Como otimizar melhor seu processo de liofilização usando substância mínima para medicamentos

Fonte: AbbVie

Por Jeff Tremain e Ted Tharp

A liofilização é um processo complexo e importante, comumente utilizado para a preservação de terapias biofarmacêuticas. A liofilização geralmente pode consumir muitos recursos, exigindo muitas horas de trabalho, tempo e investimento, especialmente quando se trabalha com determinadas classes de substâncias biológicas.

Até recentemente, as tentativas de "otimizar" o processo de liofilização eram baseadas em tentativa e erro. Essa abordagem cara foi racionalizada pela maioria dos parceiros de biofarma e CDMO / CMO como um custo para fazer negócios. De fato, em muitos ambientes de fabricação biofarmacêutica, as tentativas e erros em escala piloto com base no conhecimento ainda são comuns e aceitos como ponto de partida para muitos processos de liofilização. Porém, mesmo em ambientes onde a substância do medicamento é barata, a abordagem experimental pode resultar em custos significativos durante a fase de desenvolvimento de um produto. O comprometimento do número de funcionários, instalações de produção e serviços analíticos no desenvolvimento inicial de produtos com ciclos de secagem potencialmente longos, pode levar à perda de um lote  e produtividade. Isso inevitavelmente interrompe a progressão do pipeline e impede uma fabricação mais rentável e eficiente.

A expansão e a transferência de tecnologia dos processos de liofilização continuam sendo um desafio. Porém, os recentes avanços direcionados por dados na modelagem computacional em estado estacionário e as práticas subsequentes de liofilização em escala de bancada estão tendo um impacto positivo na otimização dos processos de liofilização. A dinâmica computacional dos fluidos e a análise de atributos específicos de produtos, processos e equipamentos de laboratório nos permitem modelar todo o processo de liofilização nos ambientes de laboratório e de fabricação. Esses atributos incluem uma ampla gama de fatores, incluindo formulação, temperaturas críticas, dimensões dos frascos e volume de enchimento, pressão, transferência de calor e taxas de sublimação.

A modelagem também permite distinguir e compensar variáveis ​​no desempenho e no design do equipamento, bem como no impacto dessas variáveis ​​em formulações específicas e embalagens primárias. Isso produz uma linha de base educada antes de começar a colocar o produto na câmara de liofilização.

Disponibilidade de recursos e necessidade de modelagem de liofilização

Em uma economia de oferta e demanda, a escassez gera valor. Submeter o desenvolvimento do produto a abordagens de liofilização abaixo do ideal estende os prazos, adiciona custos evitáveis ​​e atrasos em colocar a terapia nas mãos dos pacientes. Portanto, abordar metodicamente a liofilização com o parceiro de fabricação certo é fundamental para superar o desafio de desenvolver um processo de liofilização escalável e repetível para substâncias biológicas.

É por isso que a modelagem, seguida de um exercício de liofilização em escala de bancada para confirmar dados de modelagem em pequena escala, mostra-se prudente como um primeiro passo crítico de pré-produção. Os benefícios para o desenvolvedor são que, adotando uma abordagem preventiva em escala de bancada, minimiza-se a substância do medicamento e os custos associados necessários nos estágios iniciais. Então, quando o produto avança para uma produção de GMP em maior escala, é alcançada uma maior confiança em torno de parâmetros críticos do processo, levando a eficiências na utilização de substâncias medicamentosas, capacidade de fabricação otimizada e alocação adequada de recursos trabalhistas de apoio.

Mitigação de riscos contra falhas de fabricação de BPF

Há pressão para avançar rapidamente pelos estágios de desenvolvimento terapêutico, a fim de permitir velocidade no mercado. É necessário um entendimento completo dos requisitos no estágio GMP para desenvolver um caminho robusto para a manufatura, que inclui um plano de mitigação especialmente para tarefas identificadas no caminho crítico. Uma dessas considerações pode ser o momento, a disponibilidade e a quantidade da substância do medicamento a granel para execuções de produção de liofilização em maior escala. Recomenda-se participar de um ciclo em escala usando um substituto adequado para demonstrar equivalência com a substância real do medicamento. Ao empregar um substituto, ele pode ajudar na identificação de problemas de integridade física do produto, como nebulização nos frascos antes de utilizar a substância potencialmente escassa e cara.

A modelagem e o trabalho em escala de bancada demonstram o impacto da transferência da fabricação em escala piloto para a comercial, permitindo a caracterização completa do processo e do equipamento, revelando atributos de desempenho antes da liofilização da substância ativa final do medicamento em quantidades na escala de produção.

Reduza os custos de fabricação através de ciclos minimizados de liofilização

Novamente, com quantidades potencialmente limitadas de substância medicamentosa cara, alguns fabricantes optam por abordagens conservadoras e mais longas para o tempo do ciclo de liofilização no estágio de desenvolvimento. Tempos de ciclo de liofilização mais longos levam a custos adicionais e a uma redução da capacidade disponível.

O exercício de modelagem e escala de bancada cria uma oportunidade de otimizar a velocidade do ciclo de liofilização, determinando a taxa mais rápida de liofilização que uma formulação tolerará com segurança e eficácia, sem causar impacto negativo na aparência, estabilidade e outras características do produto. Esse conhecimento inicial acelera os tempos de ciclo através da fabricação subseqüente em escala, tipicamente ensaios clínicos e comerciais da fase tardia, enquanto reduz ainda mais o risco de falha ao verificar os parâmetros de liofilização desde o início.

Cronograma acelerado para status rápido e inovador do FDA

O FDA está concedendo status de terapia rápida e inovadora em níveis recordes. Em 2018, 29 solicitações de designação rápida foram atendidas e foram aprovadas 59 solicitações de designação recorde, acima de 50, 46 e 32 nos três anos anteriores, respectivamente. Em março de 2019, 22 solicitações de designação inovadoras já foram aprovadas, colocando o ano fiscal de 2019 em ritmo para superar o recorde do ano passado.

Com essas designações, surge uma urgência aumentada e um cronograma compactado para prontidão comercial. Essa urgência pode acelerar a necessidade de coleta de dados, cronogramas de produção clínica e prontidão para CMC.

Designações rápidas e inovadoras tornam os ganhos de eficiência e os benefícios de mitigação de riscos da modelagem e liofilização em escala de bancada ainda mais relevantes para os desenvolvedores. Eles fornecem a caracterização de processos de linha de base que incutem confiança na probabilidade de acertar na primeira vez, o que, por sua vez, cria uma base para atender a prazos clínicos e de comercialização acelerados.

A modelagem por computador e a liofilização em escala de bancada serão ativadas?

Apesar do resultado demonstrável de fornecer uma linha de base de pré-produção que mitiga riscos, economiza dinheiro e acelera o tempo de colocação no mercado, a modelagem e a liofilização em escala de bancada não atingiram o setor. De fato, uma pesquisa recente conduzida pelo fluxo de trabalho de liofilização do BioPhorum Operations Group (BPOG) (do qual a AbbVie é membro) descobriu que poucos desenvolvedores e fabricantes de medicamentos estão implementando modelagem para aumento e transferência. Em 2015, menos da metade dos principais fabricantes de produtos farmacêuticos pesquisados ​​estava aproveitando a modelagem para otimizar algum nível do processo de liofilização: desenvolvimento do processo (5 em 11), expansão e transferência (5 em 11), otimização do processo ( 5 em 11), análise de desvio e tomada de decisão (2 em 11) e fornecer feedback adequado às autoridades reguladoras (1 em 11).

O BPOG tem trabalhado em colaboração para mudar isso, definir as melhores práticas e mapear alguns padrões na esperança de promover uma adoção mais ampla da modelagem e da liofilização em escala de bancada.

Implementando modelagem e liofilização em escala de banco em seu processo de desenvolvimento

A modelagem por computador e a liofilização em escala de bancada não dependem de nenhuma ciência ou tecnologia proprietária. Então, por que não é o padrão para os desenvolvedores de medicamentos, particularmente aqueles que trabalham com substâncias biológicas de baixa quantidade? Em resumo, porque adiciona um nível de complexidade e tempo no front-end do desenvolvimento do produto. Apesar dos benefícios significativos em termos de tempo, dinheiro e mitigação de riscos obtidos posteriormente no processo, é difícil para muitos retardar o ritmo de desenvolvimento. Se incorporado, o resultado da modelagem por transferência de calor pode fornecer um entendimento de como a formulação influencia a resistência do bolo, a interação com o liofilizador e a substância do medicamento, o impacto da escala e do tipo do equipamento para conduzir um processo otimizado.

O risco e o potencial de atraso do programa superam os riscos na fabricação robusta a longo prazo? Nas operações, é altamente preferido que a manufatura não esteja no caminho crítico da comercialização; no entanto, encontrar o equilíbrio adequado entre velocidade e tempo de colocação no mercado é uma decisão que é melhor tomada programa por programa. Uma entrada para essa decisão é avaliar o investimento relativamente pequeno de tempo e esforço de modelagem inicial, para obter o melhor retorno da aprovação regulatória oportuna e da robustez comercial.

Os fabricantes de medicamentos que consideram contratar um fabricante terceirizado para o trabalho de fabricação e preenchimento / acabamento devem contemplar os benefícios da modelagem computacional e da liofilização em escala de bancada. Normalmente, o melhor momento para explorar esses benefícios é durante ou imediatamente após os ensaios clínicos da Fase 1, para garantir que o CMO possa se envolver totalmente e se beneficiar dos dados da Fase 1. Isso também é vantajoso para o desenvolvedor, pois estudos fundamentais fora do site comercial resultam na melhor chance de concluir o desenvolvimento e mais perto de uma fase comercial no início do teste.

Procure um CMO com experiência em modelagem computacional e liofilização em escala de bancada. Mesmo se você optar por não trabalhar com isso em seu processo agora, sugira que o seu CMO qualificado compartilhe um pouco sobre como isso beneficiou alguns de seus colegas no caminho para o sucesso comercial.

Granulação de leito fluidizado e granulação por fusão na fabricação farmacêutica

Fonte: AbbVie

Brian C. Anderson

A granulação é empregada na indústria farmacêutica há décadas. Um processo de fabricação essencial que é usado para formar grânulos agregados a partir de um pó, melhora as propriedades de um medicamento através da densificação do material e é amplamente utilizado como um processo intermediário na fabricação de dosagem sólida.

Normalmente realizado quando os pós que contêm o ingrediente farmacêutico ativo (API) e quaisquer excipientes foram misturados em uma proporção definida, a granulação oferece muitas vantagens. Ao modificar a uniformidade da distribuição da API, diminui a segregação dos ingredientes para gerar um produto consistente. Também pode melhorar as propriedades de compressibilidade e fluxo de pós, reduzindo a poeira para minimizar perdas e riscos de manuseio.

Várias técnicas de granulação foram desenvolvidas. Os métodos a seco envolvem o uso de pressão aplicada ao material em pó compacto, enquanto a granulação úmida exige a introdução de um aglutinante especializado para causar a formação de agregados. A granulação por fusão depende de um agente de ligação fundível que se une ao pó após aquecimento.

Compreender e ser capaz de controlar a granulação é essencial para a produção de produtos farmacêuticos de alta qualidade. Proporcionando reprodutibilidade de processo superior e melhor controle de processo do que muitas outras técnicas de granulação, a granulação em leito fluidizado e a granulação por fusão podem ser rigorosamente reguladas para produzir material uniforme com um tamanho de partícula especificado.

Vários produtos farmacêuticos em forma de dosagem sólida foram desenvolvidos na AbbVie usando esses métodos de granulação.

Métodos de granulação

Existem vários métodos através dos quais a granulação pode ser alcançada. O que é escolhido requer uma compreensão completa das propriedades físico-químicas do medicamento, além das características de qualquer excipiente farmacêutico.

A granulação a seco envolve o uso da pressão aplicada para unir as partículas, e normalmente emprega compactadores de rolos ou preguiçosos. Freqüentemente usada para comprimir materiais sensíveis à umidade, a granulação a seco é adequada para granulação contínua ou em lotes e é relativamente barata. Uma grande desvantagem desse método é a alta possibilidade de contaminação cruzada, pois o processo inevitavelmente produz poeira na ausência de qualquer material líquido. Para minimizar o risco, é essencial fazer parceria com um fornecedor de granulação a seco que cumpra os requisitos estritos do CGMP.

Os métodos de granulação úmida oferecem maior escalabilidade do que a granulação seca, além de reprodutibilidade aprimorada e significativa economia de custos. Eles também são uma opção preferida para granulação de APIs altamente potentes, pois proporcionam melhor contenção. Existem vários métodos de granulação úmida, incluindo granulação a vapor, que utiliza vapor como agente de ligação, e granulação por congelamento, um processo que envolve congelamento por pulverização e subsequente liofilização. A granulação em leito fluidizado é, no entanto, a técnica mais popular.

A granulação por fusão é o processo de combinar o produto farmacêutico com um aglutinante que derrete a uma temperatura relativamente baixa (50-90 o C). Após o resfriamento, o material solidifica para formar grânulos. Esse processo geralmente é escolhido para produtos farmacêuticos sensíveis à água, porém pode ser inadequado para medicamentos lábeis ao calor, como proteínas ou peptídeos.

As vantagens da granulação em leito fluidizado

Durante a granulação do leito fluido, é utilizado ar de alta velocidade para suspender o material em pó dentro de um granulador de leito fluido. Este equipamento especializado e multifuncional é capaz de misturar, granular e secar, evitando o requisito de usar instrumentação separada para cada etapa do processo. Projetado para introduzir a corrente de ar no leito a partir de baixo, o granulador de leito fluidizado expande o leito para cima para fornecer alta área de superfície de transferência de calor e massa. Esse processo também pode ser assistido por microondas para fornecer taxas de secagem muito mais rápidas e temperaturas operacionais mais baixas.

Em seguida, um aglutinante é pulverizado sobre o pó, fazendo com que as partículas grudem e formem grânulos. Isso ocorre através de um processo em fase de umedecimento e solidificação para dar origem a aglomerados. Pode ser empregue uma grande variedade de aglutinantes, incluindo solventes aquosos ou orgânicos, bem como materiais poliméricos dissolvidos. Os grânulos são subsequentemente secos usando ar quente. Como a temperatura do fluxo de ar pode ser fortemente regulada, a granulação em leito fluidizado é altamente adequada para granulação de materiais sensíveis ao calor.

Além da redução de custos e requisitos de espaço como resultado da combinação de vários processos no mesmo instrumento especializado, a granulação em leito fluidizado oferece muitas vantagens adicionais. Em primeiro lugar, é altamente reproduzível, pois a capacidade de controlar o fluxo de ar e a capacidade de determinar a taxa na qual o ligante é pulverizado no material em pó proporciona um controle extremamente rígido sobre o tamanho dos grânulos. A secagem é rápida e homogênea, sem pontos quentes problemáticos, pois os grânulos não encontram a superfície de secagem, mas são suspensos. A granulação de leito fluidizado é mais fácil de dimensionar e permite uma previsão mais precisa dos atributos do produto do que as aplicações de alto cisalhamento. Além disso, os tempos podem ser normalizados entre as execuções de fabricação para garantir a produção de material altamente uniforme.

O processo de granulação é normalmente seguido por etapas como dimensionamento, mistura e compressão. Destes, o dimensionamento pode ser especialmente caro e demorado. Técnicas como análise de peneiras, análise de imagens e difração a laser, todas requerem o uso de equipamentos especializados e exigem que o processo de granulação seja pausado durante a amostragem. A incorporação da granulação de leito fluido nos processos de fabricação farmacêutica geralmente pode eliminar o dimensionamento por meio do controle aprimorado de distribuição de tamanho de partícula (PSD).

Engenharia de processo de granulação de leito fluidizado

A granulação úmida envolve quatro mecanismos principais ou processos de taxa que ocorrem simultaneamente e continuamente dentro do granulador. Estes são umectação (também conhecida como nucleação), crescimento, consolidação e quebra. A interação entre esses diferentes mecanismos determina a distribuição final do tamanho do produto granulado, além de controlar atributos importantes como densidade e porosidade.

A capacidade de controlar os principais parâmetros do processo que impactam diretamente esses mecanismos é essencial para uma granulação bem-sucedida. Em termos de fluxo de ar, incluem a porosidade da placa de distribuição e a queda de pressão do leito, enquanto que para o processo de granulação e secagem são fatores críticos a temperatura do ar de entrada e a umidade relativa, a taxa de pulverização da solução e a pressão / fluxo do ar de atomização. Também é importante considerar as condições do ar de exaustão e variáveis ​​como pressão da câmara, volume de enchimento e queda de pressão do filtro. O tamanho, densidade, porosidade, resistência e compressibilidade dos grânulos serão todos controlados por esses fatores, juntamente com as propriedades do fluxo, o teor de umidade e a degradação.

Um dos estágios mais demorados da granulação em leito fluidizado é a secagem, um passo que pode impactar bastante a eficiência geral do processo. Como o teor de umidade residual pode ter sérios efeitos adversos na estabilidade física e química do produto, compreender o processo de secagem é de fundamental importância.

A secagem consiste em três fases. A fase 1 ocorre quando o leito do produto e o equipamento aquecem, durante os quais a água da superfície é removida a uma taxa crescente. Durante a fase 2, ocorre uma taxa constante de remoção da água superficial, acompanhada pela migração de pequenas quantidades de água intra-granular para a superfície do grânulo. A fase 3 envolve a remoção da água ligada da superfície do grânulo e é ditada pela taxa de migração intra-granular da água.

Ao implementar um processo efetivo de granulação de leito fluidizado, é importante determinar limites ou limites finais aceitáveis ​​de LOD e identificar limites superiores de temperatura.

Granulação por fusão

Uma técnica popular para granular medicamentos pouco solúveis em água, a granulação por fusão combina uma API em pó e excipientes farmacêuticos com um aglutinante líquido ou fundível em uma extrusora. Um método mais escalável que a granulação a seco, resultando em um produto mais consistente, a granulação por fusão evita a necessidade de secagem, um recurso que pode aumentar a eficiência do processo.

É altamente importante entender a natureza do ligante a ser usado durante a granulação por fusão, pois isso pode ter um impacto significativo na natureza dos grânulos que são produzidos. Quando as partículas do aglutinante são menores que as partículas do pó, o aglutinante se espalha sobre a superfície das partículas do pó para produzir grânulos grandes como resultado da distribuição e coalescência. Em contraste, quando as partículas de pó são menores que as partículas do ligante, as partículas de pó aderem à superfície do ligante para produzir grânulos que crescem em camadas. O tipo de granulação que ocorre terá impacto nas propriedades do produto resultante.

AbbVie para granulação

Existe uma variedade de recursos de granulação em toda a rede de fabricação da AbbVie, incluindo granulação a seco, úmida e por fusão em diferentes escalas. Com ampla experiência em métodos de granulação, também oferecemos fabricação de produtos biológicos, cadeia de frio e embalagens. Entre em contato com a AbbVie Contract Manufacturing (www.abbviecontractmfg.com) para discutir seus requisitos de granulação.