Qualidade pelo Design aplicada ao desenvolvimento de cápsulas de gelatina mole
Artigo esclarecedor de Vitor Jacó Antraco publicado pela PharmaExcipients.com em 2021.
O desenvolvimento farmacotécnico de fármacos envolve fatores inerentes à tecnologia de produção e ao controle de qualidade, garantindo a segurança e a eficácia terapêutica. Entretanto, a eficácia clínica de um fármaco não é atribuída unicamente à sua atividade farmacológica intrínseca, por isso a avaliação de aspectos relacionados às propriedades físico-químicas e farmacocinéticas dos insumos farmacêuticos ativos, aos excipientes utilizados na formulação, ao processo e à tecnologia de fabricação é considerada indispensável para atingir o sucesso e garantir a biodisponibilidade in vivo.
É essencial esclarecer que a qualidade na indústria farmacêutica só pode ser considerada adequada se atuar preventivamente, ou seja, deve evitar que falhas ocorram. Por isso, a única forma de fazer isso é por meio do gerenciamento de riscos. Este pode ser caracterizado como um processo de seleção de medidas de prevenção e controle de problemas com base em uma avaliação de riscos, visando melhorar a tomada de decisão, reduzir a subjetividade, estabelecer métodos bem estabelecidos e, acima de tudo, dar confiança aos órgãos reguladores.
Por outro lado, instituir um processo como esse demandará tempo, confiança e comunicação entre as áreas, e na minha opinião, a mudança de mentalidade da empresa será a mais impactada. Portanto, o maior desafio é fazer com que os envolvidos entendam de forma tangível o valor que a análise de riscos tem. Quando realizada de forma eficiente, mapeando os processos, avaliando os riscos envolvidos em cada etapa, definindo seus efeitos e as ações de mitigação ou controle dos riscos, essa ferramenta é, sem dúvida, de grande valor para a empresa[1].
Vale ressaltar que o trabalho é árduo, e o retorno não é imediato; porém, a médio e longo prazo, a implementação da chamada cultura da qualidade gera retornos efetivos e de alto impacto, como a redução de retrabalhos, a mitigação de falhas em processos e produtos, o aumento da produtividade e, significativamente, o aumento da credibilidade das empresas perante seus principais clientes, o principal, o paciente.
Além disso, possibilita a redução de erros, melhorando a eficiência da fabricação e gerando economia para a indústria, além de melhorar a qualidade do produto, evitando em muitos casos até mesmo o recall de produtos, além de decisões baseadas na ciência do risco, com a promoção de uma abordagem multidisciplinar nos setores envolvidos, pois pode potencializar o incentivo à abordagem preventiva em todos os processos, conseguindo agregar valor ao produto, evitando a aplicação de medidas restritivas e desnecessárias. Para atingir essa meta de qualidade de forma confiável, deve haver um sistema de qualidade farmacêutica abrangente e adequadamente implementado, incorporando a gestão de risco[2].
Em relação aos produtos farmacêuticos, embora existam várias partes interessadas, incluindo farmacêuticos, médicos e enfermeiros, a proteção do paciente deve ser considerada de suma importância. Portanto, a qualidade deve ser um requisito essencial em instalações de saúde, onde o gerenciamento de risco deve vir de cima para baixo. A liderança precisa acreditar em sua importância, se comprometer a replicar essa cultura em toda a instituição e fazer com que todos os envolvidos sigam os processos da carta.
Perspectiva da indústria e implementação do QbD
Da perspectiva da indústria farmacêutica, o QbD exige o desenvolvimento de uma compreensão científica fundamental dos processos críticos e atributos do produto, o estabelecimento de controles de design e testes baseados na qualidade do produto e dentro dos limites da compreensão científica e do uso do conhecimento adquirido ao longo do ciclo de vida de um produto para operar em um ambiente de melhoria contínua.
A implementação do conceito de Quality by Design (QbD) propõe uma abordagem sistemática para o desenvolvimento, iniciando com objetivos pré-definidos enfatizando o entendimento do produto e o controle do processo. Baseado na abordagem científica e na gestão do risco da qualidade, com foco no ciclo de vida do produto, por onde ele passa, desde o início do desenvolvimento, comercialização até sua descontinuação, tendo diversos clientes (stakeholders)—cada um com necessidades e expectativas específicas, causando impacto prático no planejamento estratégico da empresa. Permitindo organizar ideias e tomar decisões com mais assertividade e criatividade, direcionando a inovação e o produto centrados no paciente, gerando valor e proporcionando soluções de curto, médio e longo prazo para o negócio[3].
Colocar o usuário no centro do processo facilita a percepção de que o valor da inovação pode, às vezes, estar nos detalhes, pois esse conceito busca evidências em lugares onde nem todos procuram. Muitas empresas superestimam a inovação tecnológica, comprando novas máquinas e modernizando demais os parques industriais, mas esquecem que inovação também é sobre pessoas. Assim, esse conceito ajudará os gestores a entender que inovação é, acima de tudo, o que impacta a vida dos pacientes, seguindo o pilar da empresa, valorizando o ser humano e respeitando suas diferenças.
A aplicação do conceito e consolidação da equipe, a realização do relatório de desenvolvimento do produto farmacêutico e qualificação do desempenho do processo. Além disso, para proporcionar um scale-up para a produção de forma mais potente e sua verificação contínua (do registro ao lançamento do produto), e paralelamente a essas atividades, serão ministrados treinamentos sobre o assunto para estabelecer a nova cultura na empresa, pois o foco nas necessidades do cliente e seus desejos naturais, que estão em constante transformação, demonstra que é possível ousar e inovar, de forma rápida e bem feita.
O setor farmacêutico está em constante evolução. A harmonização dos padrões de produção para garantir a eficácia, segurança e qualidade dos medicamentos, é um dos maiores desafios. Nessa abordagem, a qualidade é inversamente proporcional à variabilidade, e a implementação do conceito QbD é uma ferramenta promissora para a indústria farmacêutica, pois permite a produção de medicamentos por meio da predição de risco, possibilitando a redução de custos. A implementação desse conceito requer novas tecnologias e tecnologias, uma mudança no conceito de qualidade da empresa[4].
Definição de Qualidade por Design
Qualidade por Design (QbD) fornece uma abordagem científica, baseada em risco, holística e proativa para o desenvolvimento/compreensão aprimorados do produto (formulação do produto, processo e dispositivo) e garante a qualidade consistente desejada do produto, incluindo o desempenho ao longo do ciclo de vida do produto, incluindo melhoria contínua.
- O Perfil de Produto de Meta de Qualidade (QTPP) descreve os critérios de design para o produto e, portanto, deve formar a base para o desenvolvimento de CQAs, CPPs e estratégia de controle.
- Atributos Críticos de Qualidade (CQA): Uma propriedade ou característica física, química, biológica ou microbiológica que deve estar dentro de um limite, faixa ou distribuição apropriados para garantir a qualidade desejada do produto.
- Parâmetro Crítico do Processo (CPP): Um parâmetro de processo cuja variabilidade impacta uma CQA deve ser monitorado ou controlado para garantir que o processo produza a qualidade desejada.
- Atributo Crítico do Material (CMA): Uma propriedade ou característica física, química, biológica ou microbiológica de um material de entrada dentro de um limite, faixa ou distribuição apropriados para garantir a qualidade desejada do material de saída.
Princípios de qualidade por design
Qualidade Alvo: um objetivo compartilhado sobre os resultados do projeto e especificações do produto.
Design: QbD já começa na fase inicial e se intensifica ao longo da expansão do projeto. Princípios básicos:
- Deve ser reconhecido pela Alta Gerência como uma forma de conduzir projetos.
- O QbD é realizado como trabalho em equipe, portanto, grupos diversos, incluindo o cliente, quebrando silos, especialistas em processos e novos olhares.
- QbD é um investimento na startup, gerando conhecimento valioso sobre o produto e reduzindo riscos e cronogramas globais.
Visão geral: Expectativa regulatória
É fundamental destacar que após a publicação da RDC 301/2019, que apresenta as Boas Práticas de Fabricação (BPF) para produtos farmacêuticos, a análise de risco tem recebido maior atenção dos profissionais da área, sendo considerada um requisito essencial para a avaliação do processo de fabricação de medicamentos. No âmbito internacional, o guia ICH Q9 trouxe de forma mais palpável a implementação da gestão de riscos na indústria farmacêutica, tornando-se mais científica, sendo um componente essencial na manutenção da qualidade durante todo o ciclo de vida dos produtos, permitindo a pesquisa e avaliação do risco em todas as etapas das atividades de fabricação.
Assim, devemos pensar no paciente e na qualidade como uma atitude contínua, não um evento episódico! Por tudo isso, estou plenamente convencido de que a mudança deve ser cultural, onde o foco deve estar na qualidade para garantir essa mudança de paradigma. Medicamentos reprodutíveis de fabricação que sejam seguros e eficazes.
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA incentiva abordagens baseadas em risco e a adoção de princípios QbD no desenvolvimento, fabricação e regulamentação de produtos farmacêuticos. A ênfase da FDA em QbD começou com o reconhecimento de que o aumento de testes não necessariamente melhora a qualidade do produto, e a qualidade deve ser incorporada ao produto.
O conceito e a definição de Perfil de Produto Alvo de Qualidade (QTPP), Atributo Crítico de Qualidade (CQA), Parâmetros Críticos de Processo (CPPs), Espaço de Design e Estratégia de Controle são descritos em:
- ICH Q8 Desenvolvimento Farmacêutico [5].
- Gestão de Risco de Qualidade ICH Q9 [6].
- Sistema de Qualidade Farmacêutica ICH Q10[7].
- Orientação da FDA para a indústria: validação de processos.
- Diretriz da EMA sobre validação de processos.
- RDC nº 301/2019 – ANVISA.
Os passos da Qualidade pelo Design
Começa com o “perfil do produto alvo (TPP)”, que descreve o uso, a segurança e a eficácia do produto [8].
O “perfil de qualidade do produto alvo”, que descreve as informações quantitativas sobre segurança clínica e eficácia durante o estágio de desenvolvimento do produto, é definido e usado pelo pessoal de formulação e processo.
O conhecimento do ingrediente ativo, substâncias inativas potenciais e operações de processo são coletados em um espaço de conhecimento. Se mais pesquisas forem necessárias, a avaliação de risco é feita para prever as lacunas no conhecimento.
Formulações e “Atributos críticos do material (qualidade)” do produto acabado, que devem ser controlados, são definidos para atender ao perfil de qualidade do produto alvo.
Após o processo de fabricação do produto cujos atributos críticos do material são determinados, um Espaço de Design ou outra representação da compreensão do processo é estabelecido pela combinação de experiências com conhecimento prévio para utilizar outras ferramentas.
Uma “estratégia de controle” é criada para todo o processo, incluindo controles de material de entrada, controles de processo, monitoramento, espaços de design em torno de operações unitárias únicas ou múltiplas e/ou teste de produto acabado. A estratégia de controle deve incluir as mudanças esperadas em escala, e a avaliação de risco pode orientar a estratégia de controle.
Em seguida, é realizado o monitoramento e o processo é atualizado para garantir a sustentabilidade da qualidade.
Resultado do QbD
O risco de atraso no registro e lançamento também pode impactar o sucesso financeiro de um produto comercializado. Pesquisas mostram que um produto que chega ao mercado com seis meses de atraso perde um terço do lucro potencial ao longo do ciclo de vida do produto e que implementar o conceito QbD pode diminuir os custos de desenvolvimento em até 50% e os custos de produção em 9%, permitindo que os lucros aumentem em 22% [9].
Qualquer redução no período total de descoberta de medicamentos no mercado deve melhorar a lucratividade da empresa. Nesse sentido, as empresas farmacêuticas estão se concentrando em estratégias para otimizar o ciclo de vida do produto, pois isso permite que elas maximizem o crescimento inicial do produto no mercado, sustentem o pico de vendas enquanto o produto é patenteado e adiem o declínio pós-expiração da patente pelo maior tempo possível. Isso deve aumentar o retorno sobre o investimento ao longo do ciclo de vida de um produto, permitindo que a empresa recupere os custos de desenvolvimento e faça mais investimentos em P&D.
Ao colocar o QbD em prática, ele será disseminado como um recurso estratégico capaz de posicionar vantagens competitivas em relação ao mercado, ou seja, um modelo de pensamento centrado no cliente que busca soluções inovadoras e significativas. Com uma abordagem orientada ao paciente, esse conceito é estruturado pelos pilares Empatia, Colaboração, Pesquisa e Experimentação.
A prática está no desenvolvimento de produtos e na fabricação deles e nos processos estratégicos adotados ao longo do ciclo de vida do produto. Isso permitirá que a empresa inove em diferentes setores e áreas de mercado, visando desenvolver ideias que melhorem a função, o valor e a aparência dos produtos para o benefício mútuo do cliente e do Procaps Group.
Vantagens da aplicação QbD
As principais vantagens da aplicação QbD incluem [10]:
- Diminui problemas de estabilidade.
- Aumente a assertividade do processo.
- Aumentar a rastreabilidade.
- Minimize o número de reprocessamentos.
- Aumenta a eficiência na fase de bancada.
- Menor custo de desenvolvimento.
- Diminui os problemas enfrentados na fase de expansão.
- Alcance das metas do projeto.
- Necessidade de adequação regulatória (BPF).
- Maximização do retorno do investimento.
- Maior controle dos gastos do projeto.
- Aumenta a segurança e a eficácia do medicamento.
- Uma abordagem sistemática ao desenvolvimento.
- Melhor conhecimento do processo.
- Menos ciclos de revisão, aprovação de revisão mais rápida.
- Viabilidade da indústria farmacêutica e mudança cultural.
Desafios para a aplicação QbD
Os desafios críticos para a aplicação QbD incluem:
- Identifique riscos genuínos com base em uma abordagem científica.
- Aplicação aberta do QbD para execução da abordagem de ação.
- Encontrar o equilíbrio certo entre a abordagem clássica e o QbD em relação à viabilidade comercial,
- Conhecimento valioso gerado e como compartilhá-lo e mantê-lo vivo.
Cápsulas gelatinosas
Cápsulas de gelatina mole (cápsulas moles/softgels moles ou elásticas) consistem em invólucros moles hermeticamente selados. Cápsulas de gelatina mole são preparadas adicionando um plastificante, como glicerina ou álcool poli-hídrico (por exemplo, sorbitol), à gelatina, e o plastificante torna a gelatina elástica. Cápsulas de gelatina mole vêm em vários formatos, como esféricas, elípticas, oblongas e tubos especiais com e sem torções. Elas podem conter líquidos não aquosos, suspensões ou materiais pastosos. Elas são essenciais para conter substâncias medicamentosas voláteis ou suscetíveis à degradação na presença de ar [11,12].
Estas, por sua vez, são formadas pelo processo de matriz rotativa. Dependendo do polímero que forma a casca, elas podem ser subdivididas em cápsulas de gelatina mole ou não gelatinosas. A maioria das cápsulas moles é feita de gelatina devido às propriedades físicas únicas que as tornam um excipiente ideal para o processo de matriz rotativa. As cápsulas moles baseadas em alternativas não gelatinosas são derivadas de plantas e/ou sintéticas [13].
O invólucro de uma cápsula softgel consiste em gelatina, um plastificante ou uma combinação de plastificantes e água. Além disso, pode conter conservantes, corantes, opacificantes, aromatizantes e adoçantes, possivelmente açúcar para conferir características mastigáveis, substâncias gastrorresistentes e, em casos excepcionais, até compostos ativos. A água serve como solvente para formar uma massa de gelatina derretida com viscosidade fluida a 60-70 °C. A proporção em peso de água para gelatina seca pode variar de 0,7 a 1,3, dependendo da viscosidade da gelatina usada. Após a formação da cápsula, a maior parte da água é removida por secagem, resultando em cápsulas com um teor de água residual de cerca de 4-10% [13].
As cápsulas de gelatina consistem em uma matriz líquida ou semissólida dentro de uma camada externa de gelatina de uma só peça. O composto do fármaco em si pode estar em solução ou suspensão na matriz de enchimento da cápsula. As características da matriz de enchimento podem ser hidrofílicas (por exemplo, polietilenoglicol), lipofílicas (por exemplo, óleos vegetais de triglicerídeos) ou uma combinação de ingredientes hidrofílicos e lipofílicos [14]. Ingredientes que são sólidos à temperatura ambiente também podem ser encapsulados em cápsulas moles, desde que sejam pelo menos semissólidos abaixo de cerca de 40 °C.
Por sua vez, esse tipo de forma farmacêutica apresenta diversas vantagens, entre elas: facilidade de deglutição; volume preciso da unidade de enchimento de líquido oferece maior precisão e consistência da cápsula de lote para lote; requisitos de fabricação consistentes: composição de enchimento de líquido mais precisa, mistura e distribuição facilitam a fabricação; misturas líquidas são mais homogêneas; maior biodisponibilidade: absorção e biodisponibilidade podem ser aumentadas pela formulação de compostos em solução, incluindo solubilizantes e intensificadores de absorção, se necessário; medicamentos insolúveis em água podem ser formulados em cápsulas moles; maior estabilidade e segurança: vedação hermética protege do ar e contaminação cruzada; invólucro de gelatina pode ser formulado para bloquear luz ultravioleta; flexibilidade permite formatos e tamanhos personalizados adequados para administração oral, tópica, mastigável e supositório; transporte: formulações de dosagem líquida encapsulada tornam-se altamente versáteis para consumidores/pacientes [12].
A fabricação é um processo simples com menos etapas do que outras tecnologias orais sólidas, tornando-o direto para aplicações QbD. Os princípios QbD são prontamente aplicáveis a conceitos de produtos de cápsulas moles, começando com o projeto e iterando ao longo de todo o ciclo de vida do projeto. Os projetos podem ser recebidos em qualquer estágio de desenvolvimento e progresso com uma abordagem baseada em risco.
Será dada ênfase aos diferentes Atributos Críticos de Qualidade (CQAs) que devem ser avaliados como parte da estratégia QbD (Qualidade pelo Design) durante o desenvolvimento de produtos farmacêuticos contendo gelatina.
Conclusão
Portanto, concluímos que o desenvolvimento farmacêutico baseado na abordagem do ciclo de vida do produto deve ser realizado sob os conceitos e princípios mencionados anteriormente, incorporando as Boas Práticas de Fabricação (BPF), atendendo às expectativas dos órgãos reguladores. Dessa forma, a qualidade deve ser controlada em cada etapa do processo para maximizar a probabilidade do produto chegar ao paciente atingindo seus atributos de qualidade e especificações, considerando todos os envolvidos: equipe multidisciplinar, fornecedores e cliente final.
O Quality by Design tem como objetivo aprimorar o conhecimento do processo e é baseado em orientações e documentos de referência existentes. Ele pode ser visto como um processo definido por requisitos de documentos conforme o conhecimento e a compreensão do processo. Ele pode ser aplicado a produtos antigos e novos, mas o pacote de documentos de suporte pode ser diferente. O conjunto de documentos QbD está "vivo". Eles podem e devem ser revisados conforme a base de conhecimento muda. A implementação do QbD farmacêutico visa reduzir a variabilidade e os defeitos do produto, aprimorando assim as eficiências de desenvolvimento e fabricação do produto e o gerenciamento de mudanças pós-aprovação.
Finalmente, o QbD é um desafio na implementação de uma perspectiva da indústria porque ainda não abraçou completamente sua aplicação ao desenvolvimento de produtos farmacêuticos. Dada a necessidade de mapear e controlar os riscos observados durante o ciclo de vida do produto, no entanto, aplicando este conceito, haverá, sem dúvida, uma melhoria significativa na qualidade e eficácia do medicamento em relação ao tratamento do paciente.
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Informações do artigo: Antraco, VJ; Qualidade pelo Design aplicada ao desenvolvimento de cápsulas de gelatina mole. PharmaExcipients 2021 .
Fonte
Vitor Jacó Antraco é analista sênior de desenvolvimento farmacêutico na Softigel by Procaps Group. Tel: +55113405-5858. Possui mestrado em bioquímica metabólica/molecular pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e mestrado em administração de empresas pela Fundação Getúlio Vargas (FGV) em Gestão em Saúde e bacharelado em farmácia/bioquímica pela Universidade Presbiteriana Mackenzie. Atuou em Oncologia/Hematologia Hospitalar, Garantia da Qualidade/Validação, Desenvolvimento Galênico e Desenvolvimento Farmacotécnico. -P&D.
Referências
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