Introdução
Comprimidos de desintegração rápida; (RDT) são uma espécie de comprimidos que se desintegram ou se dispersam na saliva em menos de três minutos para proporcionar uma ação rápida, geralmente sem necessidade de água. A Farmacopeia Europeia descreve (TDR) '' como comprimidos não revestidos destina-se a ser colocada na boca, onde se dispersam rapidamente antes de ser engolido «e na forma de comprimidos que devem desin-grar dentro de 3 min '' (Farmacopeia Europeia, 2006).Esses tipos de comprimidos são adequados para pacientes que têm dificuldade em engolir, especialmente o pediátrica e geriátrica. RDTs também foram encontrados como sendo a forma de dosagem de escolha para os pacientes que sofrem de uma variedade de distúrbios, tais como acidente vascular cerebral, perturbações da tiróide e da doença de Parkinson .Rapid comprimidos de desintegração; (PQ) são preparados por diferentes técnicas de fabrico, tais como a compactação, a secagem por congelação e de moldagem comprimido. O objetivo desta missão é avaliar a compactação técnica de fabricação e Qualidade by Design (QbD) abordagem para desenvolver comprimidos de desintegração rápida usando dispersão sólida indometacina como exemplo.
técnicas utilizadas para a preparação de comprimidos de desintegração rápida
Formulação de RDT foi encontrado como uma das formas de desenvolver a biodisponibilidade de drogas fracamente solúveis em água e tem sido observado que o aumento da biodisponibilidade do DTO de tais fármacos (10). No entanto, é um grande desafio para os fabricantes de comprimidos de desintegração rápida uma vez que, tanto quanto 40% dos novos compostos combinatórios drogas são conhecidas por terem uma fraca solubilidade em água. (Elaine et.al, 2008). Além disso, é difícil alcançar a resistência mecânica suficiente para a TDR. Três técnicas de rede elétrica que são empregados para a preparação de comprimidos de desintegração rápida são o fluxo.
1-Freez secagem
Neste método água é sublimada do produto após a congelação. O material é em primeiro lugar congelado abaixo de -18 ° C sob condições que permitem a remoção da água por sublimação. Os produtos que são preparados por este método são altamente porosa, com uma muito elevada área de superfície específica, o que melhora a velocidade de dissolução, absorção e biodisponibilidade. Este método é adequado para o calor produto sensível.
2-Moulding
Os comprimidos preparados por Moulding são feitos usando ingredientes solúveis em água.A razão para isto é que a dissolução do comprimido é rápida e imediata na boca. A mistura em pó é humidificada utilizando um solvente gydo-álcool que é moldado em comprimidos sob baixa pressão. O solvente é, em seguida, extraiu-se usando um secador de ar e comprimidos são normalmente menos do que os comprimidos compactados compactado para maior porosidade que irá melhorar a dissolução.
3-compactação
comprimidos de desintegração rápida requerem alta resistência, bem como a porosidade.Tablet fazendo técnicas convencionais, tais como o simples toque tablet não estão preocupados com a questão da porosidade. Muitas técnicas de compactação foram desenvolvidos para resolver esta questão. A compactação é um processo que requer uma mistura de materiais, quando transferidos para um dispositivo de compressão que irá estimular a aglomeração. Assim, devido à pressão do processo vai produzir folhas contínuas de material de sólidos ou formas sólidas tais como comprimidos ou briquetes. O equipamento que é usado incluem prensas de rolos, extrusão e máquinas de briquetagem.As técnicas que podem ser aplicadas são: processo de transição cristalina, granulação por fusão, transição de fase e de compressão directa. Também os processos específicos, tais como a sinterização, o tratamento de humidade e de sublimação têm sido desenvolvidos como os processos de tratamento adicionais.
Processo de transição 3.1 Cristalina
Oral comprimidos de desintegração podem ser preparados através de processos de transição cristalinos. Este processo consiste de dois açúcares (com uma baixa compressibilidade e com uma elevada compressibilidade) que são misturados em conjunto e sujeitos a um processo de condicionamento. A pasta é processado para promover a granulação. Para obter uma dureza suficiente e para aumentar a taxa de dissolução a transição da forma cristalina para amorfa é feito intencionalmente. O método mais comum é a utilização de um granulador de leito fluidizado. Além disso, o processo de transição é facilitada por granulação de sacãridos de baixa compressíveis com elevados sacáridos compressíveis. Por exemplo, o manitol pode ser utilizado como o baixo de sacárido de compressão, enquanto a maltose pode ser utilizado como o sacárido de alta compressão. A recristalização é facilitada pelo condicionamento do comprimido que tem maltose amorfa, a 25 ° C e 70% RH. Desta forma, a maltose amorfa absorve a humidade na superfície de manitol e a cristalização ocorre. Esta cristalização dá resistência ao tablet. Existem vários outros açúcares que podem ser utilizados como sacáridos de compressão baixas, bem como sacáridos de alta compressão. Estes incluem glucose, sacarose, lactose, eritritol, xilitol, etc Além disso, sorbitol, multitol são cada vez mais utilizados como sacáridos de alta compressão. (Badguzar & Mundada, 2011)
3.2-Melt Granulação
Granulação por fusão é realizada utilizando ceroso hidrófilo ligante de PEG na formulação, juntamente com um desintegrante e fundiu a cerca de 33-37 graus. O ligante aumenta a resistência física do comprimido e ajuda a desintegração quando colocada por via oral. O manitol pode ser utilizado um excipiente solúvel em água adequado como Croscarmelose de sódio com o agente de desintegração.
3,3-Compressão Directa
métodos convencionais tais como compressão directa, granulação a húmido, granulação a seco têm sido utilizados no fabrico de comprimidos de desintegração rápida. Compressão directa pode basear-se em excipientes baseados em açúcar e boas superdesintegrantes são utilizados. A desintegração de comprimidos preparados pelo método de compressão directa depende da qualidade dos desintegrantes e excipientes solúveis em água. Estes métodos utilizam superdesintegrantes que são muito superiores para os desintegrantes convencionais. Superdisintegrants ajudam os comprimidos a desintegrar-se rapidamente nas suas partículas primárias, por exposição a um meio aquoso. Crospovidona, amido de sódio, alginato de sódio e os derivados de ácido acrílico são alguns dos superdesintegrantes vulgarmente utilizados. (Badguzar & Mundada, 2011)
Granulação Húmida
Fu et.al, desenvolveu uma técnica de granulação por via húmida com base em grânulos de plástico. Normalmente, com grânulos de plástico, há formação de camada viscosa na parte superior do comprimido. A fim de evitar isso, os grânulos foram misturados com plásticos "potenciadores de penetração de água '. Isto resulta na deformação rápida da camada de plástico e, portanto, facilita a rápida dissolução do material do comprimido principal. Assim, o método de granulação húmida permite que os grânulos altamente plástico para manter o seu posto de compressão e porosidade facilita a desintegração rápida. Neste estudo de pulverização Mannogem EZ foi usado como o material plástico enquanto Maltrin QD 580 foi usado como o "promotor de penetração de água. (Badguzar & Mundada, 2011)
A granulação a seco
vezes, quando a preparação farmacêutica é sensível a água de granulação a seco é o preferido. No entanto granulação sem o uso de água necessita da densificação dos pós farmacêuticos. Uma prensa de comprimidos pode ser utilizada para a granulação seca, mas principalmente um papel compactador é utilizado uma vez que proporciona uma densificação mais uniforme dos comprimidos. Compactadores de rolo poderia ser usado em diferentes ajustes de pressão. Uma das vantagens dos produtos granulados a seco é que a ausência de humidade no produto evita os problemas relacionados com a viscosidade que é uma preocupação para os comprimidos preparados de outros processos. (Tousey, 2002)
O Processo QbD
Qualidade do projeto implica que o desenvolvimento de um produto deve envolver o investimento de tempo e esforço em todas as fases do desenvolvimento de medicamentos a partir de concepção, formulação de processo de fabricação. Os parâmetros críticos do processo e atributos de qualidade crítica (título, pureza, de fragmentação, etc) deve ser bem compreendida. Em outras palavras, o processo de QbD garante que sejam alcançados os especificações de produtos pré-definidos. A abordagem QbD permite que os pesquisadores a entender como as mudanças nos parâmetros do processo poderia alterar as características do produto e como compreender estas variáveis poderiam ajudar a melhorar significativamente o processo de produção e para atingir as especificações finais desejados. Os seis elementos seguintes são conhecidos como os elementos-chave para um QbD. Estes incluem: 1) 'Segmentar o perfil do produto', 2) determinar 'atributos de qualidade Critical' a, 3) atributos de matérias-primas e parâmetros de processo junto sob CQA e avaliação global do risco, 4) O desenvolvimento de um espaço de design, 5) projetar e implementar um estratégia de controle e 6) ciclo de vida monitorização e melhoria do produto. (Van Arnum, 2007) A figura a seguir ilustra o simples Qualidade pela abordagem de projeto para fabricação de drogas.
SMITH, DG 2011b
A partir do diagrama é fácil inferir como a verificação da qualidade é bem integrado no ciclo de design e produção. Em outras palavras, na abordagem QbD, qualidade e é construído em incorporada em todas as fases, em vez de apenas verificado no ponto final. Como relata o FDA, "Qualidade de design significa concepção e desenvolvimento de processos de fabricação durante a fase de desenvolvimento do produto para garantir consistentemente uma qualidade predefinida no final do processo de fabricação." (Rathore & Winkle, 2009) É também de notar que a avaliação dos riscos constitui um elemento central na abordagem QbD. Como o Dr. Chen, a partir da FDA 'Office da Avaliação da Qualidade New Drug' (ONDQA), diz: "É importante para fornecer uma análise sistemática dos riscos de como matérias-primas, etapas do processo e parâmetros do processo afetam a qualidade do produto. A avaliação de risco pode proporcionar maiores garantias de qualidade. A variabilidade do processo é identificado e sua articulação com CQAs produtos é entendido;processos e produtos controlos reduzir o impacto da variabilidade; e qualidade do produto continuará a ser feita quando o movimento dentro do espaço de projeto ocorre no futuro. "(Van Arnum, 2007) A última fase do ciclo de desenvolvimento de produtos em QbD é a gestão do ciclo de vida. Desde o conhecimento do processo não é estático, é importante aplicar continuamente a validação do processo para melhorar o processo de fabricação. O 2011 FDA orientação de conformidade em 'continuou verificação processo "fato ressalta a ser uma parte do processo de fabricação. (FDA, 2011) Assim, ao enfatizar essa constante aperfeiçoamento e adoção de processos ideais do QbD visa integrar a gestão da qualidade no processo de fabricação.
Perfil Qualidade Alvo Produto
Estes produtos são destinados para a desintegração na boca. O estado da UE que, a fim de alcançar tal desintegração rápida da formulação precisa de ter boas dispersões de sólidos, que consistem em misturas moleculares de droga e o excipiente. Excipiente tem de ser solúvel em água para uma desintegração rápida. QTPP para a formulação de dosagem de comprimido de desintegração rápida estão listados na Tabela 1.
Atributo Critical qualidade
1- O uso de superdesintegrantes, tais como carboxymelhylcellulose, Polivinilpirrolidona (Polyplasdone) e força de compressão que deve estar dentro de um intervalo de estabelecer a minimizar o tempo de desintegração a ser menos do que três balas
2- À medida que estes produtos precisam de manuseamento cuidadoso e protecção contra a humidade, a embalagem deve ser robusto o suficiente para proteger a degradação forma de comprimido
A avaliação de risco por PHA para identificar as variáveis qualidade do medicamento
A indometacina é um dos compostos insolúveis em água bem conhecida da droga. Os investigadores usaram o método de criação de uma dispersão sólida, com um transportador como este é um dos métodos bem conhecidos para melhorar a solubilidade do fármaco. (Leuner et.al, 2000) A utilização de PVP para o transportador é bem como o peso molecular do polímero variável (10-700 KDa) o torna um excelente candidato para escolha de um transportador altamente solúvel em água. (Esnaashari S, et.al, 2005).Utilizando uma técnica de compressão directa, a dispersão sólida indometacina com PVP em uma matriz de desintegração rápida tais como Ac-di-Sol foi preparado. A alta capacidade de absorção de água de-Ac-di sol provoca inchaço e rápida desintegração do comprimido.
Como uma pesquisa baseada em QbD, este estudo aplicou ferramentas estatísticas para estudar o impacto variável das variáveis de pesquisa crítica ou seja, a quantidade de superdesintegrante e compressão vigor. Um dos aspectos importantes da qualidade do projeto é a construção de espaço de projeto para não apenas o produto, mas também para os componentes individuais. Como o Dr. Chen diz: "A maioria dos aplicativos incluídos um espaço de design para o medicamento, mas apenas alguns incluiu um espaço de design para a substância da droga," (Van Arnum 2007) ferramentas de estatística pode ser muito útil para avaliar esses atributos de qualidade crítica individualmente como bem como em relação uns aos outros. A figura seguinte ilustra como modelos estatísticos poderia ser aplicada para optimizar os vários processos no fabrico de medicamentos.
A Aplicação de fatorial em processo de moldagem da ODT.
No presente estudo um modelo factorial completo aleatorizado 32 foi utilizado para analisar tanto individualmente os efeitos de Ac-Di-Sol (X1) e o factor de compressão (X2), bem como para estudar os seus efeitos polinomiais. O projeto de 3 fator facilitou estudar essas variáveis críticas em três níveis diferentes. Juntos este modelo estatístico permitido testes envolvendo nove combinações diferentes das duas variáveis. (Gohel M, 2004) Muitos outros estudos têm utilizado o modelo fatorial 32 para descobrir as razões ótimas de polímero de drogas. (Sashmal, et.al, de 2007, Shaw et.al, 2002) As variáveis dependentes foram o tempo de desintegração e montante ou a percentagem de droga libertada em 2 min e 10 minutos. A equação que se segue inclui os termos polinomiais relativos que foram utilizadas no modelo estatístico.
Yi = A + y1 + X1 y2X2 + y3 + y4 X1X2 X12_y5 X22 + E et.al Sammour (2011)
Na equação acima Yi representa o tempo de desintegração e a% de droga libertada no intervalo de tempo 2 e 10 min. Um é o valor médio para os nove ensaios diferentes. X1 e X2 são os principais factores enquanto y1 e y2 são os respectivos coeficientes que são calculados. Enquanto (X1 e X2) representam os efeitos de resposta de alteração de uma variável de cada vez, (X1X2) é efeito médio de ambos os valores em mudança. Quando o nível dos factores independentes foi mudado houve uma mudança correspondente na percentagem de droga libertada e o tempo de desintegração. A partir dos resultados dos ensaios em 9 Nesta experiência verificou-se que a percentagem de droga libertada em 2 minutos e 10 minutos respectivamente alterado 18,76-37,56% e 48,23-59,76% com base nos níveis dos factores independentes. Do mesmo modo as variações no tempo de desintegração foram também observados com valores que variam de 19-88.1s com base nos níveis escolhidos dos factores independentes. Assim, realizando este método de modelização estatística, é claramente evidente que tanto a taxa de desintegração e a quantidade de droga libertada depender dos níveis dos factores independentes. Os pesquisadores então usaram os resultados estatísticos para a construção de um gráfico de Pareto para identificar os fatores mais importantes. Como uma importante ferramenta de controle de qualidade este gráfico permitiu que os pesquisadores classificam as variáveis do estudo com base em seu impacto sobre as duas variáveis dependentes.
Uma vez que o objectivo deste estudo é o de identificar as quantidades óptimas de variáveis independentes os investigadores aplicaram uma função de preferência que ambos minimizado o tempo de dissolução, bem como maximizar a entrega de drogas. Esta função de preferência foi aplicado para otimizar simultaneamente as variáveis para os dois intervalos de 2 min e 10 minutos. Função de preferência estatística é uma ferramenta importante para a descoberta de medicamentos, uma vez que poderia ser usado para otimizar simultaneamente variáveis de previsão para os resultados necessários. Em particular, no campo da descoberta de fármacos, as funções de desejabilidade permitir modelos preditivos para ser fabricada para que pudesse ser utilizado como uma ferramenta de avaliação para os compostos virtuais para vários pontos de extremidade. (Kuhn, 2012)
Para melhor elucidar os efeitos relativos os pesquisadores fizeram uso do contorno e superfície de resposta para ambas as parcelas os intervalos de 2 min e 10 min de tempo. A figura a seguir mostra as representações gráficas das variações.
Este gráfico evidencia claramente como os níveis de superdesintegrante e o valor da dureza, bem impactar o tempo de desintegração. Em baixo valor robustez o tempo de desintegração diminuiu 25-18 s quando X1 (nível de superdesintegrante Ac-di-sol) foi aumentado de 1 a 3%. Além disso, uma redução semelhante no tempo de desintegração 90-58 s foi observado para o valor de alta resistência quando X1was aumentou de 1 a 3%.Do outro gráfico, é também evidente que a percentagem de droga libertada a 2 min de intervalo mostrou um aumento com o aumento da superdesintegrante. É também evidente a partir dos gráficos de contorno que os níveis de robustez ou os níveis de compressão afetam a liberação da droga. Isto poderia ser explicado pelo facto de a compressão a alta tende a reduzir a porosidade e, por conseguinte, menor absorção capilar da droga e este, por sua vez afecta a sua solubilidade. (Lista et.al, 1979) Também é possível inferir que em níveis moderados de compressão há maior liberação de drogas para quaisquer níveis de superdesintegrante. Finalmente, os pesquisadores usaram os valores otimizados para as variáveis que foram utilizados para calcular o tempo de desintegração. Os resultados para este ensaio indicou uma desintegração de 18,2 ± 2,5 s. O tempo de desintegração e a percentagem de droga libertada com base nos modelos previstos era 21,98 s, 38,02 e 54,23%, enquanto o mesmo que recolhida a partir do experimento foi de 16,66 s, 37,56 e 54,62%, sugerindo claramente uma diferença estatisticamente insignificante. Isto provou que a abordagem QbD foi muito eficaz na formulação de comprimidos de desintegração rápida. Seria interessante ver como a abordagem QbD poderia ser estendido para o desenvolvimento de produtos de biotecnologia como há alta complexidade e múltiplas variáveis envolvidas em qualquer desenvolvimento de produtos. Este seria um grande desafio para o futuro.
Conclusão
Implementação QbD exige excelente colaboração entre os vários departamentos, como R & D, fabricação, bem como a monitorização da qualidade e controladores de regulamentação.Esta é uma abordagem holística para a fabricação de medicamentos, uma vez que incorpora qualidade upfront ao longo de várias etapas do processo de fabricação. QbD leva a uma melhor qualidade dos produtos, reduz o risco, e torna os processos mais eficientes e, portanto, rentável. No presente estudo, os autores utilizaram com sucesso ferramentas estatísticas para entender a relação entre os diversos parâmetros críticos. Verificou-se que as forças de compressão intermediários e altos níveis de chumbo superdesintegrante a liberação da droga ideal e menor tempo de desintegração. Usando 32 fatorial, os pesquisadores foram capazes de otimizar a formulação de medicamento para a indometacina RDT dispersão sólida. Além disso, usando análise de regressão estatística e várias ferramentas estatísticas, como diagrama de Pareto e de contorno e superfície de resposta parcelas, os pesquisadores foram capazes de determinar a variação de efeitos de resposta com a mudança de níveis das variáveis. O estudo aprofundado das variáveis independentes e seus efeitos relativos nesta pesquisa serve para destacar a importância da abordagem QbD eo imenso espaço que ele oferece para a otimização do processo de fabricação de drogas e na melhoria dos padrões globais de segurança de medicamentos.
Referências
1 Anurag S Rathore & Helen Winkle, (2009), Quality by Design para Biopharmaceuticals, Nature Biotechnology 27, 26-3, viram 29 de fevereiro de 2012,
<http://www.nature.com/nbt/journal/v27/n1/full/nbt0109 -26.html>
2) Bhatu P & Badguzar Atish S Mundada, (2011), As tecnologias utilizadas para o desenvolvimento de comprimidos por via oral de desintegração: A Review, Acta Pharm, 61 117-139
3) Chi van Chen, PhD & Christine Moore PhD, (2006), papel das estatísticas em desenvolvimento farmacêutico usando na Qualidade subprodutos Projeto: Uma Perspectiva FDA, FDA / Indústria Estatística Oficina. Washington DC
4) Dr. Christine Oechslein (2011), Processo de Validação de uma
Perspectiva FDA - Parte 1, Maas & Peither AG - GMP Publishing, viu 02 de março de 2011,
Elaine M. Merisko-Liversidge e Gary G. Liversidge (Jan 2008), Drug Nanopartículas:
Formular mal solúvel em água compostos, visto primeiro marc 2012,
<http://tpx.sagepub.com/content/36/1/43. completo>
6) Esnaashari S, Javadzadeh Y, Batchelor HK, Conway BR (2005). O uso de microviscometry para
estudar a dissolução do polímero a partir de sistemas de distribuição de drogas de dispersão sólida. Int J Pharm; 292: 227-
230.
7) FDA de 2011, a orientação para o processo de validação Indústria Princípios e Práticas gerais,
visto 01 março de 2012, <http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070336.pdf>
8) A Fini, Bergamante V, & Ceschel G et.al (2008) Dispersável / lenta liberação de comprimidos de ibuprofeno.
Eur J Pharmaceut Biopharmaceut 69 (1): 335-336.
9) Ferrero C, Munoz N, e Velasco MV et.al (1997) Desintegração eficiência de croscarmelose
de sódio numa formulação de compressão directa. . Int J Pharm 147: 11-21
10) Gohel M, Patel M & Amin A, et.al, (2004), design de Formulação e otimização de boca
dissolver comprimidos de nimesulida utilizando a técnica de secagem a vácuo.
AAPS PharmSciTech; 5: Artigo 36 .
11) Leuner C, Dressman J. (2000) Melhorar a solubilidade da droga para entrega oral, utilizando dispersões sólidas. Eur J Pharm Biopharm 50: 47-13.
12) PH List, Muazzam UA (1979) Inchaço-a força motriz por trás de desintegração. Pharm Ind
41: 1075-1077.
13) Max Kuhn, (Jan 2012), o pacote de Conveniência, viram 29 de fevereiro de 2012,
<http://cran.r-project.org/web/packages/desirability/vignettes/desirability.pdf>
14) Patricia Van Arnum, (2007), Uma Perspectiva FDA sobre Qualidade by Design, FARMACÊUTICA
SOURCING Tecnologia e Gestão, Volume 3, Issue 12
15) Robert Shaw, Michael F. & W. Festing et.al (2002), o uso de fatorial projetos para otimizar
a experimentação animal e reduzir o consumo animal, ILAR revista, Volume 43, Number 4
16) Sashmal S, S Mukherjee, Ray S, (abril 2007), Projeto e otimização de NSAID
nanopartículas carregadas., Pak J Pharm Sci. 20 (2): 157-62.
17) SMITH, DG 2011b. Qualidade Pharmaceutical by Design Origin, âmbito e impacto.Leicester:
DeMontfort University
18) Michael D Tousey, (2002), o processo de granulação: tecnologias de base para Tablet Fazer,
tecnologia farmacêutica, viu 28 de marco de 2012,
<http://www.dipharma.com/The_Granulation_Process_101.pdf>
19. Farmacopeia Europeia, 5ª ed., Conselho da Europa, Estrasburgo, 2006, p. 628
