Por Justin Hardwick, engenheiro de produto
Formulação Farmacêutica é a ciência de misturar diferentes componentes químicos com um ingrediente farmaceuticamente ativo para alcançar uma ação terapêutica final desejada. Os elementos muitas vezes não são totalmente compatíveis e devem ser misturados seguindo um procedimento rigoroso para obter uma estrutura estável e durável. Essa tarefa é ainda mais desafiadora ao formular ingredientes naturais. A necessidade constante de criar novas formulações ou reformular formulações existentes requer um monitoramento completo das propriedades da formulação.
A composição da formulação pode ser resumida da seguinte forma:
- Fase contínua aquosa : O solvente (mais comumente, mas não limitado a água) no qual a fase dispersa é introduzida.
- Fase dispersa : líquido, sólido ou ar. A peculiaridade desta fase é que ela é imiscível com a fase contínua. O tamanho de partícula / gotícula pode variar de poucos nm até partículas visíveis, e a concentração varia de ppm até 95%. Esta fase é a que fornece as propriedades desejadas do usuário final para a formulação (hidratante, propriedades de revestimento, drogas, nutrição ...).
- Estabilizadores : um dos componentes críticos da formulação. Estabilizadores são essenciais para controlar a dispersão para alcançar o tamanho de partícula desejado e manter uma formulação “estável”. Excipientes estabilizantes, tais como os surfactantes polissorbato 20 e 80, são comuns para promover a degradação de produtos farmacêuticos.
- Aditivos : adicionados para ajustar propriedades laterais essenciais para a satisfação do usuário, por exemplo, viscosidade, cheiro, cor, textura ... Esse aditivo pode ter afinidade com a fase contínua, a fase dispersa ou a interface.
As formulações podem conter mais de 50 ingredientes diferentes, e o ajuste fino das composições é a chave para uma formulação perfeita. Durante o estudo de formulação, é de grande importância considerar também o processo, embalagem e dispensação, condições de armazenamento e condições de uso. A fórmula precisa ser adaptada a todos esses parâmetros externos.
PASSOS DE CARACTERIZAÇÃO DE FORMULAÇÃO
Quer você esteja formulando suspensões farmacêuticas, existem 4 etapas cruciais a serem consideradas para uma caracterização completa e completa de sua fórmula:
Dispersibilidade
Dispersibilidade é a capacidade de “suspender partículas” (sólidas, líquidas ou gasosas) na fase contínua de forma a permitir que sejam igualmente distribuídas no volume total e preservem seu tamanho original. Pode ser considerado como a pedra fundamental do processo de formulação.
É afetado por:
- Afinidade solvente com as partículas
- Interações entre a fase contínua e o estabilizador
- Interações entre os estabilizadores e partículas
- Cobertura do estabilizador da interface
- Processo de preparação: ferramenta de mistura utilizada, tempo e velocidade de mistura
Uma fraca capacidade de dispersão terá um impacto significativo na especificação do produto final, pois o tamanho e a homogeneidade das partículas / gotículas afetará a estabilidade geral e, portanto, a durabilidade no prazo de validade, as propriedades medicinais, aparência elegante, sensação etc.
O monitoramento da capacidade de dispersão economizará tempo no desenvolvimento de formulações e na tomada de decisões. A taxa de dispersibilidade é o parâmetro mais adequado para avaliar se o tamanho de partícula em suspensão corresponde ao chamado tamanho de "partícula primária".
Tamanho da partícula
Uma vez que as partículas estejam bem dispersas, é essencial poder caracterizar seu tamanho. Estudos recentes mostram a importância de medir o tamanho das partículas na amostra real (isto é, sem diluição ou estresse mecânico) para entender o comportamento da partícula na presença de outros ingredientes e sobre o processo usado.
A capacidade de caracterizar o tamanho das partículas sem a diluição da amostra é de grande importância, especialmente quando se trabalha com nanopartículas, onde a diluição pode ter um impacto significativo na medição do tamanho (pode desencadear a aglomeração, por exemplo).
Estabilidade e vida útil
Partículas bem dispersas dentro da faixa de tamanho necessária devem permanecer nesse estado ao longo da vida útil da formulação. Assim, a estabilidade é o próximo parâmetro importante a ser considerado. De fato, estabilidade é a capacidade de permanecer inalterada em relação a critérios predefinidos em um determinado período de tempo sob condições de armazenamento e uso. A maioria das dispersões é termodinamicamente instável e, com o tempo, a desestabilização é esperada.
Existem vários fenômenos de desestabilização, e eles têm origens diferentes. Eles podem ser classificados em duas categorias principais:
- Crescimento do tamanho
- Aglomeração-agregação, coalescência, amadurecimento Ostwald
- Migração de partícula / gotícula
- Sedimentação, creaming, separação de fases, demixing.
Termodinamicamente falando, não existe uma formulação “estável” (exceto para microemulsões). No entanto, um certo grau de desestabilização (geralmente não observado visualmente) durante um dado período é aceito para emulsões, daí a necessidade de quantificar a magnitude dos fenômenos que ocorrem. Isso pode ser feito usando o Turbiscan Stability Index, que pode quantificar e classificar formulações de acordo com sua desestabilização em um dado momento. Esta quantidade aceitável de variação e “período” é definida dependendo da aplicação final da formulação e pode variar de minutos (inalador, vacinas…) até vários anos (cosméticos, tintas…).
Redispersão: a estratégia “agitar antes de usar”
Para algumas aplicações, as desestabilizações são inevitáveis, mas reversíveis. Drogas injetáveis, suspensões líquidas, gotas ópticas são alguns exemplos de tais formulações que devem ser agitadas antes de serem utilizadas.
- A agitação manual seria suficiente para re-dispersar bem a formulação?
- Por quanto tempo deve ser agitado?
- Qual método usar: agitação, agitação, mistura, banho de ultra-som?
- A formulação pode recuperar seu estado inicial de dispersão?
Todas estas questões devem ser consideradas e as recomendações feitas ao usuário. Uma vez que a redispersão da amostra é alcançada, a formulação é renovada e parâmetros como tamanho, estabilidade e redispersão
pode ser estudado de novo e de novo. É de grande interesse entender se a formulação pode recuperar seu estado e propriedades originais. Quantos desses “ciclos de vida” a formulação suporte antes da desestabilização é irreversível (e em que condições de armazenamento)?
TURBISCAN: A ABORDAGEM GLOBAL
A tecnologia Turbiscan® é a ferramenta mais completa para a caracterização de formulações: desde dispersibilidade, tamanho médio de partículas, quantificação e monitoramento de estabilidade até estudos de redispersão. A dispersibilidade e o tamanho das partículas são medidos com uma única medida (menos de 30 segundos), sem diluição ou preparação de amostra. A estabilidade é caracterizada até 200 vezes mais rapidamente do que a olho nu e fornece uma compreensão completa do mecanismo de desestabilização e produz uma classificação de estabilidade padronizada da formulação.
