Uma análise do rascunho da orientação ICH, Q13: Fabricação contínua de substâncias e produtos farmacêuticos

Por Mark Mitchell, engenheiro principal, Pharmatech Associates

O Conselho Internacional de Harmonização (ICH) publicou uma versão preliminar do ICH Q13, Fabricação Contínua de Substâncias Medicinais e Produtos Medicinais , para comentários públicos em 27 de julho de 2021. Esta tão esperada diretriz é uma extensão da série de diretrizes de qualidade existentes, incluindo qualidade desde o projeto (Q8, Q9, Q10), substâncias medicamentosas (Q11) e, mais recentemente, gerenciamento do ciclo de vida do produto (Q12). Seu objetivo é harmonizar as perspectivas regulatórias e de qualidade dos membros do ICH, incluindo o FDA (EUA), EMA (CE) e PMDA (Japão). Essa diretriz de manufatura contínua oferece oportunidades e desafios para fabricantes de produtos farmacêuticos que buscam maior capacidade, custos mais baixos e uma cadeia de suprimentos previsível.

De acordo com o ICH Q13, a fabricação contínua de substâncias e produtos farmacêuticos "envolve a alimentação contínua de materiais de entrada, a transformação de materiais em processo dentro e a remoção concomitante de materiais de saída de um processo de fabricação". A diretriz se concentra em aspectos integrados de operações de unidades múltiplas que podem ser exclusivamente operações de unidade contínua ou uma combinação de operações de lote e unidades contínuas que operam em um modo contínuo. A diretriz também cobre a integração completa na qual o fármaco e o produto farmacêutico são incorporados em um único processo de fabricação contínua.

ICH e FDA

A diretriz ICH Q13 é apresentada em duas partes: o corpo principal e os anexos (I a V).

Anteriormente, o FDA elaborou Considerações de Qualidade para Fabricação Contínua, Orientação para a Indústria em fevereiro de 2019. Evidente da contribuição do FDA para a diretriz ICH, o corpo principal do Q13 cobre tópicos semelhantes, especificamente:

• Definição de lote / lote
• Estratégia de controle (dinâmica de processos, caracterização de materiais, design de equipamentos, monitoramento e controle de processos, desvio de materiais e modelagem de processos)
• Mudanças na saída de produção (considerações de aumento de escala)
• Processo de validação
• Sistemas Farmacêuticos de Qualidade
• Localização de informações específicas de manufatura contínua no eCTD

Pequenas diferenças ocorrem. Por exemplo, a orientação da FDA faz referência ao CFR e outras diretrizes da FDA, enquanto a diretriz ICH Q13 faz referência a outros recursos da ICH para tópicos como a definição de lote / lote e validação de processo. Pode-se esperar que haja algum alinhamento e esclarecimento na orientação do FDA quando o ICH Q13 estiver mais perto de um estado de aprovação.

A Fabricação Contínua Requer Proficiência QbD

Para aqueles que optam por implementar um processo de fabricação contínua, são necessários equipamentos e tecnologias não tradicionalmente utilizadas na fabricação de produtos farmacêuticos. Embora os processos de fabricação contínua tenham sido usados ​​na fabricação de produtos químicos e alimentícios por muitas décadas, esse equipamento, processo e experiência em tecnologia estão faltando em nossa indústria. Uma área é a compreensão da dinâmica do processo e a caracterização das distribuições de tempo de residência (RTD). Devido ao que podemos chamar de falta de conhecimento do processo para este tipo de operações unitárias, uma proficiência em metodologias de qualidade por projeto (ICH Q8 / Q9 / 10) é fundamental. A diretriz Q13 reconhece a importância de modelos de processo sofisticados e o uso de experimentação in silico.

A diretriz observa que é necessária uma ampla caracterização do material de entrada, além do que normalmente é feito para o processo em lote. Os sistemas de manufatura contínua podem ser sensíveis a distúrbios causados ​​por materiais de entrada que levam a produtos não conformes. As especificações do material de entrada podem ter que ser mais elaboradas (como distribuição de tamanho de partícula em três camadas, densidade aparente) para processos de mistura contínua na fabricação de dose sólida.

Técnicas de monitoramento e controle

Os requisitos de monitoramento de processo em tempo real e controle de manufatura contínua provavelmente exigirão a implementação de tecnologias analíticas de processo (PAT). Gravimétricos (como alimentadores de perda de peso ou LIWF) e métodos espectrofotométricos (como infravermelho próximo ou NIR) são tecnologias mais familiares com tempos de coleta de dados relativamente rápidos. Isso é particularmente importante para o conceito de desvio de material, onde o material não conforme é separado do fluxo de processo contínuo em tempo real. No entanto, métodos analíticos mais complexos (como cromatografia líquida de alto desempenho online ou HPLC) podem exigir modificações de processo, como tanques de compensação para permitir tempo suficiente para que os dados sejam analisados ​​e uma decisão de desvio seja implementada.

A fabricação contínua também pode permitir o conceito de teste de liberação em tempo real (RTRT), no qual os resultados do processo são usados ​​em vez de amostrar cada lote e reter os resultados do teste de liberação. Muitos métodos compendiais (como dissolução para dose sólida) atualmente não são adequados para a estratégia RTRT e os métodos em processo devem ser validados para métodos laboratoriais offline comparáveis ​​(por exemplo, método NIR para ensaio validado contra método de HPLC, espectroscopia Raman).

Para qualquer pessoa que esteja preparando arquivamentos de eCTD, a diretriz Q13 fornece uma tabela útil indicando onde as informações de fabricação contínua devem ser localizadas.

Cinco anexos

A diretriz Q13 fornece quatro anexos úteis com exemplos ilustrados das expectativas e consideração da fabricação contínua:

• Anexo I: Fabricação Contínua de Substâncias Medicinais para Entidades Químicas
• Anexo II: Fabricação Contínua de Medicamentos (Dose Sólida)
• Anexo III: Fabricação Contínua de Substâncias Farmacêuticas de Proteína Terapêutica
• Anexo IV: Manufatura Contínua de Substâncias Medicinais e Medicamentosas Integrada

Destes, os Anexos I e II são os candidatos mais prováveis ​​para a adoção da manufatura contínua. Por muitos anos, a fabricação de substâncias medicamentosas tem usado a tecnologia de processo mais comumente na fabricação de produtos químicos a granel. As abordagens integradas de drogas e produtos farmacêuticos podem ser intrigantes, mas os fabricantes de drogas e produtos farmacêuticos desenvolveram habilidades muito específicas e separadas. Além disso, os fabricantes de medicamentos muitas vezes optam por importar substâncias medicamentosas de vários fornecedores.

O quinto anexo, Anexo V: Perspectivas sobre o Gerenciamento de Perturbações, descreve como as perturbações devem ser monitoradas de forma que as decisões possam ser tomadas sobre o desvio de material.

Resumo

A diretriz ICH Q13 descreve adequadamente os desafios e expectativas da fabricação contínua de substâncias e produtos farmacêuticos. A maioria dos obstáculos para a implementação não são regulamentares, mas tecnológicos e procedimentais. A superação desses obstáculos depende dos fabricantes farmacêuticos no estabelecimento de abordagens padrão para o projeto de equipamentos, estratégias de controle, instrumentação e validação PAT, procedimentos de desvio de material e RTRT. As proficiências nessas áreas são aplicáveis ​​tanto ao processamento contínuo quanto ao batch.

Bill Gates, em sua segunda regra de automação, advertiu: “A automação aplicada a uma operação ineficiente aumentará a ineficiência”. Esse cuidado não é um aviso contra a automação - neste contexto, a manufatura contínua aplica a automação - mas sim a necessidade de compreensão do processo para colher as vantagens dessa automação.

Nota do Editor: O Grupo de Trabalho de Especialistas da ICH terá uma reunião em novembro de 2021 para discutir os comentários recebidos, com planos de assinar o documento de orientação final em novembro de 2022.

Sobre o autor:

Mark Mitchell é o engenheiro principal da Pharmatech Associates, uma empresa da USP. Ele é um especialista em qualidade por projeto e implementação da orientação de validação de processo da FDA e ICH Q8 / 9/10 para produtos novos e legados. Ele trabalha com engenharia de processos, projeto de instalações, aplicações estatísticas, remediação de qualidade e preparação de CMC para NDAs para clientes com formas de dosagem oral sólidas, assépticas, biológicas e produtos combinados. Mitchell é autor de vários artigos sobre aplicativos estatísticos para validação de processos e transferência de tecnologia. Ele possui uma patente em tecnologia de mistura asséptica e um bacharelado em engenharia química pelo Rensselaer Polytechnic Institute.