Ações Corretivas: Um Guia Claro e Simples, disponível neste verão pela PDA / DHI. Ele pode ser contatado em jvesper@valsource.com .

Como você pode evitar a  incompatibilidade entre sua API e sua formulação?

Fonte: Thermo Fisher Scientific

Por Matthew Jones, Cientista, Chefe do Laboratório de Cristalização

No desenvolvimento de medicamentos, projetar uma formulação para um medicamento (um comprimido, por exemplo) exige atenção cuidadosa às propriedades físicas e químicas do ingrediente farmacêutico ativo (API ou substância farmacêutica). Também requer consciência de que certos atributos físicos, como a distribuição do tamanho de partícula da substância medicamentosa, podem mudar com as condições de processamento e com as mudanças na rota de síntese empregada. A formulação, que inclui todos os excipientes usados ​​para fabricar o comprimido, garante que o ingrediente ativo seja liberado de forma a fornecer não apenas a melhor eficácia ao paciente, mas também proteger a substância do medicamento. Se a substância tiver interações desfavoráveis ​​com qualquer um dos excipientes,

Por esses motivos, é essencial que os especialistas que estão criando a formulação estejam cientes de quaisquer reações que possam ocorrer entre uma API e os excipientes de um comprimido. Isso permite a escolha correta dos excipientes, evita surpresas desagradáveis ​​em um estágio posterior e permite que o foco permaneça na expansão da fabricação da substância farmacêutica e do produto formulado. Então, o que uma empresa farmacêutica pode fazer para reconhecer propriedades desfavoráveis ​​de substâncias medicamentosas e incompatibilidade entre uma API e sua formulação? Encontrar a resposta a esta pergunta antecipadamente permite que um fabricante de medicamentos evite riscos potenciais para o paciente, bem como interrupções dispendiosas durante o desenvolvimento.

As características da API que seu formulador não pode ignorar
Uma das principais dificuldades no desenvolvimento de um novo medicamento é combinar o cronograma do desenvolvimento da fabricação de uma substância com uma formulação de medicamento. Na maioria dos casos, os químicos e engenheiros terão quase concluído o desenvolvimento de um processo de fabricação de substâncias medicamentosas quando os formuladores começarem a desenvolver a formulação comercial final. Na maioria das vezes, químicos e engenheiros concluem o desenvolvimento sob a suposição de que seu papel está completo - foi desenvolvido um processo eficiente para fabricar a substância medicamentosa com uma especificação de pureza - deixando o formulador a lidar com uma substância medicamentosa que é menos do que ideal para desenvolvimento de produtos.

Essa separação, bem como a falta de sobreposição nos processos, pode levar a lacunas críticas de conhecimento entre os químicos e formuladores sobre as propriedades do pó. Se essas propriedades do medicamento são caracterizadas precocemente, ajuda a identificar e sinalizar quaisquer problemas em potencial que possam levar a problemas no desenvolvimento da formulação. Isso ocorre porque as propriedades físicas e químicas da substância do medicamento têm um impacto direto nos requisitos de formulação do medicamento. Por exemplo, a solubilidade e o tamanho das partículas, ambas propriedades físicas, controlam a taxa de dissolução e, portanto, a disponibilidade da substância da droga no organismo. As propriedades químicas podem levar a reações indesejadas com outros componentes do produto, resultando em impurezas indesejadas e perda de eficácia ou mesmo efeitos colaterais prejudiciais ao paciente. Sem uma linha aberta de comunicação entre cada equipe, os químicos do desenvolvimento não estão totalmente cientes dos fatores que têm impacto no desenvolvimento da formulação; por outro lado, os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação na manipulação das propriedades de substâncias medicamentosas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e é necessária uma boa comunicação para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação na manipulação das propriedades de substâncias medicamentosas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e é necessária uma boa comunicação para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento. os formuladores podem não apreciar completamente os limites impostos pelo processo de fabricação na manipulação das propriedades de substâncias medicamentosas. Além da falta de comunicação, as barreiras organizacionais também podem criar desafios. Freqüentemente, o desenvolvimento químico e o desenvolvimento farmacêutico (produto) são unidades organizacionais separadas, e é necessária uma boa comunicação para minimizar o impacto dessa incompatibilidade nos cronogramas de desenvolvimento.

A lista a seguir destaca a importância das características físicas e químicas de uma substância medicamentosa:

• Solubilidade - A solubilidade de uma substância farmacológica em fluidos fisiológicos - suco gástrico ou fluidos intestinais - é importante, pois representa o limite superior de concentração da droga naquele ambiente.
• Taxa de dissolução - Se o material não se dissolve rápido o suficiente no corpo, ele simplesmente passa sem efeito terapêutico para o paciente. Por outro lado, se o material se dissolver muito rapidamente, pode se tornar tóxico, criando sérios problemas de segurança. A obtenção da absorção ideal de um medicamento depende das propriedades das partículas combinadas com a formulação em que se encontra.
• Propriedades do pó - O tamanho médio das partículas e a distribuição dos tamanhos são particularmente importantes porque determinam a taxa de dissolução, que, em combinação com a solubilidade da substância, controla a disponibilidade do medicamento para absorção pelo organismo. Eles também influenciam as propriedades de fluxo de um pó.
• Propriedades do fluxo - Se uma substância do medicamento é de fluxo livre, como açúcar de mesa grosso ou tem propriedades de fluxo ruins, como açúcar de confeiteiro, pode ter consequências tanto no processo de fabricação quanto no produto. Pós “pegajosos” podem resultar em quantidades reduzidas de substância no medicamento devido a perdas no equipamento de processamento. As más propriedades de fluxo das misturas substância-excipiente do medicamento podem levar à segregação dos componentes e uniformidade de conteúdo insuficiente na dose individual.

Embora possa parecer que, no caso de incompatibilidade de atributos físicos, a solução mais fácil é reconstruir o isolamento final para ajustar-se à formulação, alterações extensas em um processo provavelmente exigiriam estudos clínicos adicionais para demonstrar equivalência do produto para aprovação. Mesmo pequenas modificações não são viáveis ​​depois que o processo de fabricação da API foi bloqueado e até registrado nas autoridades reguladoras. Para uma pequena empresa que busca um novo medicamento, pode não haver financiamento para ensaios clínicos adicionais. Isso também pode causar atrasos consideráveis ​​no cronograma de desenvolvimento, algo que as empresas farmacêuticas geralmente não podem pagar.

Com um tempo de mercado típico de 12 anos, qualquer atraso reduz o já curto tempo de recuperação do investimento, uma vez que o produto é comercializado. A redução dos prazos de desenvolvimento, gerando o tipo certo de informação no início do processo de desenvolvimento, não apenas acelera o ROI da empresa, mas também, e mais importante, leva o medicamento aos pacientes mais rapidamente. Uma medida para evitar a precipitação de incompatibilidade ou propriedades inadequadas da API e, portanto, atrasos na linha do tempo, é alinhar o desenvolvimento da síntese e o isolamento final da substância do medicamento com o desenvolvimento da formulação. Isso pode reduzir a necessidade de as duas equipes recuarem e otimizarem as propriedades da substância do medicamento e melhorarem a formulação. Ainda, Muitas empresas lutam para fazer essa transição devido a silos organizacionais que se tornaram comuns no setor. No entanto, se uma empresa puder remover essas paredes percebidas da comunicação, poderá gerar a colaboração necessária entre dois grupos cujas funções são cruciais para o desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos.

Comunicação e colaboração: uma solução a frente
Embora alguns possam relutar em alinhar os processos de síntese e formulação de API por causa dos riscos e custos percebidos associados ao trabalho de desenvolvimento de carregamento antecipado, pode-se argumentar que o custo modesto de obter uma boa visão dos aspectos críticos o conhecimento que possibilita a formulação precoce vale o risco. Isso é especialmente verdadeiro quando se considera que a grande maioria dos candidatos geralmente não consegue chegar ao mercado. De acordo com um estudo recente da BIO Industry Analysis, "a probabilidade geral de aprovação (LOA) da Fase 1 para todos os candidatos ao desenvolvimento era de 9,6% e 11,9% para todas as indicações em oncologia". 1 1Portanto, uma empresa pode enfrentar custos adicionais, mesmo que não crie uma abordagem mais alinhada à síntese e formulação da API, e o custo de um medicamento que falhou às vezes é muito significativo para algumas empresas superarem.

Uma maneira simples de abordar esse realinhamento é criar conscientização e entendimento, bem como canais de comunicação entre as unidades organizacionais. Uma vez abertos esses canais, é provável que os benefícios de um relacionamento mais alinhado se tornem aparentes rapidamente. O formulador agora pode construir uma base substancial de conhecimento do químico ou engenheiro de desenvolvimento durante o projeto do processo final de isolamento da substância do medicamento. O formulador também se tornará mais consciente de quais fatores têm impacto no desenvolvimento da formulação. Ao mesmo tempo, o químico do desenvolvimento terá uma compreensão mais profunda das propriedades químicas da API, o que ajuda a identificar possíveis interações químicas com os excipientes que o formulador pretende usar. O alinhamento acaba se tornando um pequeno passo em direção à implementação de procedimentos que podem ser críticos para o processo geral. Como resultado, essa comunicação de informações se torna a chave para identificar possíveis problemas e trabalhar em conjunto para resolvê-los.

Implementar mudanças significativas como essas nos procedimentos de uma empresa pode ser difícil e, sem o dinheiro e a experiência, pode até ser impossível. Uma alternativa é procurar um parceiro que já tenha considerado e resolvido esse problema. Trabalhar com um parceiro experiente evita a necessidade de mudanças organizacionais demoradas e potencialmente disruptivas. Ele também permite um rápido ganho de entendimento e tempo, aproveitando ao máximo o conhecimento e a experiência do seu parceiro ao definir a melhor estratégia para um desenvolvimento contínuo de uma substância para outra.

1. Organização de Inovação em Biotecnologia (BIO), Taxas de Sucesso de Desenvolvimento Clínico 2006-2015 - https://www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker ,% 20Amplion% 202016.pdf

Publicado em 08/17 PATH0705

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Formulação farmacêutica oral, injetável e semi-sólida

Fonte: Micromeritics Instrument Corporation

Por Justin Hardwick, engenheiro de produto

A Formulação Farmacêutica é a ciência da mistura de diferentes componentes químicos com um ingrediente farmaceuticamente ativo para alcançar a ação terapêutica final desejada. Os elementos geralmente não são totalmente compatíveis e devem ser misturados seguindo um procedimento rigoroso para obter uma estrutura estável e durável. Essa tarefa é ainda mais desafiadora ao formular com ingredientes naturais. A constante necessidade de criar novas formulações ou reformular formulações existentes requer um monitoramento completo das propriedades da formulação.

A composição da formulação pode ser resumida da seguinte forma:

• Fase contínua aquosa : O solvente (mais comumente sendo, mas não limitado a água) no qual a fase dispersa é introduzida.

• Fase dispersa : líquido, sólido ou ar. A peculiaridade desta fase é que é imiscível com a fase contínua. O tamanho de partícula / gotícula pode variar de alguns nm até partículas visíveis e a concentração varia de ppm a 95%. Essa fase é a que fornece as propriedades desejadas ao usuário final para a formulação (hidratante, propriedades de revestimento, medicamentos, nutrição ...).

• Estabilizadores : um dos componentes críticos da formulação. Os estabilizadores são essenciais para controlar a dispersão para atingir o tamanho de partícula desejado e manter uma formulação "estável". Excipientes estabilizadores, como os surfactantes polissorbato 20 e 80, são comuns para promover a degradação de produtos farmacêuticos.

• Aditivos : adicionados para ajustar as propriedades laterais essenciais para a satisfação do usuário, por exemplo, viscosidade, aroma, cor, textura ... Este aditivo pode ter uma afinidade com a fase contínua, a fase dispersa ou a interface.

As formulações podem conter mais de 50 ingredientes diferentes, e o ajuste fino das composições é a chave para uma formulação perfeita. Durante o estudo da formulação, é de grande importância considerar também processo, embalagem e distribuição, condições de armazenamento e condições de uso. A fórmula precisa ser adaptada a todos esses parâmetros externos.

ETAPAS DE CARACTERIZAÇÃO DA FORMULAÇÃO

Esteja você formulando suspensões farmacêuticas, há 4 etapas cruciais a serem consideradas para uma caracterização completa e completa de sua fórmula:

Dispersibilidade

Dispersibilidade é a capacidade de "suspender partículas" (sólidas, líquidas ou gasosas) na fase contínua de uma maneira que permita que elas sejam distribuídas igualmente no volume total e preservem seu tamanho original. Pode ser considerado como a pedra fundamental do processo de formulação.

É afetado por:

• Afinidade do solvente com as partículas
• Interações entre a fase contínua e o estabilizador
• Interações entre estabilizadores e partículas
• Cobertura do estabilizador da interface
• Processo de preparação: ferramenta de mistura usada, tempo e velocidade da mistura

Uma fraca dispersibilidade terá um impacto significativo na especificação do produto final, pois o tamanho e a homogeneidade das partículas / gotículas afetarão a estabilidade geral e, portanto, a durabilidade em prazo de validade, propriedades medicinais, aparência elegante, etc.

O monitoramento da dispersibilidade economizará tempo no desenvolvimento da formulação e na tomada de decisões. A taxa de dispersibilidade é o parâmetro mais apropriado para avaliar se o tamanho de partícula em suspensão corresponde ao chamado tamanho de "partícula primária".

Tamanho da partícula

Uma vez que as partículas estão bem dispersas, é essencial poder caracterizar seu tamanho. Estudos recentes mostram a importância de medir o tamanho de partícula na amostra real (ou seja, sem diluição ou estresse mecânico) para entender o comportamento da partícula na presença de outros ingredientes e sobre o processo utilizado.

A capacidade de caracterizar o tamanho de partícula sem diluição da amostra é de grande importância, especialmente quando se trabalha com nanopartículas em que a diluição pode ter um impacto significativo na medição do tamanho (pode desencadear aglomeração, por exemplo).

Estabilidade e vida útil

Partículas bem dispersas dentro da faixa de tamanho necessária devem permanecer nesse estado durante toda a vida útil da formulação. Assim, a estabilidade é o próximo parâmetro importante a considerar. De fato, estabilidade é a capacidade de permanecer inalterada em relação aos critérios predefinidos durante um determinado período de tempo, sob condições de armazenamento e uso. A maioria das dispersões é termodinamicamente instável e, com o tempo, é de se esperar uma desestabilização.

Existem vários fenômenos de desestabilização, e eles têm origens diferentes. Eles podem ser classificados em duas categorias principais:

• Tamanho de crescimento
• Aglomeração-agregação, coalescência, amadurecimento de Ostwald
• Migração de partículas / gotículas
• Sedimentação, desnatação, separação de fases, desmistificação.

Termodinamicamente falando, uma formulação "estável" não existe (exceto microemulsões). No entanto, um certo grau de desestabilização (geralmente não observado visualmente) durante um determinado período é aceito para emulsões, daí a necessidade de quantificar a magnitude dos fenômenos que ocorrem. Isso pode ser feito usando o Índice de Estabilidade Turbiscana, que pode quantificar e classificar as formulações de acordo com sua desestabilização em um determinado momento. Essa quantidade aceitável de variação e "período" é definida dependendo da aplicação final da formulação e pode variar de minutos (inalador, vacinas ...) até vários anos (cosméticos, tintas ...).

Redispersão: a estratégia “agite antes de usar”

Para algumas aplicações, as desestabilizações são inevitáveis, mas reversíveis. Drogas injetáveis, suspensões líquidas, gotas ópticas são alguns exemplos dessas formulações que precisam ser agitadas antes do uso.

• A agitação manual seria suficiente para dispersar bem a formulação?
• Por quanto tempo deve ser agitado?
• Que método usar: agitação, agitação, mistura, banho de ultrassom?
• A formulação pode recuperar seu estado inicial de dispersão?

Todas essas perguntas devem ser consideradas e as recomendações feitas ao usuário. Quando a redispersão da amostra é alcançada, a formulação é renovada e parâmetros como tamanho, estabilidade e redispersão

pode ser estudado repetidamente. É de grande interesse entender se a formulação pode recuperar seu estado e propriedades originais. Quantos desses “ciclos de vida” a formulação pode suportar antes que a desestabilização seja irreversível (e em que condições de armazenamento)?

TURBISCANA: A ABORDAGEM GLOBAL

A tecnologia Turbiscan® é a ferramenta mais completa para a caracterização da formulação: da dispersibilidade, tamanho médio das partículas, quantificação e monitoramento da estabilidade, até os estudos de redispersão. A dispersão e o tamanho das partículas são medidos com uma única medição (menos de 30 segundos), sem diluição ou preparação da amostra. A estabilidade é caracterizada até 200 vezes mais rápido que a olho nu e fornece uma compreensão completa do mecanismo de desestabilização e produz uma classificação de estabilidade padronizada da formulação.