quinta-feira, 29 de novembro de 2018

Análise da Árvore de Falhas: Descobrindo as Causas Raiz de Problemas Mais Complexos

Por Ben Locwin , Ph.D.
Parte 3 de identificar e resolver erros, defeitos e problemas em sua organização - uma série de cinco partes sobre a operacionalização de técnicas de melhoria adequadas
primeiro artigo desta série foi focado na identificação de tendências de fabricação, para que você possa saber quando agir e quando deixar seus processos funcionar sem interferência. Na parte 2 , eu abordei em um nível profundo e nuançado o diagrama da espinha de peixe e sua miríade de usos. Este artigo enfoca os conceitos e a prática de usar a análise de árvore de falhas (FTA), que é empiricamente uma das ferramentas mais eficazes de resolução de problemas existentes.
Por que uma árvore?
Assim como o diagrama de espinha de peixe tem uma estrutura que lembra os ossos de um peixe, esta ferramenta de solução de problemas tem uma estrutura que lembra uma árvore, devido às suas raízes ramificadas. A árvore representa um defeito ou não conformidade. Ao observar sua organização, você pode detectar as várias árvores surgindo em todo o lugar, representando erros e problemas que não foram abordados.
Árvore vs. árvore de falhas - veja a semelhança?
Quando você encontrar um problema, isso é chamado de evento sentinela no diagrama da árvore de falhas e está listado na parte superior (veja o diagrama acima à direita).
De lá, você perguntará “por que” ou “como” algo deu errado para levar a esse problema específico (falha ou defeito). Em seguida, liste em uma linha abaixo do evento sentinela os problemas que poderiam ter ocorrido para levar ao erro. Esta primeira linha é tipicamente de poucos a vários elementos discretos que poderiam ter levado ao problema.
Em seguida, comece com qualquer um dos elementos na primeira linha abaixo do evento sentinela e faça a mesma pergunta desse elemento: “Por que” ou “como” esse elemento [ocorreu]? Abaixo desse elemento, você começará a listar todos os elementos causativos ou correlativos que poderiam ter levado a ele. Em seguida, vá para o próximo elemento na linha 1 e faça o mesmo. Normalmente, eu faria isso da esquerda para a direita e, em seguida, avançaria para a próxima linha abaixo, como mostrado aqui:
Como preencher uma árvore de falhas: Inicie no evento sentinela (superior) e, em seguida, trabalhe uma linha para cada subelemento. Então comece com o Elemento 1a e pergunte por que e como esse elemento (1a) poderia ter ocorrido. Isso lhe dará os elementos da segunda linha. Então, vá para o Element 1b e faça a mesma coisa, e assim por diante. Como uma dica psicológica sutil, eu fiz as caixas de elemento a forma e o tamanho das notas de Post-It para lembrá-lo de que você pode construí-las usando papel preso em uma parede e movê-las conforme necessário.
Conectando o conceito de 5 porquês à árvore de falhas
Uma de minhas inovações para a árvore de falhas foi criar a ligação entre o funcionamento de uma árvore de falhas e a lógica de 5 Porquês, a abordagem de solução de problemas que envolve a solicitação de vários “Porquês” ou “Hows” para chegar às causas básicas de uma falha. problema. A árvore de falhas é o que chamei de “o análogo visual dos 5 porquês”, porque permite que você explore os fatores causais para procurar a causa raiz. Mas, expandindo além dos 5 Porquês, esta ferramenta permite que você veja onde ocorrem bifurcações (ou trifurcações, etc.) na causalidade (ie, tipicamente há um par de várias razões agindo em conjunto a respeito de porque uma coisa específica deu errado, então você pode capturar todos eles). Depois de ler isto, você não precisará mais ser amarrado a usar essas duas ferramentas (5 Whys ou árvore de falhas) isoladamente. Na verdade, são duas formas do mesmo raciocínio indutivo.
“Pergunte 'por que' cinco vezes sobre cada assunto.” - Taiichi Ohno, fundador conceitual do Sistema Toyota de Produção (que foi o precursor das metodologias lean em todo o mundo).
O seguinte componente de um artigo anterior  mostra a ligação entre os 5 porcos e a árvore de falhas:
Nota: A representação 5 Whys é mostrada à esquerda e o análogo da árvore de falhas está à direita. Cada camada abaixo na análise da árvore de falhas equivale a perguntar a outro "por que" ou "como".
O problema com 5 Porquês que a maioria das pessoas sente falta ao usá-lo é que, por ser fundamentalmente lingüístico, configura uma situação cognitiva de linearidade. O que isto significa é que, como os cinco porquês têm o protagonista perguntando “por que”, a expectativa é uma única resposta. Em outras palavras, 5 porquês não é bem projetado para causalidade multivariada ou complexa. A árvore de falhas, no entanto, é ideal para esse propósito. E por causa disso, a análise de árvore de falhas é muito melhor para mapear a realidade.
Aqui está outro exemplo para você analisar um risco de segurança, a fim de evitar futuras recorrências:
Vamos seguir este cuidadosamente: No evento sentinela no diagrama acima, como sugeri no artigo sobre o diagrama de espinha de peixe, a melhor prática é incluir o máximo possível de informações relevantes sobre eventos para ajudar a equipe de solução de problemas. “Quem, o que, quando, onde e como” são todos os elementos que você deve considerar. No exemplo acima, eu vi muitos casos em que um site teria listado algo como "funcionário escorregado no chão". Isso não diz onde (se houver uma área espacial sistêmica que continua causando problemas), não diz a que horas (no caso em que o tempo é um fator de observação investigativo) e não descreve a natureza da situação (ou seja, piso molhado ). Estes são todos os elementos que importam para uma investigação adequada.
Então, começamos (a partir de nossa declaração de evento especificada corretamente) para perguntar por que esse evento teve permissão para acontecer. Por que eu digo "permitido"? Porque as investigações de segurança de classe mundial têm considerações embutidas de que, se alguém sofre um incidente, é especificamente porque os sistemas de gerenciamento permitiram que isso ocorresse.
De volta à nossa árvore de falhas: na verdade, o piso foi molhado e está relacionado ao evento de queda. Também notou na próxima caixa à direita na primeira linha interrogativa que o funcionário estava usando as capas dos sapatos no momento da queda. Esta é uma importante peça de informação forense. E o elemento de extrema-direita observa que não havia nenhum sinal observado pelo funcionário no momento do evento - lidaremos com esse elemento mais tarde.
Agora vamos para a segunda linha interrogativa, começando com “o piso foi encontrado molhado…”: A investigação determinou que uma limpeza de sanitização daquela área da instalação ocorre diariamente às 16:00, o que era de fato cerca de 5 minutos antes da instalação. queda do empregado. Respondendo também à pergunta de por que o piso foi molhado, há um ramo separado em que o SOP de limpeza requer água suficiente e líquido de limpeza para ser usado de forma que o piso fique úmido por no mínimo 10 minutos (para atividade microbiana adequada). . Em seguida, movendo-se para o nó do meio, por que o funcionário estava usando as capas de sapato? Porque foi permitido pelo procedimento (tampas de sapato OU sapatos de sala limpa). Neste caso em particular, as tampas dos sapatos são um importante fator contribuinte porque o material pegajoso em seus fundos,mais escorregadio quando molhado e, portanto, tampas de sapato nunca devem ser permitidas em áreas onde há potencial para líquidos estarem presentes no chão. Se isto não é sistematizado, desta forma, você está reconhecendo tacitamente, basicamente, que uma certa proporção de deslizamentos e quedas irá ocorrer a cada semana, mês ou ano dando empregados a opção de usar sapato cobre quando você tem dados que sugiram que se tornem escorregadio e perigoso quando estão molhados.
E, finalmente, chegamos aos elementos mais à direita sob "sem sinalização", onde descobrimos que o SOP para ter a instalação mais limpa sinalização de lugar no chão durante o procedimento não foi seguido OU potencialmente que o sinal foi colocado, mas não foi visto (ou lembrado) pelo funcionário. Vamos discutir por um momento a futilidade da sinalização: as pessoas não lêem sinais e, se as virem, talvez não as registrem cognitivamente. Quantas vezes você viu pessoas empurrando uma porta que estava claramente (e com precisão) rotulada como “Pull”? Ou talvez pensar em quantos sinais de limite de velocidade você passou no caminho para o trabalho esta manhã? Tenho certeza de que eles estavam lá, e a maioria deles você não leu ou registrou.
Quando as pessoas são colocadas em condições experimentais para agir ou não de determinadas maneiras baseadas no que está escrito nos sinais, muitas vezes não há correlação com as mudanças de comportamento, e perguntando depois se elas se lembram do que os sinais dizem. lembre se eles viram o sinal ou o que ele disse. Para esse fim, você nunca poderia ter um treinamento preventivo sobre o tema “os funcionários precisam ler os sinais”. Os sinais não causam ou impedem sistematicamente o comportamento.
Este sinal nunca foi associado a uma redução estatisticamente relevante das pessoas que escorregam nos pisos molhados. Este não é um sinal útil para seus funcionários. Eles provavelmente odeiam - basta perguntar a eles.
Ter um sinal dizendo às pessoas para não cair no chão NÃO é uma medida preventiva sistêmica. Seus funcionários não lêem sinais porque há muitos pendurados nas instalações e eles certamente não querem cair no chão.
Terminando os elementos do lado direito, no elemento mais baixo na extrema direita, durante a investigação, descobriu-se que o pessoal de limpeza não conseguiu encontrar o sinal para instalar no ponto de uso durante a limpeza e a residência de 10 minutos. tempo de chão molhado. Isso poderia de fato ser um desvio se o sinal não fosse encontrado e usado conforme especificado no SOP; no entanto, note que se é ou não um desvio não éo mesmo que se o procedimento é eficaz ou não. Um sinal neste caso é totalmente inútil, então não importa se o sinal estava lá ou não, mas você ainda pode ter um desvio de processo incorrido por não seguir o procedimento. Até este ponto, considere como seus POPs são escritos e se eles realmente prescrevem atividades verdadeiramente eficazes (ou seja, atividades que influem comprovadamente no desempenho objetivo do seu site).
Estabelecendo CAPA Robusto: O Ponto Inteiro da Análise da Árvore de Falhas
Voltando à árvore de falhas exemplar acima, deixei intencionalmente incompletas as linhas inferiores, para que você possa pensar um pouco sobre o que você poderia esperar ver. À medida que analisamos essa árvore de falhas mais profundamente, começamos novamente no lado esquerdo e perguntamos por que a limpeza do saneamento é realizada às 16:00 todos os dias e por que o procedimento requer 10 minutos de tempo de contato. Pensando em resolver a causa raiz(empregado caiu), você poderia começar a pensar que, enquanto uma limpeza diária pode ser necessária para manutenção de instalações e para fins de monitoramento ambiental, isso poderia ser feito em um momento diferente, quando há tráfego de pedestres reduzido. Isso impediria a interação “humano: chão molhado” e, portanto, tornaria muito menos provável que alguém tivesse um risco de queda. Talvez você considere alterar os regimes de limpeza para algo que não requer 10 minutos de tempo de permanência. E / ou você pode impedir o uso de capas de sapato se os dados da instalação sugerirem que os sapatos de sala limpa estão associados a menos eventos de escorregão / queda. Deixe os dados serem o seu guia para as melhores soluções e combine abordagens para a máxima probabilidade de sucesso.
Há quase uma correlação serial de 100% entre uma ideia estúpida e o início de um CAPA inútil.
Agora, um dos meus avisos mais frequentes no campo da análise de causa raiz é que a criação de CAPAs que não abordam a (s) causa (s) de problemas é pior e mais arriscada do que não fazer nada. Pois você pode se encontrar em uma situação em que você causou mais consequências não intencionais do que você poderia ter esperado, e você pode comprometer as operações de outros processos. Pelo menos se você tivesse decidido não fazer nada, você poderia deixar o status quo prevalecer. O ponto principal é encontrar a (s) causa (s) raiz (es) correta (s) para que você possa criar CAPAs confiáveis.
Complexidade E Portões
Existem algumas versões de árvores de falhas nas quais vários nós e portões são adicionados à estrutura para permitir uma abordagem mais sutil. Em geral e na maior parte, esses portões são bastante inúteis. A melhor coisa que você pode fazer se precisar criar uma árvore de falhas é não olhar imagens do Google ou do Google para exemplos, porque você ficará confuso com vários formatos que foram criados por pessoas que não sabem como usá-los. Estes são símbolos em busca de uma árvore de falhas, e não o contrário.
Nota: A maior parte da complexidade artificial neste absurdo acima não ajudará seu desempenho de análise de causa raiz em sua instalação. Em vez disso, pegue uma equipe inteligente, alguns flipcharts, notas Post-It, marcadores, canetas, etc. e comece a trabalhar.
Conclusão
Uma abordagem atualizada da análise de árvore de falhas pode ser uma adição incrivelmente útil ao seu arsenal de resolução de problemas. Ter a confiança para começar a usá-lo - ou começar a usá-lo com mais frequência - é o primeiro passo para ficar mais confortável com ele e dominar seus efeitos e nuances. Espero que você veja agora como a própria árvore de falhas é uma versão multivariada e visual de fazer uma avaliação de 5%. Isso é bom, porque 5 Whys é geralmente aceito como “a” ferramenta a ser usada para análise de causa raiz (RCA). Agora você sabe que pode tornar 5 Whys e RCA ainda melhores usando uma ferramenta para permitir a complexidade emergente nos problemas que você está tentando resolver.
Se você tiver problemas em suas instalações que gostaria de discutir, mencione-os nos comentários abaixo. Se você tiver exemplos de solução de problemas usando árvores de falhas que você gostaria de ajudar ou destacar, inclua os abaixo, e nosso público multidisciplinar pode contribuir para levar nossa indústria para o futuro.
Sobre o autor:
Ben Locwin, Ph.D., MBA, MS, MBB, é um executivo farmacêutico e membro de vários conselhos consultivos e conselhos de administração em toda a indústria e foi o ex-presidente de uma organização de consultoria de saúde e farmacêutica. Ele criou muitas das estruturas para gerenciamento de riscos e melhoria avançada de processos atualmente em uso dentro da indústria e trabalhou em todo o ciclo de vida da droga desde a fase inicial até a fabricação e comercialização comercial (GLP, GCP, GVP, GMP). Ele também ensinou várias metodologias estruturadas de solução de problemas para analistas forenses e investigadores de cenas de crimes nos EUA e internacionalmente. Ele frequentemente fala sobre eventos e conferências sobre esses tópicos atuais. Conecte-se com ele no LinkedIn e / ou Twitter .

quarta-feira, 21 de novembro de 2018

O que são "minúcias críticas" no desenvolvimento de drogas ... e como você pode gerenciá-las melhor?

Por Sue Wollowitz, Ph.D., Wollowitz Associates LLC
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Qualquer pessoa que tenha trabalhado comigo me ouviu falar de minúcias críticas. Para os inexperientes, isso é um paradoxo, mas para qualquer um que tenha trabalhado para realizar um projeto complexo a tempo, descreve uma realidade dolorosa.
Toda transferência de tecnologia, todo suprimento clínico, toda submissão regulatória, é um conjunto de atividades graduais que se fragmentam em múltiplas linhas de atividades, algumas convergindo, rebranchando e, finalmente, se unindo no final em um único resultado desejável. Cada ponto de transferência de um passo para o próximo requer alguma informação, algum material, algum resultado, alguma decisão e / ou algum documento assinado. Cada um desses elementos se torna um caminho crítico no esquema linear. Assim, nossos objetivos corporativos, grandes e altamente visíveis, são mantidos em cativeiro por cada uma das centenas de etapas aparentemente pequenas. A partir de 30.000 pés, muitos deles aparecem como minúcias sem indicação da importância que podem ter, mas cada um é crítico para o objetivo final. Para planejadores de projetos e estrategistas,
Por que essa “minúcia” se torna crítica?
A complexidade de cada etapa é uma das causas de atrasos; qualquer elemento faltante em cem pode manter as coisas e, assim, tornar-se crítico. A produção pode não ser possível porque algumas matérias-primas estão presas em uma doca do outro lado do oceano devido a uma greve ou quando um excipiente é descoberto de repente, ou porque uma alteração em um registro de lote mestre não pode ser concluída até o quinto signatário requerido, que está em uma sessão de treinamento de dois dias. O produto não pode ser liberado porque a adequação do sistema falha durante o teste ou uma remessa de amostra para um laboratório de contrato não saiu na quinta-feira à tarde, ou um erro de documentação no registro do lote não foi descrito adequadamente. O fornecimento clínico é atrasado devido a desacordo sobre uma tradução de rótulo. Esses tipos de minúcias críticas podem ser reduzidos pelo reconhecimento de áreas problemáticas em potencial,
Candidatos a minúcias críticas
Se pudéssemos dedicar uma pessoa ao pastoreio do material, do documento ou da explicação de por que estamos fazendo algo de uma determinada maneira, poderíamos evitar que muitas dessas minúcias se tornassem críticas, mas não podemos administrar tudo de forma reativa. É melhor reconhecer antecipadamente as tarefas vulneráveis ​​e direcionar os candidatos mais prováveis ​​à atenção.
Tarefas vulneráveis ​​são frequentemente aquelas que exigem ação de pessoas que não estão diretamente envolvidas em nosso projeto, mas que preferem realizar várias tarefas em vários projetos. Quando outro departamento ou área funcional é responsável pela tarefa ou por tomar uma decisão, é fácil esquecer nossa responsabilidade de rastreá-los e envolvê-los. Às vezes, eles precisam de mais detalhes, ajudam a fazer uma seleção ou um esclarecimento prioritário. Na ausência de um engajamento proativo de nós, nossas necessidades são enterradas em suas pilhas de tarefas ou passam muito tempo na direção errada.
Matérias-primas e transporte são áreas que podem ser repletas de gargalos, incluindo desde matérias-primas insuficientes, não-liberadas ou devolvidas, até longos períodos de transporte de materiais perigosos, até a documentação apropriada para importação ou exportação de materiais.
A revisão da disponibilidade de matéria-prima deve ser feita muito antes da fabricação e possíveis obstáculos e contingências devem ser considerados. Atualizações significativas de compras e / ou envio devem ser fornecidas nas reuniões do projeto para alterar prioridades e identificar rapidamente quando recursos adicionais são necessários para resolver problemas.
O encerramento de qualquer documento que exija várias assinaturas está na lista de áreas onde minúcias críticas podem ser encontradas. Quanto mais signatários forem necessários e menos os signatários forem responsáveis ​​pela atividade que você está tentando avançar, mais difícil se torna a tarefa.
A aprovação de rótulos para estudos clínicos multinacionais é outra área que muitas vezes é frustrante, e obter a aprovação final de redação ou traduções para um país que pode ou não realmente inscrever pacientes pode atrasar sua primeira remessa para qualquer país. Muitas vezes há um grande número de pessoas envolvidas em revisões de rótulos, incluindo operações clínicas, regulatórias, um ou mais CROs, empresas de tradução, controle de qualidade e CMC.
Fechar as negociações do contrato de maneira oportuna é muitas vezes a coisa mais importante que um patrocinador pode fazer para impactar um cronograma. Os consultores jurídicos dos patrocinadores e fornecedores (e os responsáveis ​​pelo projeto) geralmente não vêem as cláusulas de responsabilidade, cancelamento e rescisão, embora nenhuma cláusula seja imune a controvérsias. É necessário, mas irônico, que desacordos sobre como rescindir um contrato, se necessário, causem atrasos no início de um contrato. Mas chamar a atenção do advogado ou dos aprovadores, particularmente no patrocinador, pode ser uma limitação da taxa para obter o encerramento do contrato e o início do projeto.
Tomar decisões sobre quem são os revisores principais e quem será considerado, por quem e em que período de tempo pode ajudar a reduzir os tempos de ciclo para o encerramento do documento.
Isso não é para culpar esses multitarefas multiprojetos; Podemos facilmente nos encontrar nessa posição em alguns projetos.
Disponibilidade de dados como minúcias críticas
Finalmente, a disponibilidade de dados e informações afeta diretamente a capacidade de realizar atividades, tomar decisões e avaliar riscos. Um registro de lote mestre, uma estratégia de fornecimento, uma investigação fora de especificação (OOS), um estudo de formulação ou um orçamento consistem em muitas pequenas informações: um peso para verificar, um documento para referência, um resultado para comparar, um custo para verificar. Quantos documentos incompletos na sua frente de hoje têm "necessidade de obter ref" ou "informações solicitadas de xxx" nas margens? Boas práticas de documentação e um sistema eficaz de gerenciamento de documentos são proteções contra esses obstáculos que se tornam críticos. Se alguém puder facilmente procurar as informações ou descobrir que o trabalho anterior foi compilado, a atividade pode ser rapidamente fechada. Um ambiente terceirizado exige proatividade transferência de informações e resultados com detalhes suficientes (e captura pela outra parte) para evitar repetidas consultas entre empresas.
Nada disso impedirá que os detalhes sejam necessários, mas a antecipação, a comunicação e a documentação podem manter as minúcias críticas fora do caminho crítico para a conclusão do projeto.
Sobre o autor:
Sue Wollowitz, Ph.D., é consultora e educadora de desenvolvimento farmacêutico. Ela está interessada nas táticas e estratégias da CMC em pequenas empresas que aumentam a qualidade operacional e melhor apoiam as metas do projeto. Anteriormente, Wollowitz trabalhou na Medivation, na Cerus Corporation e na Dow Chemical Co. Ela é detentora de 32 patentes e autora de mais de 20 publicações. Wollowitz tem um Ph.D. em química orgânica da Universidade de Wisconsin-Madison e teve mais formação no CNRS na França e na Universidade de Chicago. Ela pode ser contatada em sue@wollowitzassoc.com ou no LinkedIn .

terça-feira, 20 de novembro de 2018

Spray de secagem de produtos farmacêuticos e biofarmacêuticos: Parâmetros críticos e abordagens de otimização de processos experimentais

Abstrato

A secagem por pulverização é cada vez mais reconhecida como uma técnica eficiente de secagem e formulação para processamento farmacêutico e biofarmacêutico. Ele oferece vantagens econômicas e de processamento significativas em comparação com as técnicas de liofilização / liofilização, embora a otimização dos parâmetros do processo seja frequentemente um procedimento caro e demorado. A Secagem por Pulverização tem sido usada principalmente na formulação de fármacos de moléculas pequenas com baixa solubilidade, mas é cada vez mais aplicada ao processamento de grandes biomoléculas e biofármacos. Esta revisão examina os fundamentos do processo de secagem por pulverização, tecnologia atual e vários componentes usados ​​no processo de secagem por pulverização. Além disso, é focado na introdução de formulação crítica e fatores de processamento na secagem por atomização de fármacos de moléculas pequenas e grandes biomoléculas, suas semelhanças e diferenças. Finalmente, ele fornece uma visão geral das estratégias de otimização experimental projetadas para alcançar os melhores resultados de secagem por pulverização no menor tempo possível, utilizando o produto mínimo.

Resumo gráfico

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segunda-feira, 5 de novembro de 2018

O Que São Adoçantes?

Há uma infinidade de adoçantes disponíveis para o cientista farmacêutico. Adoçantes podem ser agrupados em duas categorias - nutritivos e não nutritivos. Os adoçantes nutritivos fornecem calorias e, como o próprio nome sugere, os não-nutritivos não. Adoçantes não nutritivos podem ser ainda caracterizados como volumoso (álcoois de açúcar) e de alta intensidade (artificial).
Ecxipients Adoçantes
Alguns excipientes que são doces são muitas vezes incorretamente listados em publicações como "adoçantes". Estes são excipientes usados ​​principalmente para outros fins que não conferir doçura, por exemplo, co-solventes como glicerol ou propilenoglicol e agentes de volume tais como lactose ou maltodextrina. Os exemplos mais comuns de excipientes utilizados com a finalidade de adoçar formulações de fármacos são mostrados abaixo.
Lista de Excipientes de Adoçantes com Tipos de Adoçantes, Perfil de Doçura e Exemplos por PharmaExcipients
Tipos, Perfis e Exemplos de Adoçantes; Dados da Senopsys LLC

Como selecionar um adoçante

A seleção de adoçantes candidatos é informada por considerações técnicas, regulatórias e clínicas.

Considerações Técnicas

Existem inúmeros problemas técnicos que precisam ser considerados na identificação de adoçantes candidatos para o espaço de design da formulação. Esses incluem:
  • Perfil de doçura. O perfil de doçura (intensidade, início e duração) de cada adoçante é diferente, conforme resumido na tabela acima. A intensidade e duração do atributo aversivo do medicamento ativo (amargo, salgado ou azedo) informa a identificação dos adoçantes candidatos. Por exemplo, muitos ativos de drogas têm um perfil de amargura de longa duração que, para palatabilidade, requer a doçura persistente proporcionada por muitos adoçantes artificiais.
  • Propriedades Físicas . Adoçantes nutritivos e álcoois de açúcar têm baixa doçura relativa e às vezes são empregados como enchimentos em formas de dosagem que requerem massa adicional, como comprimidos e saquinhos de pó. Devido a esta propriedade, álcoois de açúcar e adoçantes nutritivos são conhecidos coletivamente como “adoçantes a granel”. Muitas formulações de medicamentos requerem combinações de adoçantes a granel e de alta intensidade para fornecer o perfil de doçura necessário. Alguns edulcorantes a granel têm benefícios adicionais (por exemplo, estabilidade melhorada de congelamento / descongelamento) e desvantagens (por exemplo, tendência a cristalizar em fios de tampa de garrafa de recipientes de várias doses) que também devem ser levados em consideração.
  • Estabilidade Microbiológica. Dependendo do nível de uso, adoçantes a granel podem melhorar a estabilidade microbiológica, diminuindo a atividade da água, reduzindo a necessidade de conservantes químicos.
  • Estabilidade química. Os adoçantes artificiais tipicamente exibem boa estabilidade no estado sólido através da placa, mas alguns têm pouca estabilidade na solução. Por exemplo, o aspartame prontamente hidrolisa em ambientes aquosos, e um produto líquido adoçado com aspartame sofreria mudanças drásticas em 6 meses de armazenamento. Alguns fabricantes não recomendam que a sucralose seja usada em formulações com pH acima de 7.

Considerações Regulamentares

A aceitação regulamentar dos adoçantes pode variar de acordo com a geografia. Muitos dos edulcorantes comuns estão listados nas várias farmacopeias - Farmacopeia e Formulário Nacional dos Estados Unidos (USP-NF), Farmacopeia Britânica (BP), Farmacopeia do Japão (JP), Farmacopeia Europeia (PhEur). Alguns foram determinados como sendo Geralmente Reconhecidos como Seguros (GRAS) pelo fabricante, ou pela Associação de Fabricantes de Aromatizantes e Extractos (FEMA), de acordo com a Emenda aos Aditivos Alimentares de 1958 da Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos. Além disso, o FDA mantém o banco de dados de ingredientes inativos (IID), que lista os excipientes com precedentes anteriores de uso em formulações farmacêuticas aprovadas.
Um resumo de alto nível do status regulatório dos adoçantes comuns é mostrado abaixo.
Estado Regulatório dos Excipientes de Adoçantes por www.pharmaexcipients.com
Estado Regulador do Adoçante; Dados da Senopsys LLC
As pessoas que têm fenilcetonúria (PKU), um distúrbio genético raro, têm dificuldade em metabolizar a fenilalanina, um componente do aspartame e do advantame - um novo adoçante artificial que está quimicamente relacionado ao aspartame.
Interstingly, os produtos contendo apenas aspartame devem conter uma declaração informativa para as pessoas com PKU alertando-os sobre a presença de fenilalanina. Como o advantame é muito mais doce que o aspartame, apenas uma quantidade muito pequena precisa ser usada para atingir o mesmo nível de doçura. Como resultado, produtos contendo advantame não precisam ter essa afirmação. O Advantame é FEMA-GRAS, mas não está no IID, pois ainda não foi usado em um medicamento aprovado pela FDA, nem entrou na farmacopéia principal.

Considerações Clínicas

Considerações clínicas podem pesar contra o uso de adoçantes nutritivos devido a problemas de co-morbidade (por exemplo, diabetes) e seu potencial cariogênico, embora este último seja freqüentemente exagerado, particularmente para salvar vidas / estender medicamentos. Os álcoois de açúcar podem aumentar a motilidade gastrointestinal, mas em níveis de uso típicos, isso geralmente é apenas uma preocupação em pacientes muito jovens ou em populações especiais, como aqueles submetidos à Nutrição Parenteral Total (NPT).

A importância dos adoçantes

Para a maioria dos fármacos, o sistema adoçante desempenha um papel crucial, mas geralmente insuficiente, no desenvolvimento de formulações saborosas. Outras classes de excipientes, tais como tampões, sais, modificadores de sabor e sabores são geralmente necessários para um mascaramento eficaz do sabor.
Muitos excipientes são doces; mas apenas um subconjunto tem a função principal de transmitir doçura à formulação, ou seja, são verdadeiros adoçantes. A seleção de adoçantes é informada por uma miríade de considerações técnicas, regulatórias e clínicas. De uma perspectiva de mascaramento de sabor, o perfil de doçura - intensidade, início e duração - é extremamente importante.


Post do blog para pharmaexcipients.com -  Preparado por Senopsys LLC por David Tisi - Todos os direitos reservados 
David Tisi é o diretor técnico da  Senopsys LLC , uma empresa de serviços especializados dedicada ao desenvolvimento de produtos farmacêuticos saborosos. Ele tem 15 anos de experiência em avaliação de sabor e mascaramento de sabor de drogas experimentais e aprovadas para crianças e adultos, alavancando sua experiência em ciência sensorial e química alimentar. Ele pode ser encontrado em  david.tisi@senopsys.com

Notícias Sobre Adoçantes

Doçura Relativa: Como Doce é Doce?

De um modo geral, existem três categorias de adoçantes - nutritivos, álcoois de açúcar e alta intensidade. A seleção de adoçantes é informada por considerações técnicas, regulatórias e clínicas, conforme descrito na Introdução aos adoçantes. Um formulador tem muitas opções na escolha de um adoçante, mas…