Fabricação de comprimidos Bilayer de perguntas e respostas

Fonte: AbbVie

Pela Dra. Éanna Ó Maitiú, Gerente de Operações Técnicas, da AbbVie Cork, Irlanda

P: O que é comprimido de duas camadas e quais são as principais razões para escolher esta forma de dosagem?

R: Um comprimido de duas camadas envolve a compressão de duas formulações em um único comprimido oral sólido, enquanto mantém uma separação física das formulações por camadas uma sobre a outra. Ele permite a entrega controlada de um único ou de vários ingredientes farmacêuticos ativos em um único comprimido. Isto é particularmente benéfico quando, por exemplo, uma das camadas do comprimido proporciona uma libertação imediata e a segunda camada uma libertação sustentada.

A bicamada é consideravelmente mais conveniente para os pacientes devido ao recebimento de vários medicamentos ou perfis mais duradouros em uma única forma de dosagem e tem o benefício adicional de maior adesão do paciente.

P: Quais são alguns dos desafios de fabricação da bicamada?

R: A fabricação de tablets de duas camadas tem seus próprios desafios. Com base em nossas experiências na AbbVie Contract Manufacturing, formulações adicionais e atividades de desenvolvimento são frequentemente necessárias e podem estar associadas ao desenvolvimento de formulações juntamente com a otimização de equipamentos e processos. Os tipos de desafios técnicos para os quais identificamos soluções incluem delaminação de comprimidos, camadas de contaminação cruzada, separação de camadas, manutenção de peso e controle de profundidade aceitáveis ​​e obtenção de rendimentos e produção aceitáveis.

P: Como você supera esses desafios?

R: Ter um conhecimento técnico significativo e uma variedade de equipamentos em nossa rede de desenvolvimento e produção comercial tem sido a chave para superar esses desafios. Continuamos a investir em equipamentos e tecnologias de última geração e personalizamos equipamentos o que tem permitido o desenvolvimento e comercialização com sucesso de diversos produtos. 

P: Que tipo de equipamento uma organização de fabricação contratada deve ter para produzir formas farmacêuticas de duas camadas?

R: O tipo de equipamento depende, em última análise, da formulação do comprimido e da fase de desenvolvimento do produto. Na AbbVie, temos uma extensa gama de equipamentos para apoiar as atividades de desenvolvimento e de escala comercial. Para a atividade de desenvolvimento inicial, processamos misturas na faixa de 1 kg e aumentamos a escala para qualquer trabalho de desenvolvimento e comercialização subsequente. Normalmente produziríamos de 8.000 a 20.000 comprimidos por hora em nossas prensas de desenvolvimento e escalaríamos incrementalmente para aproximadamente 600.000 comprimidos por hora.

P: Há alguma consideração adicional ao avaliar um CDMO para fabricação de duas camadas?

R: Do ponto de vista do cliente, as práticas e padrões de conformidade de Segurança e Qualidade empregados pela AbbVie são fundamentais e nós realizamos e entregamos consistentemente a esse respeito. Além disso, temos aquisição automatizada de dados e capacidade de análise, modernos laboratórios de controle e desenvolvimento de qualidade, soluções de contenção de pó e armazenamento no local.

P: Qual é o prazo típico para aumentar a forma de dosagem de bicamada para fabricação comercial?

R: Isso depende muito do produto, mas o processo geralmente pode levar entre 1,5 e 3 anos. Se o teste de estabilidade e o clínico forem excluídos, a fabricação comercial pode provavelmente ser alcançada em 12 a 18 meses.

P: Há alguma consideração especial em relação à limpeza da bicamada?

R: Quando fabricados em nossas instalações comerciais de GMP, os produtos de nossos clientes contratados seguem os padrões de limpeza da AbbVie. Isso inclui receita de limpeza e desenvolvimento de método, verificação de limpeza e transferência e validação de método de teste.

P: Em quais projetos de duas camadas a AbbVie Contract Manufacturing está envolvida?

R: Embora não discutamos os projetos de nossos clientes, temos quatro bicamadas em desenvolvimento em nossa unidade de Cork, juntamente com uma infinidade de outros programas de dosagem oral sólida sendo executados simultaneamente em nossas cinco unidades restantes, que abrangem a Europa e a América do Norte.

A AbbVie Contract Manufacturing tem experiência com fabricação de duas camadas para clientes em sua fábrica de alta tecnologia de dosagem sólida em Cork, Irlanda, Ludwigshaven, Alemanha, Lake County, Illinois e Barceloneta, Porto Rico. Entre em contato com os especialistas da AbbVie para discutir suas necessidades de fabricação de bicamada em  www.abbviecontractmfg.com  ou em 1-847-380-7589

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AbbVie

 

Curando seus desafios complexos de dose sólida oral - perguntas e respostas

Fonte: Pfizer CentreOne

Por Amy Trotch e Kieran Coffey

Os especialistas em dose sólida oral do Pfizer CentreOne, Amy Trotch e o webinar de Kieran Coffey sobre avanços de engenharia para revestimentos de dose sólida oral (OSD), ofereceram uma visão sobre a variedade de técnicas e tecnologias de revestimento disponíveis hoje e como esses revestimentos podem ser dimensionados e transferidos de maneira eficaz para a fabricação comercial . Abaixo, você encontrará uma transcrição da parte de perguntas e respostas do webinar.

O revestimento pode fornecer a precisão necessária para atender às especificações de uma combinação ou produto de liberação modificada?

O revestimento é, de longe, a melhor maneira de fornecer o controle de que você precisa para produtos combinados e para produtos de liberação modificada mais complexos. Isso ocorre porque o nível de precisão e controle que pode ser realizado é muito alto. Cada entrada e operação podem ser caracterizadas e controladas, resultando em processos altamente previsíveis e repetíveis.

Qual é o maior remendo de revestimento complexo que você ampliou?

Passamos com sucesso da escala piloto de 50 quilos para um lote final de 500 quilos - o único limite é o tamanho do equipamento. Se você construiu um modelo robusto do processo, o tamanho não importará.

Quanto tempo normalmente leva para desenvolver um processo de revestimento robusto?

Depende da aplicação e dos seus cronogramas clínicos. Trabalhamos com base no cronograma de entrega clínica do cliente e projetamos o processo para atender a isso.

Um processo simples de revestimento de filme pode ser feito em alguns meses. Se houver outros fatores complicadores ou se você precisar comprar um equipamento especializado, pode demorar mais.

Quais são os três parâmetros principais no revestimento de panela?

• Velocidade panorâmica
• Taxa de pulverização
• Temperatura

A chave é imaginar as condições que o tablet que gira na bandeja está encontrando. Sabemos a velocidade em que está funcionando; quão úmido está ficando com a taxa de pulverização; e com que rapidez está secando com a temperatura e o volume do ar. Cada comprimido precisa ter as mesmas condições para garantir um revestimento consistente.

Como a variação da qualidade do comprimido influencia a qualidade do revestimento?

Se você considerar os princípios de compreensão de suas entradas e remoção de variações, ter muita variação no peso ou na dureza do seu tablet fará uma grande diferença no seu processo de revestimento. Sempre que possível, você deve tentar remover todas as variações.

No caso de comprimidos e cápsulas de borda plana que passam pelo processo, seria necessário ajustar muito mais o processo de revestimento para permitir isso.

Qual deve ser o revestimento de concentração ideal das cápsulas?

Isso vai depender do tamanho de sua cápsula e do revestimento que você precisa, portanto, varia de acordo com cada projeto.

Você pode executar o revestimento em temperatura ambiente ou com API sensível à temperatura?

sim. Se você precisar usar um processo aquoso, isso é mais difícil em temperatura ambiente, pois causa problemas com a qualidade do comprimido. Mas se você estiver usando processos com solventes, poderá atingir temperaturas muito mais baixas.

Que nível de desenvolvimento é necessário antes de fornecer o material de ensaio clínico?

Você deve fazer isso em uma escala que esteja dentro de um décimo da escala final que você está executando. Ajuda se o equipamento for geometricamente semelhante, pois isso torna o dimensionamento muito mais fácil. Você deve ter uma ideia de como será a aparência do seu produto final. O nível de desenvolvimento necessário irá variar de acordo com a fase clínica do produto e será necessário passar da fase pré-clínica para a fase I. Na fase III, é a otimização do seu produto que se torna muito importante, seja a sua formulação ou a sua processar.

Como você aproveita os diferentes locais da rede global de suprimentos da Pfizer?

A Pfizer possui mais de 35 locais globais em sua rede de manufatura e o Pfizer CentreOne tem acesso a muitos desses locais globalmente.

Temos uma rede principal de sites de API e produtos farmacêuticos com os quais trabalhamos de perto. A razão para trabalhar com um número seleto de locais dentro da rede de manufatura da Pfizer é que podemos melhor garantir que eles tenham a experiência para fazer parceria com os clientes. Isso inclui a experiência certa de transferência técnica, a cultura certa e a mentalidade de atendimento ao cliente.

Nossa rede principal de sites de API e produtos farmacêuticos foi altamente avaliada com base em sua experiência em parceria com clientes e suas tecnologias exclusivas que se alinham com as tendências técnicas e necessidades de fabricação que estão em demanda, hoje no desenvolvimento de medicamentos, como APIs de alta potência.

Colaboramos com nossos parceiros para selecionar um local que corresponda às necessidades de desenvolvimento e tecnologia do produto, juntamente com a capacidade e os requisitos de distribuição global à medida que o produto cresce no mercado.

O que pode ser incorporado ao processo para evitar o problema de erosão excessiva em tabletes?

Idealmente, um comprimido teria formato e dureza suficiente para evitar essa preocupação. Observe o seu processo de compressão para ver se há algo que você possa fazer para evitar a erosão. Você deve observar o conteúdo de sólidos de seu revestimento e tentar aumentar o ganho de peso o mais rápido possível. Certifique-se de não girar muito na frigideira antes de iniciar o processo.

Quanta ênfase você coloca no desenvolvimento de métodos de dissolução discriminantes ao desenvolver um revestimento especial?

Isso depende do que é o revestimento especial e do que você está tentando obter. Você é tão bom quanto o que pode medir. Sem métodos analíticos robustos, você não poderá provar que está alcançando os controles que deseja.

Quais são os parâmetros perfeitos para se ter em mente ao revestir as cápsulas?

É o mesmo que qualquer processo de revestimento - coloque-se no lugar dessas cápsulas nas panelas. O que eles estão encontrando? Os parâmetros incluem temperatura, taxa de pulverização e a velocidade de secagem (fluxo de ar).

O tamanho do tablet e a forma geométrica são críticos?

Consistência é o que é crítico. Se houver uma parte anterior do processo que está introduzindo variabilidade, é isso que você precisa observar. Contanto que seja semelhante à forma que você tinha ontem e a forma que você terá amanhã, seu produto ficará bem, você será capaz de projetar o processo em torno dele.

Como você mede a dosagem ativa em um comprimido? Você usa o peso ou tablet?

O peso é um componente chave e é como medimos principalmente o ponto final. Também estamos desenvolvendo soluções PAT para medir a dosagem ativa em um comprimido. 

Amy Tr otch

Gerente Sênior, Vendas de Produtos de Medicamentos para Fabricação de Contrato na América do Norte, Pfizer CentreOne

Amy Trotch é gerente sênior de desenvolvimento de negócios na Pfizer CentreOne e é responsável por trabalhar com biofarmacêutica terceirizada nos Estados Unidos. Amy é uma profissional experiente em biofarma / biotecnologia com mais de 12 anos em pesquisa, desenvolvimento de negócios, vendas e gerenciamento de contas, marketing estratégico e relações públicas em todos os principais mercados, incluindo acadêmico, governamental e comercial. Com uma paixão pelas ciências, tanto as ciências da vida quanto as ciências sociais, ela freqüentou a Cleveland State University, recebendo um diploma de bacharelado em biologia e um diploma de bacharelado em antropologia. Ela atua na equipe de desenvolvimento de negócios do Pfizer CentreOne desde maio de 2017, com grande foco em seus negócios de dose sólida oral.
Perfil de Amy Trotch no LinkedIn

Kieran Coffey

Líder de serviços técnicos, Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Newbridge 

Kieran Coffey lidera o Centro de Inovação Tecnológica na Pfizer Newbridge, que é uma fábrica de pequena escala e instalação de desenvolvimento. Kieran tem ampla experiência em aumento de escala de processos, transferência de tecnologia, desenvolvimento e otimização de processos. Ele liderou o co-desenvolvimento e o fornecimento de material para fornecimento clínico e a comercialização de produtos de dutos.
Perfil do Linkedin de Kieran Coffey

 

Como as tecnologias de revestimento sólido oral podem aprimorar a estratégia de entrega

Fonte: Pfizer CentreOne Contract Manufacturing

Por Kieran Coffey e Sandra Conway

A dose sólida oral (OSD) continua sendo uma forma dominante na distribuição e desenvolvimento de medicamentos e há avanços contínuos para melhorar a estabilidade, integridade e robustez dos sólidos orais por meio de plataformas de tecnologia, incluindo tecnologias de revestimento. Com o aumento da complexidade das moléculas apresentando desafios crescentes para formulação e manufatura, os especialistas em sólidos orais exigem ampla experiência e colaboração entre equipes para garantir o sucesso do projeto. Os líderes de serviços técnicos da Pfizer CentreOne Kieran Coffey e Sandra Conway discutem as estratégias e tecnologias de revestimento que podem ajudar na formulação complexa de OSD.

Um aterramento robusto

Um produto de dosagem oral robusto começa com uma base sólida onde a robustez do processo, a avaliação regulatória e a otimização do processo devem ser incorporadas desde o início do projeto. Cada projeto deve ser baseado em uma avaliação de risco completa e bem planejada que leva em consideração os riscos e desafios potenciais relativos ao programa. É importante também pensar no futuro nas considerações técnicas para aumento de escala, como as interações dos ingredientes farmacêuticos ativos (API) e excipientes e o processamento ou as condições ambientais que podem afetar o API, como a temperatura.

Projeto de equipamento

O projeto do equipamento também é um fator importante a ser considerado no desenvolvimento inicial. O tempo necessário para entender a API e as interações dos excipientes no equipamento em pequena escala informará o design em escala real e a capacidade de escala, economizando tempo e custos ao fornecer a base para um processo de limpeza robusto.

Os reguladores agora esperam um processo completo e compreensão do espaço de design para processos novos ou transferidos. Os dados de manufatura em pequena escala do trabalho de desenvolvimento são essenciais para atender a esse requisito.

Um modelo para o sucesso do revestimento

As operações da unidade de revestimento exemplificam como processos robustos podem ser desenvolvidos durante o aumento de escala ou transferência de tecnologia. Na fabricação de sólidos orais, o revestimento é frequentemente visto como uma etapa de acabamento simples, mas este não é o caso para liberação modificada ou produtos combinados. Qualquer que seja a aplicação, as entradas do processo devem ser detalhadas e bem caracterizadas.

A variação (quando possível) deve ser removida. Onde não for possível, as entradas devem ser controladas. Se isso puder ser alcançado com sucesso, um modelo de processo preciso pode emergir para prever o comportamento do processo e monitorar a saída.

A modelagem do processo remove muito do risco associado ao aumento de escala e transferência de tecnologia com uma compreensão robusta das entradas. Por exemplo, multipartículas ou núcleos devem ter um tamanho e peso conhecidos e controlados com atributos de material de revestimento caracterizados em relação ao tamanho de partícula, densidade e viscosidade.

Controlando a zona de pulverização

Para operações de revestimento, a zona de pulverização, a mistura e o equilíbrio termodinâmico das condições de revestimento são essenciais para a compreensão e robustez do processo. Uma operação de revestimento é o equilíbrio entre a massa e a energia que entram e saem da panela. Se todas as entradas podem ser medidas e controladas, todas as atividades que ocorrem no prato podem ser caracterizadas e as saídas podem ser previstas.

Revestimento por tendência em tempo real

Outra técnica útil é o revestimento por tendência. Em um ambiente controlado, sempre haverá alguma flutuação nos dados do ponto. Por ser um ambiente dinâmico, os parâmetros individuais irão se mover e compensar dependendo da sintonia das malhas de controle e da flutuação natural. Portanto, observar as tendências em tempo real dos dados gerados para divergência ou convergência, em vez de monitorar os pontos de dados, é mais útil.

Hoje, a tendência da indústria é para a fabricação contínua, mas a maioria das tecnologias de revestimento usa um processo do tipo plug-flow que também funciona bem para liberação modificada ou produtos combinados. Seja contínuo, fluxo em pistão ou lote, os princípios permanecem os mesmos: entender as entradas, remover a variação onde possível e controlar o controlável.

A importância de uma equipe

Projetos de revestimento bem-sucedidos exigem experiência e recursos que vão além da tecnologia e do maquinário. Uma equipe multifuncional deve sempre incluir cientistas e engenheiros de desenvolvimento. No entanto, com a expectativa atual de controles de processo tão alta, o grupo também deve incluir uma equipe de Tecnologia Analítica de Processo (PAT). Um alto nível de análise de dados da conectividade do equipamento e PAT é necessário para garantir o monitoramento em tempo real durante a fabricação até o teste e liberação do produto.

Pensamentos finais

Projetos de revestimento OSD bem-sucedidos exigem um bom trabalho de base inicial. Compreender todas as entradas, desde atributos de materiais até a liberação do produto, ter o design de equipamento certo, monitoramento de processo, sistemas de qualidade e trabalhar com uma equipe interdisciplinar são cruciais para garantir que os projetos atendam aos seus objetivos.

Biografia do autor: Kieran Coffey

Kieran Coffey lidera o Centro de Inovação Tecnológica na Pfizer Newbridge, que é uma fábrica de pequena escala e instalação de desenvolvimento. Kieran tem ampla experiência em aumento de escala de processos, transferência de tecnologia, desenvolvimento e otimização de processos. Ele liderou o co-desenvolvimento e o fornecimento de material para fornecimento clínico e a comercialização de produtos de dutos.
 

Biografia da autora: Sandra Conway

Sandra Conway tem 18 anos de experiência trabalhando no desenvolvimento de processos, transferências técnicas, introdução de novos produtos, otimização de processos, validação (processo e limpeza) e solução de problemas em todo o ciclo de vida do produto para processos OSD complexos. Sua função no Osmotic Center of Excellence da Pfizer Newbridge concentra-se no desenvolvimento de processos ideais para produtos de clientes, desde a capacidade de pequena escala até a comercialização. 

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O efeito da trealose, antioxidantes e concentração de tampão de acetato na estabilidade da oxitocina

O efeito da trealose, antioxidantes e concentração de tampão de acetato na estabilidade da oxitocina

A oxitocina é um nonapeptídeo cíclico usado para induzir o parto e prevenir o sangramento após o parto. Devido à sua instabilidade, o armazenamento e o transporte de formulações de oxitocina podem ser problemáticos em climas quentes / tropicais. O objetivo deste estudo foi investigar o efeito da trealose e selecionar antioxidantes (ácido úrico, hidroxitolueno butilado e  ácido l- ascórbico) na estabilidade da oxitocina em solução. O efeito da composição do tampão e da concentração do tampão acetato também foi estudado.

O tampão de acetato funcionou melhor do que o tampão de citrato / fosfato para a estabilidade da oxitocina. Concentrações de tampão de acetato mais baixas (0,025 M ou menos) também foram encontradas para produzir estabilidade de oxitocina melhorada em comparação com concentrações mais altas. Embora as vias de degradação conhecidas de oxitocina incluem oxidação, os antioxidantes ácido úrico e hidroxitolueno butilado teve efeito negligenciável na estabilidade oxitocina enquanto  l de ácido ascórbico levou significativamente mais rápido para a degradação.

Apesar da reputação da trealose como um grande estabilizador para biomoléculas, ela também teve um efeito pequeno a insignificante na estabilidade da oxitocina em concentrações de até 1 M em tampão de acetato. Estes resultados foram surpreendentes, dada a presente literatura sobre trealose como estabilizador para várias biomoléculas, incluindo proteínas e lipídios.

Leia o artigo aqui

Informações do artigo: Ghasemisarabbadieh, M ,  Gizurarson, S ,  Sveinbjörnsson, BR . O efeito da trealose, dos antioxidantes e da concentração do tampão de acetato na estabilidade da oxitocina . J Pep Sci . 2021 ; e3324. https://doi.org/10.1002/psc.3324